生物可吸收聚(l-丙交酯)骨架降解曲線(xiàn)的控制的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本申請(qǐng)公開(kāi)了控制生物可降解支架骨架的降解曲線(xiàn)的方法。所公開(kāi)方法包括控制降解曲線(xiàn)的特征，所述特征包括徑向強(qiáng)度的損失時(shí)間和支架降解時(shí)間。
【專(zhuān)利說(shuō)明】生物可吸收聚(L-丙交酯)骨架降解曲線(xiàn)的控制
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及用生物可吸收聚合物醫(yī)療裝置(尤其是支架(stent))治療血管的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]本發(fā)明涉及適于植入身體管腔的徑向可擴(kuò)張的內(nèi)置假體。“內(nèi)置假體”相當(dāng)于放置在身體內(nèi)部的人造裝置。“管腔”是指管狀器官如血管的腔。支架是這樣的內(nèi)置假體的一個(gè)例子。支架一般為圓筒形狀的裝置，其功能是保持一段血管或其他解剖學(xué)管腔(如泌尿道和膽管)敞開(kāi)并且有時(shí)使它們擴(kuò)張。支架經(jīng)常被用于治療血管中的動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄?！蔼M窄”是指身體的通道或孔口變窄或收縮。在這些治療中，支架在血管系統(tǒng)中的血管成形術(shù)(angioplasty)后加固血管并防止再狹窄?！霸侏M窄”是指經(jīng)明顯成功地治療(例如通過(guò)氣囊(balloon)血管成形術(shù)、支架術(shù)或瓣膜成形術(shù))后在血管或心臟瓣膜中再次發(fā)生的狹窄。
[0003]支架通常由骨架(scaffold或scaffolding)構(gòu)成,所述骨架包含由卷曲成圓筒形狀的材料的線(xiàn)、管或片形成的相互連接的結(jié)構(gòu)部件或撐桿(strut)的樣式或網(wǎng)絡(luò)。因?yàn)楣羌芪锢淼乇３滞ǖ赖谋诔ㄩ_(kāi)和擴(kuò)張(如果期望)，所以其由此得名。通常，支架能夠被壓縮或卷曲在導(dǎo)管上，這樣可以將它們遞送至治療位點(diǎn)并且在治療位點(diǎn)展開(kāi)。
[0004]遞送包括利用導(dǎo)管將支架插入穿過(guò)小的管腔，并且將其運(yùn)輸?shù)街委熚稽c(diǎn)。展開(kāi)包括一旦支架位于期望位置就將其擴(kuò)展成較大的直徑。相比于氣囊血管成形術(shù)，利用支架的機(jī)械干預(yù)降低了再狹窄的比率。然而，再狹窄依然是顯著問(wèn)題。當(dāng)支架處理段中發(fā)生再狹窄時(shí)，其治療可能受到挑戰(zhàn)，因?yàn)橄啾扔趩为?dú)用氣囊治療的病灶(lesion)，其臨床選擇更加受到限制。`
[0005]支架不僅用于機(jī)械干預(yù)，還作為提供生物治療的載體。生物治療使用加藥的支架來(lái)局部施用治療物質(zhì)。治療物質(zhì)還可以減輕針對(duì)支架的存在的不利生物應(yīng)答。治療位點(diǎn)處的有效濃度需要全身性藥物施用，其經(jīng)常產(chǎn)生不利的或者甚至有毒的副作用。局部遞送是優(yōu)選的治療方法，因?yàn)槠浔热硇缘姆椒ㄊ┯玫目偹幬锼缴?，但是藥物集中在特定位點(diǎn)。因此局部遞送產(chǎn)生較少的副作用并且實(shí)現(xiàn)較好的結(jié)果。
[0006]加有藥物的支架可以通過(guò)用包含有活性或生物活性劑或藥物的聚合物載體包被金屬或聚合物骨架的表面來(lái)制造。聚合物骨架也可以作為活性劑或藥物的載體。
