-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2, 2, 2-三氟-1，1-二甲基-乙基）-吡 啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺）（化合物Α)或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0015] 在藥物組合的具體實(shí)施方案中，IGFlR抑制劑是包含重鏈和輕鏈的IGFlR抑制性 抗體，其中所述重鏈包含可變區(qū)，所述可變區(qū)包含包括選自由SEQ ID NO :5、6和7組成的組 的氨基酸序列的三個(gè)互補(bǔ)決定區(qū)（CDR)，并且其中所述輕鏈包含可變區(qū)，所述可變區(qū)包含包 括選自由SEQ ID NO :8、9和10組成的組的氨基酸序列的三個(gè)⑶R。
[0016] 在藥物組合的其它具體實(shí)施方案中，IGFlR抑制劑是包含包括SEQ ID NO :3的氨 基酸序列的重鏈可變區(qū)和包括SEQ ID NO :4的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)的抗體。
[0017] 在藥物組合的其它具體實(shí)施方案中，IGFlR抑制劑是包含包括SEQ ID NO :1的氨 基酸序列的重鏈和包括SEQ ID NO :2的氨基酸序列的輕鏈的抗體（抗體A)。
[0018] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包含含有用于治療有需要的受試者的癌癥的化合物 (S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙 基）_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺）或其藥學(xué)上可接受的鹽和IGFlR抑制劑抗體A 的藥物組合。本發(fā)明的組合可用于治療罹患具有EGFR擴(kuò)增、IGFlR過表達(dá)、PIK3CA擴(kuò)增、和 /或PIK3CA突變的癌癥的受試者?；衔顰和抗體A可以是呈單一制劑或單位劑型，或者 是呈分開的制劑或單位劑型。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物A經(jīng)口服施用，并且抗體A經(jīng)靜脈 內(nèi)施用。
[0019] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明包含含有化合物（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺 1- ({4-甲基-5-[2- (2, 2, 2-三氟-1，1-二甲基-乙基）-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰 胺）或其藥學(xué)上可接受的鹽和IGFlR抑制劑抗體A的藥物組合，其用于在有需要的受試者 中治療對目前可用的療法具有抵抗性或頑固性的癌癥，例如對EGFR抑制劑或IGFlR抑制劑 具有抵抗性或頑固性的EGFR擴(kuò)增的、IGFlR過表達(dá)的、PIK3CA擴(kuò)增、和/或PIK3CA突變的 癌癥。
[0020] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明包含展示了協(xié)同作用的（S)-吡咯烷-1，2-二羧 酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2, 2, 2-三氟-1，1-二甲基-乙基）-吡啶-4-基]-噻 唑-2-基}-酰胺）（化合物A)或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗體A的組合。
[0021] 本發(fā)明提供了通過給需要此種治療的受試者施用治療有效量或劑量的α -同種 型特異性ΡΙ3Κ抑制劑例如化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽和IGFlR抑制劑例如抗體A的 組合來治療癌癥的方法?；衔顰和抗體A可以是呈單一制劑或單位劑型，或者是呈分開 的制劑或單位劑型。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物A經(jīng)口服施用，并且抗體A經(jīng)靜脈內(nèi)施用。
[0022] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通過給需要此種治療的受試者施用一定量的化 合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗體A來治療癌癥的方法，其對于所述治療是聯(lián)合治療有 效的。
[0023] 在另一實(shí)施方案中，化合物A和抗體A呈單一制劑或單位劑型。在另一實(shí)施方案 中，化合物A和抗體A呈分開的制劑或單位劑型。
[0024] 在另一實(shí)施方案中，化合物A和/或抗體A基本上同時(shí)施用。在另一實(shí)施方案中， 化合物A和/或抗體A在不同時(shí)間施用。在另一實(shí)施方案中，化合物A在抗體A施用之前 施用給受試者。在另一實(shí)施方案中，抗體A在化合物A施用之前施用給受試者。
