Igf1r和pi3k的抑制劑的組合療法
【專利說明】IGF1R和P13K的抑制劑的組合療法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年7月20日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序號(hào)61/673, 809和2013 年2月1日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序號(hào)61/759, 490的優(yōu)先權(quán)，兩者均通過引用整體并入 本文。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及包含α -同種型特異性磷脂酰肌醇3-激酶（ΡΙ3Κ)抑制劑和胰島素 樣生長(zhǎng)因子-1受體（IGFlR)抑制劑的藥物組合，包含此類組合的藥物組合物，包括給有需 要的受試者施用治療有效量的此類組合的治療癌癥的方法，以及此類組合用于治療癌癥的 用途。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及包含α-同種型特異性磷脂酰肌醇3-激酶（ΡΙ3Κ)抑制劑化合 物（S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-( {4-甲基-5-[2-(2, 2,2_三氟-1，1-二甲基-乙 基）_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺）（化合物Α)或其藥學(xué)上可接受的鹽和IGFlR抑 制劑抗體A的藥物組合。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 磷脂酰肌醇3-激酶（ΡΙ3Κ)包括催化磷酸轉(zhuǎn)移至肌醇脂質(zhì)D-3'位置以產(chǎn)生磷酸 肌醇-3-磷酸（PIP)、磷酸肌醇-3, 4-二磷酸（PIP2)和磷酸肌醇-3, 4, 5-三磷酸（PIP3) 的脂質(zhì)激酶家族，磷酸肌醇-3-磷酸（ΡΙΡ)、磷酸肌醇_3, 4-二磷酸（PIP2)和磷酸肌 醇-3, 4, 5-三磷酸（PIP3)繼而通過將含有普列克底物蛋白（pleckstrin)同源性、FYVE、 Phox和其它磷脂結(jié)合結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)?？窟M(jìn)入通常在質(zhì)膜的許多信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合物而在 信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)中發(fā)揮第二信使的作用（(Vanhaesebroeck等人，Annu. Rev. Biochem 70: 535(2001) ;Katso 等人，Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 :615(2001))。兩個(gè) 1 類 PI3K 中，IA 類卩131(是由與可以是？85€1、1)55€1、1)5〇€1、1)850或？55丫的調(diào)節(jié)性亞基組成型結(jié)合的催 化性pi 10亞基（α、β、δ同種型）構(gòu)成的異二聚體。IB類亞類具有一個(gè)家族成員，由與兩 個(gè)調(diào)節(jié)性亞基pl〇l或ρ84之一結(jié)合的催化性ρΙΙΟγ亞基構(gòu)成的異二聚體（Fruman等人， Annu Rev. Biochem. 67 :481(1998) ;Suire 等人，Curr. Biol. 15 :566(2005) )。ρ85/55/50 亞 基的模塊結(jié)構(gòu)域包括在激活的受體和細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶上特定序列范圍中結(jié)合磷酸酪氨 酸殘基的Src同源性（SH2)結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致IA類PI3K的活化和定位。IB類PI3K由結(jié)合多樣 性清單的肽和非肽配體的G蛋白偶聯(lián)受體直接活化（Stephens等人，Cell 89 :105(1997)); Katso 等人，Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 :615-675 (2001))。因此，得到的 I 類 PI3K 的磷 脂產(chǎn)物聯(lián)系上游受體與下游細(xì)胞活性，包括增殖、存活、趨化性、細(xì)胞運(yùn)輸、運(yùn)動(dòng)性、代謝、炎 性和變態(tài)反應(yīng)、轉(zhuǎn)錄和翻譯（Cantley 等人，Cell 64:281(1991) ;Escobedo 和 Williams， Nature 335:85(1988) ;Fantl 等人，Cell 69:413(1992))。