[0007]支架必須能夠滿(mǎn)足若干機(jī)械需求。支架必須具有足夠的徑向強(qiáng)度，以使得當(dāng)支架支撐管壁時(shí)，支架能夠承受施加在其上的結(jié)構(gòu)負(fù)載，即徑向壓縮力。支架的“徑向強(qiáng)度”定義為使支架發(fā)生不可恢復(fù)之變形的壓力。徑向強(qiáng)度損失后接著就是機(jī)械完整性的逐漸下降。
[0008]一旦擴(kuò)張，支架必須在治療所需的時(shí)間內(nèi)充分提供管腔支撐，而不管可能開(kāi)始施加在其上的各種力，包括心臟跳動(dòng)引起的循環(huán)負(fù)載。此外，支架必須具有對(duì)破裂有一定耐受性的充分撓性。
[0009]冠狀動(dòng)脈疾病的治療從20世紀(jì)70年代開(kāi)始經(jīng)歷了三次變革，第一次是20世紀(jì)70年代的氣囊血管成形術(shù)，接著是20世紀(jì)90年代的金屬支架，第三次是21世紀(jì)00年代的金屬藥物洗脫支架(DES)。目前，所有市售金屬DES都是由生物穩(wěn)定的金屬制成，其在植入后永久地停留在體內(nèi)，使得任何將來(lái)的非侵入式篩選或再次干預(yù)更加困難。
[0010]由生物穩(wěn)定或非易蝕材料(如金屬)制成的支架已經(jīng)成為了經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介A (percutaneous coronary intervention, PCI)和外周應(yīng)用如股淺動(dòng)脈(superficialfemoral artery, SFA)治療的標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)橐呀?jīng)表明這樣的支架能夠防止早期和晚期的反彈和再狹窄。
[0011]為了有效治療病變血管，支架必須僅在有限的一段時(shí)間存在。可生物再吸收支架或骨架的開(kāi)發(fā)可避免血管中永久的金屬植入，允許后期擴(kuò)張管腔和重塑血管，并且在骨架被完全吸收后僅留下治愈的自然血管。由生物可降解、生物可吸收和/或可生物腐蝕材料如生物可吸收聚合物制作的支架可設(shè)計(jì)成僅在在其臨床需要結(jié)束后或結(jié)束一段時(shí)間后完全地被腐蝕掉。因此，完全生物可吸收的支架可以降低或消除潛在的長(zhǎng)期并發(fā)癥和后期血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，有利于非侵入診斷的MRI/CT成像，允許正常血管舒縮的恢復(fù)，提供血小板消退的潛力。另外，生物可吸收支架不永久性堵塞側(cè)枝(side branch)或削減將來(lái)后續(xù)非侵入成像的使用。
[0012]與持久性支架不同，一旦植入，生物可吸收支架的性能隨著時(shí)間的推移急劇變化。支架提供充足治療的能力不僅依賴(lài)于其初始性能，還取決于其作為時(shí)間函數(shù)的性能或其降解曲線(xiàn)。降解曲線(xiàn)影響對(duì)充足治療來(lái)說(shuō)必不可少的行為，例如支架能夠以展開(kāi)的直徑支撐管腔的時(shí)間和完全生物吸收的時(shí)間。
[0013]總之，完全的可生物再吸收骨架具有隨著全新血管的恢復(fù)治療使血管完整性恢復(fù)的潛力，其被預(yù)期是血管疾病治療的第四次變革。盡管該新概念非常激動(dòng)人心，但是迄今為止各公司和學(xué)院開(kāi)發(fā)的大部分可生物再吸收骨架項(xiàng)目離實(shí)際商業(yè)化都還很遠(yuǎn)。一個(gè)主要原因在于對(duì)于本領(lǐng)許多研究人員來(lái)說(shuō)，盡管他們專(zhuān)注于在零時(shí)刻(在管腔內(nèi)降解開(kāi)始之前的植入時(shí)間)控制骨架質(zhì)量的工作，但是他們沒(méi)有充分地解決控制降解曲線(xiàn)的方式。