[0025] 在另一實(shí)施方案中，化合物A以每天每名接受者每千克體重約0. 05至約50mg，例 如0. 05至50mg的劑量范圍施用。在另一實(shí)施方案中，抗體A以約9至20mg/kg，例如9至 20mg/kg的劑量施用。
[0026] 本發(fā)明提供了用于治療對之前用EGFR調(diào)節(jié)劑或IGFlR抑制劑的治療具有抵抗性 或頑固性的癌癥的方法，包括給有需要的受試者施用治療有效量的化合物A或其藥學(xué)上可 接受的鹽和抗體A。
[0027] 本發(fā)明還提供了通過施用治療有效量的化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽來治療 對IGFlR抑制劑抗體A的治療具有抵抗性或頑固性的癌癥的方法。
[0028] 本發(fā)明提供了包含化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗體A的藥物組合用于生產(chǎn) 治療癌癥的藥物制劑或藥劑的用途。
[0029] 本發(fā)明還提供了包含化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗體A的藥物組合用于生 產(chǎn)治療對EGFR調(diào)節(jié)劑或IGFlR抑制劑的治療具有抵抗性或頑固性的癌癥的藥物制劑或藥 劑的用途。
[0030] 本發(fā)明還提供了化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療對IGFlR抑制劑抗體A 的治療具有抵抗性或頑固性的癌癥的用途。
[0031] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物或藥物制劑，包含（a)化合物A或其藥 學(xué)上可接受的鹽，和（b)抗體A，和任選地一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
[0032] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及用于治療癌癥的藥物組合物或藥物制劑，包含 (a)化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽，和（b)抗體A，和任選地一種或多種藥學(xué)上可接受的 載體。
[0033] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及組合療法，包括以分開的藥物組合物施用給有需 要的受試者的（a)包含化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合，和（b)包含抗體A的 藥物組合物。化合物A和抗體A可以是呈單一制劑或單位劑型，或者是呈分開的制劑或單 位劑型。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物A經(jīng)口服施用，并且抗體A經(jīng)靜脈內(nèi)施用。
[0034] 附圖簡述
[0035] 圖1是顯示化合物A與抗體A的組合在IGF-I (100ng/ml)存在下對MCF7細(xì)胞增 殖的影響的一系列圖表。簡言之，MCF7細(xì)胞在384孔形式中在100ng/ml于SD培養(yǎng)基中的 IGFl存在下用化合物A和抗體A處理5天。使用CellTiter-Gl0測定測量細(xì)胞活力，并且％ 抑制數(shù)據(jù)用數(shù)字顯示為7X8劑量格。每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)代表來自3個(gè)孔的平均數(shù)據(jù)+標(biāo)準(zhǔn)偏差， 并且顏色譜也代表抑制水平。紅色矩形凸顯了其中組合比相同劑量的單劑更有效的區(qū)域。
[0036] 圖2是顯示化合物A、抗體A、以及化合物A和抗體A的組合對小鼠腫瘤體積的影 響的圖表。
[0037] 發(fā)明詳述
[0038] 本發(fā)明涉及包含α -同種型特異性磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K)抑制劑和胰島素 樣生長因子-1受體（IGFlR)抑制劑的藥物組合。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及包含化合物（S)-吡 咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2, 2, 2-三氟-1，1-二甲基-乙基）-吡 啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺）（化合物Α)或其藥學(xué)上可接受的鹽和IGFlR抑制劑抗體 A的藥物組合。
[0039] 下文描述本文使用的某些術(shù)語。使用標(biāo)準(zhǔn)名稱描述本發(fā)明的化合物和抗體。除非 另外定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所通常理 解的相同的含義。
[0040] 如本文使用的術(shù)語"藥物組合"指在一個(gè)劑量單位形式中的固定組合，或者用于組 合施用的非固定組合或部分的藥盒，其中兩種或更多種治療劑可以獨(dú)立地在同時(shí)或者在時(shí) 間間隔內(nèi)分開施用，特別是其中這些時(shí)間間隔允許組合配偶體顯示合作的、例如協(xié)同作用。
[0041] 術(shù)語"組合療法"指施用兩種或更多種治療劑以治療本公開描述的治療性病癥或 疾患。這種施用涵蓋了這些治療劑以基本上