[0006] 在許多情況下，PIP2和PIP3使病毒致癌基因 V-Akt的人類同源物產(chǎn)物Akt募集 到質(zhì)膜，在那里其作為對(duì)于生長(zhǎng)和存活重要的許多細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的節(jié)點(diǎn)（Fantl等 人，Cell 69:413-423(1992) ;Bader 等人，Nature Rev. Cancer 5:921 (2005) ;Vivanco 和 Sawyer，Nature Rev. Cancer 2 :489(2002))。經(jīng)常通過 Akt 活化而增加存活的 PI3K 的異 常調(diào)節(jié)是人類癌癥中最流行的事件之一，并且已經(jīng)顯示在多個(gè)水平發(fā)生。在許多腫瘤中， PllO α同種型、PIK3CA和Akt的基因被擴(kuò)增，并且已經(jīng)在幾種人類癌癥中證明其基因產(chǎn)物 的增加的蛋白表達(dá)。而且，已經(jīng)在多種人類癌癥中以顯著頻率描述了活化下游信號(hào)傳導(dǎo)途 徑的 PIK3CA 中的體細(xì)胞錯(cuò)義突變（Kang 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102 :802 (2005); Samuels 等人，Science 304:554(2004) ;Samuels 等人，Cancer Cell 7:561-573(2005))。
[0007] 而且，跨膜酪氨酸激酶胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體（IGF-IR)在正常組織上廣泛表 達(dá)。該受體由天然配體IGF-I和IGF-2的結(jié)合而活化，并且導(dǎo)致PI3K/AKT途徑的活化。在 生長(zhǎng)因子與受體酪氨酸激酶結(jié)合之后，PI3K與受體酪氨酸激酶的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域結(jié)合。受 體酪氨酸激酶和PI3K之間的這種相互作用直接或通過銜接子分子例如胰島素受體底物 I(IRS-I)發(fā)生，導(dǎo)致脂質(zhì)激酶活性的活化?；罨?，PI3K產(chǎn)生了脂質(zhì)"第二信使"PIP3， 其繼而活化可能是PI3K的最好理解的下游效應(yīng)子的絲氨酸/蘇氨酸激酶AKT (PKB)。通過 雙特異性蛋白磷酸酶/3-PI磷酸酶，即腫瘤抑制劑PTEN的作用來負(fù)調(diào)節(jié)PI3K信號(hào)傳導(dǎo)。
[0008] 已知與增加的IGF-IR信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的PI3K/AKT途徑的活化出現(xiàn)于各種癌癥類 型，例如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、結(jié)腸直腸癌和黑素瘤。經(jīng)常發(fā)現(xiàn)IGF-IR被癌細(xì)胞系和人 類癌癥過表達(dá)，并且許多癌細(xì)胞系促有絲分裂地響應(yīng)于生理濃度的IGF。然而，與其它受體 酪氨酸激酶受體相反，IGF-IR過表達(dá)似乎不與基因擴(kuò)增或基因突變有關(guān)。發(fā)現(xiàn)IGF-IR通 過缺失胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白的表達(dá)而在EGFR擴(kuò)增腫瘤中建立了對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR)抑制劑的抗性。
[0009] 許多癌癥，特別是攜帶EGFR擴(kuò)增、IGFlR過表達(dá)、PIK3CA擴(kuò)增、和/或PIK3CA突變 的那些，可用表皮生長(zhǎng)因子受體受體（EGFR)抑制劑、IGFlR抑制劑、芳香酶抑制劑和/或化 療治療。然而，在許多情況下，癌癥獲得了對(duì)這些選擇的治療劑的抗性并且最終變得難以治 療。
[0010] 盡管癌癥患者有許多治療選擇，依然需要有效且安全的治療劑并且需要其優(yōu)先用 于組合療法。具體地，現(xiàn)有技術(shù)需要治療癌癥，特別是攜帶EGFR擴(kuò)增、EGFR擴(kuò)增和PI3K信 號(hào)傳導(dǎo)、IGFlR過表達(dá)、PIK3CA擴(kuò)增、和/或PIK3CA突變癌癥的那些，特別是已經(jīng)對(duì)目前療 法具有抗性和/或難治的那些癌癥的新方法。
[0011] 發(fā)明概述
[0012] 本發(fā)明涉及藥物組合，包含α -同種型特異性磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K)抑制劑 和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體（IGFlR)抑制劑。
[0013] 優(yōu)選地，本發(fā)明涉及藥物組合，包含：(a)化合物（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺 1- ({4-甲基-5-[2- (2, 2, 2-三氟-1，1-二甲基-乙基）-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰 胺）（化合物A)或其藥學(xué)上可接受的鹽，和（b) IGFlR抑制劑，抗體A，包括本文SEQ ID NO: 1所示的重鏈氨基酸序列和SEQ ID NO :2所示的輕鏈氨基酸序列?；衔顰和抗體A可以 是呈單一制劑或單位劑型，或者是呈分開的制劑或單位劑型。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物A 經(jīng)口服施用，并且抗體A經(jīng)靜脈內(nèi)施用。
[0014] 在藥物組合的具體實(shí)施方案中，α -同種型特異性PI3K抑制劑是化合物（S)-吡 咯烷