[0014]通過(guò)引用并入
[0015]本申請(qǐng)?zhí)岬降乃谐霭嫖锖蛯?zhuān)利申請(qǐng)都通過(guò)引用并入本文，其程度如同每一單獨(dú)出版物或?qū)＠暾?qǐng)均明確地單獨(dú)指明通過(guò)引用并入，并且如同在本文中完整地(包括任何附圖)提供了每一所述單獨(dú)出版物或?qū)＠暾?qǐng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016]本發(fā)明多個(gè)實(shí)施方案包括以下制作生物可吸收支架的方法，其包括:提供生物可吸收聚合物；選擇生物可吸收植入式(implanted)支架骨架在植入后被完全吸收的期望降解時(shí)間范圍；確定為完成的支架提供所述降解時(shí)間范圍的由所述生物可吸收聚合物制作的支架的Mn(O)范圍，其中所述完成的支架的所確定的Mn(O)范圍由所述生物可吸收聚合物的降解動(dòng)力學(xué)模型確定，以及由所述生物可吸收聚合物制作支架骨架，其中所述支架骨架的Mn(O)在所確定的Mn(O)范圍內(nèi)。
[0017]本發(fā)明的另一些實(shí)施方案包括以下制作生物可吸收支架的方法，其包括:提供生物可吸收聚合物；選擇由生物可吸收植入式支架骨架在植入部位提供的期望最短通暢時(shí)間(patency time);確定由所述生物可吸收聚合物制作的生物可吸收支架骨架在徑向強(qiáng)度損失(loss of radial strength)下的Mn ;確定在所述期望最短通暢時(shí)間時(shí)提供的Mn等于在徑向強(qiáng)度損失下的所述Mn的由所述生物可吸收聚合物制作的支架骨架的Mn (0)，其中所確定的Mn(O)由所述生物可吸收聚合物的降解動(dòng)力學(xué)模型確定，以及由所述生物可吸收聚合物制作支架骨架，其中所述支架骨架的Mn (0)大于或等于所確定的Mn (0)。
[0018]本發(fā)明的另一些實(shí)施方案包括以下制作生物可吸收支架的方法，其包括:提供生物可吸收聚合物，其中所述生物可吸收聚合物由通過(guò)單體的聚合反應(yīng)形成的重復(fù)單元制備；選擇生物可吸收植入式支架骨架在植入后被完全吸收的期望降解時(shí)間范圍；確定所述生物可吸收聚合物中的單體含量范圍以便為支架骨架提供所述降解時(shí)間范圍，其中所確定的單體含量范圍由所述生物可吸收聚合物的降解動(dòng)力學(xué)模型確定，以及由所述生物可吸收聚合物制作支架骨架，其中所述支架骨架的單體含量在所確定范圍內(nèi)。
[0019]本發(fā)明的另一些實(shí)施方案包括以下制作生物可吸收支架的方法，其包括:提供生物可吸收聚合物，其中所述聚合物由通過(guò)單體的聚合反應(yīng)形成的重復(fù)單元制備；選擇生物可吸收植入式支架骨架的期望最短通暢時(shí)間；確定由所述生物可吸收聚合物制作的生物可吸收支架骨架在徑向強(qiáng)度損失下的Mn ;確定在所述期望最短通暢時(shí)間時(shí)提供的Mn等于在徑向強(qiáng)度損失下的所述Mn的完成支架的所述生物可吸收聚合物中的單體含量，其中所確定的單體含量由所述生物可吸收聚合物的降解相對(duì)于單體含量(degradation versusmonomer content)的模型確定，以及由所述生物可吸收聚合物制作支架骨架,其中支架骨架的所述生物可吸收聚合物的單體含量小于或等于所確定的單體含量。
[0020]本發(fā)明另外一些實(shí)施方案包括以下制作生物可吸收支架的方法，其包括:在輻射暴露步驟之前提供由PLLA制作的生物可吸收聚合物骨架，其中所述骨架的PLLA的Mn為至少約250kDa ;選擇PLLA骨架在植入部位所提供的期望最短通暢時(shí)間；提供在PLLA骨架降解期間在徑向強(qiáng)度損失下的Mn ;確定在所述期望最短通暢時(shí)間提供的PLLA骨架Mn等于在徑向強(qiáng)度損失下的所述 Mn的PLLA骨架的Mn(O);以及進(jìn)行滅菌步驟，其包括將所述PLLA骨架暴露于31至75kGy的輻射劑量，這使得所述PLLA骨架的Mn降低至不低于所述Mn (0)。
[0021]本發(fā)明的另一些實(shí)施方案包括以下制作生物可吸收支架的方法，其包括:提供PLLA聚合物骨架，其中所述PLLA聚合物管的Mn為至少250kDa ;在進(jìn)行卷曲之前將激光切割骨架暴露于第一輻射劑量以降低Mn ;將經(jīng)暴露的骨架卷曲在遞送氣囊上至縮小的直徑；以及將卷曲的支架暴露于20-31kGy的第二輻射劑量以滅菌，這使所述Mn降低至Mn(0)，其中所述Mn(O)提供16-20個(gè)月的降解時(shí)間和至少約3個(gè)月的徑向強(qiáng)度損失時(shí)間。
[0022]本發(fā)明的一些實(shí)施方案包括以下制作生物可吸收支架的方法，其包括:在輻射暴露步驟之前提供由PLLA制作的生物可吸收聚合物骨架，其中所述骨架的PLLA的Mn為至少約250kDa ;以及將所述骨架暴露于輻射以滅菌，其中所述輻射使所述骨架的Mn降低至70kDa或更低，其中經(jīng)暴露的骨架的Mn為所述經(jīng)暴露的骨架提供小于18個(gè)月的降解時(shí)間，并且徑向強(qiáng)度損失的時(shí)間為至少3個(gè)月。
[0023]本發(fā)明的另一些實(shí)施方案包括以下制作支架的方法，其包括:提供Mn為150至200kD的PLLA樹(shù)脂；加工所述PLLA以形成PLLA骨架；在所述PLLA骨架上形成涂層，所述涂層包含Mn為80-100kDa的TOLLA ;將經(jīng)包被的骨架暴露于輻射以滅菌，其中所述輻射暴露使所述PLLA骨架的Mn降低至70kDa或更低。
[0024]本發(fā)明的另一些實(shí)施方案包括以下制作支架的方法，其包括:提供生物可吸收聚合物樹(shù)脂；將所述聚合物樹(shù)脂擠出以形成管；將所述聚合物管徑向擴(kuò)張；由經(jīng)擴(kuò)張的管制作支架骨架；對(duì)所述骨架進(jìn)行輻射滅菌；以及對(duì)以下物質(zhì)中至少一種物質(zhì)進(jìn)行水解預(yù)降解以降低其Mn:所述樹(shù)脂、所述經(jīng)擠出的管或所述經(jīng)徑向擴(kuò)張的管。
[0025]本發(fā)明的另一些實(shí)施方案包括一種制作支架的方法，其包括:制造由生物可降解支架骨架制作的PLLA支架骨架，其中所述PLLA支架骨架的Mn大于250kDa ;在進(jìn)行輻射滅菌之前對(duì)所述PLLA支架骨架進(jìn)行水解預(yù)降解以使所述骨架的Mn降低至IOOkDa或更低，其中所述預(yù)降解提供了小于18個(gè)月的所述骨架降解時(shí)間。
【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0026]圖1描述了示例性支架骨架。
[0027]圖2是依據(jù)分子量降低、強(qiáng)度損失和質(zhì)量損失的順序說(shuō)明生物可吸收骨架降解行為的示意圖。
[0028]圖3A描述了不同單體濃度PLLA骨架的降解曲線(xiàn)。
[0029]圖3B描述了來(lái)自?xún)蓚€(gè)動(dòng)物研究批次的體外測(cè)試的降解曲線(xiàn)。
[0030]圖4是說(shuō)明由本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的降解曲線(xiàn)及其相關(guān)特征對(duì)Mn和降解速率或速率常數(shù)之依賴(lài)性的示意圖。
[0031]圖5表示了隨著Mn變化的生物可吸收骨架機(jī)械強(qiáng)度的變化。 [0032]圖6描述了三個(gè)降解曲線(xiàn)，曲線(xiàn)I表現(xiàn)出三個(gè)月時(shí)的Mn，這相當(dāng)于冠狀動(dòng)脈治療所必需的三個(gè)月的通暢。
[0033]圖7描繪了由圖3A中的線(xiàn)性回歸圖計(jì)算的作為丙交酯含量的函數(shù)的降解速率常數(shù)(k)。
[0034]圖8描述了具有兩種不同起始Mn并且每一種具有不同單體濃度的生物可吸收骨架的降解曲線(xiàn)。
[0035]圖9描述了 PLLA骨架相對(duì)于時(shí)間的Mn。
[0036]圖10描述了兩種變化的PLLA骨架相對(duì)于時(shí)間的Mn。
[0037]圖11表示在PBS緩沖液中降解的PLLA樣品在相關(guān)溫度范圍內(nèi)相對(duì)于1/T的logk (速率常數(shù))。
[0038]圖12描述了相對(duì)于五種溫度下的預(yù)降解時(shí)間的歸一化Mn。
[0039]圖13表示PLLA骨架制造工藝對(duì)單體丙交酯之產(chǎn)生的影響。
[0040]圖14表示來(lái)自氣相色譜-易燃離子化檢測(cè)的經(jīng)擠出的管中的丙交酯含量。
[0041]圖15描述了來(lái)自實(shí)施例2的四個(gè)批次的經(jīng)擠出的管的作為丙交酯含量函數(shù)的隨著降解的徑向強(qiáng)度變化。
【具體實(shí)施方式】
[0042]冠狀動(dòng)脈一般是指由大動(dòng)脈分出的向心肌供應(yīng)含氧血液的動(dòng)脈。外周動(dòng)脈一般是指心臟和腦以外的血管。在冠狀動(dòng)脈疾病和外周動(dòng)脈疾病二者中，動(dòng)脈變得硬化和狹窄(narrowed或stenotic)并使血流受限制。在冠狀動(dòng)脈的情況下，向心臟的血流受限，而在外周動(dòng)脈中，通向腎臟、胃、胳膊、腿和腳的血流受限。變窄是由膽固醇和被稱(chēng)為血小板的其他物質(zhì)積累在血管的內(nèi)壁上造成的。這些變窄或狹窄部位經(jīng)常被稱(chēng)作病灶。動(dòng)脈疾病還包括血管成形治療后再次出現(xiàn)的狹窄或再狹窄。盡管可能有若干導(dǎo)致動(dòng)脈再狹窄的機(jī)制，但是炎癥反應(yīng)是重要的一個(gè)，其誘導(dǎo)血管形成部位周?chē)慕M織增生。炎癥反應(yīng)可以由用于使血管敞開(kāi)的氣囊擴(kuò)張物或(如果放置支架)支架本身的外源物質(zhì)造成。
[0043]本發(fā)明的實(shí)施方施適于利用生物可吸收聚合物支架治療多種身體管腔，尤其是治療包括股淺動(dòng)脈、髂動(dòng)脈和頸動(dòng)脈在內(nèi)的冠狀動(dòng)脈和多種外周血管中的冠狀和外周疾病。實(shí)施方案還適于多種支架類(lèi)型，例如自身可擴(kuò)張和氣囊可擴(kuò)張支架。實(shí)施方案還適于多種支架設(shè)計(jì)，包括由管、線(xiàn)結(jié)構(gòu)和機(jī)織網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)形成的骨架結(jié)構(gòu)。
[0044]在本發(fā)明的實(shí)施方案中，支架可包括與連接部件連接或耦接的多個(gè)圓筒環(huán)。當(dāng)在一段血管中展開(kāi)后，由于血管中的循環(huán)壓力，圓筒環(huán)以擴(kuò)張的直徑或直徑范圍承載和支撐血管壁。承載是指支撐由徑向向內(nèi)的力所施加的負(fù)荷。結(jié)構(gòu)部件，例如連接部件或撐桿，不承受負(fù)載，作用是維持環(huán)之間的連接性。例如，支架可以包括由相互連接的結(jié)構(gòu)部件或撐桿的樣式或網(wǎng)絡(luò)組成的骨架。
[0045]圖1示出了示例性支架100的圖。在一些實(shí)施方案中，支架可以包括具有相互連接的結(jié)構(gòu)部件105的樣式或網(wǎng)絡(luò)的主體、支柱(backbone)或骨架。支架100可以由管(未示出)形成。圖1描述了很多支架樣式的典型特征，包括由連接部件110連接圓筒環(huán)107。如上所述，圓筒環(huán)是承載的，其提供徑向方向的力，以支撐血管壁。連接部件的一般功能是將圓筒環(huán)保持在一起。具有多個(gè)結(jié)構(gòu)部件的結(jié)構(gòu)如支架100可以被稱(chēng)為支架骨架或骨架。盡管骨架還可包含涂層，但是其是作為承載結(jié)構(gòu)的骨架結(jié)構(gòu)，所述承載結(jié)構(gòu)一旦骨架在管腔中擴(kuò)張即負(fù)責(zé)支撐管腔壁。
[0046]圖1的結(jié)構(gòu)樣式僅是示例性的，作用是描述支架樣式的基本結(jié)構(gòu)和特征。支架(例如，支架100)可以由聚合 物管或片(通過(guò)輥壓和結(jié)合將片形成管)制造。管或片可以通過(guò)擠出或注射成型形成。支架樣式(如圖1所示的樣式)可以利用例如激光切割或化學(xué)蝕刻技術(shù)在管或片上形成。之后可以將支架卷曲在氣囊或?qū)Ч苌弦赃f送到身體管腔中。
[0047]支架骨架的制造方法包括選擇生物可吸收聚合物原材料或樹(shù)脂。用于制作支架骨架的加工步驟包括:熔融加工(擠出)樹(shù)脂以形成管，任選地?cái)U(kuò)張所述管，激光切割所述管以形成支架，任選地包被激光切割管，將激光切割支架在遞送氣囊上卷曲至縮小的直徑，包裝支架和氣囊，并進(jìn)行輻射滅菌。
[0048]生物可降解聚合物降解的主要機(jī)理是水解不穩(wěn)定骨架的化學(xué)水解。在本體易蝕聚合物(bulk eroding polymer)中,聚合物在整個(gè)聚合物體積中化學(xué)降解。隨著聚合物的降解，分子量降低。分子量降低后，機(jī)械性能(例如強(qiáng)度)和支架性能降低。機(jī)械性能降低之后是機(jī)械完整性(mechanical integrity)的損失,然后是腐蝕或質(zhì)量損失。機(jī)械完整性通過(guò)裂化和破碎證實(shí)。發(fā)生酶攻擊(enzymatic attack)和碎片代謝(metabolization ofthe fragments),導(dǎo)致聚合物質(zhì)量的迅速損失。
[0049]術(shù)語(yǔ)“分子量”可以指分子量的一種或更多種定義?！胺肿恿俊笨梢灾竼蝹€(gè)片段、嵌段或聚合物鏈的分子量?！胺肿恿俊币部梢灾钙?、嵌段或聚合物鏈類(lèi)型的重均分子量或數(shù)均分子量。數(shù)均分子量(Mn)是單個(gè)片段、嵌段或聚合物鏈的分子量的平均值(common，mean, average) 0分子量通常以克/摩爾表示，其稱(chēng)作“道爾頓”。其通過(guò)如下確定:測(cè)量N個(gè)聚合物分子的分子量，將重量相加，然后除以N:
【權(quán)利要求】
1.一種制作生物可吸收支架的方法，包括: 提供生物可吸收聚合物； 選擇生物可吸收植入式支架骨架在植入后被完全吸收的期望降解時(shí)間范圍； 確定由所述生物可吸收聚合物制作的支架的Mn(O)范圍，其為完成的支架提供所述降解時(shí)間范圍，其中所述完成的支架的所確定的Mn(O)范圍由所述生物可吸收聚合物的降解動(dòng)力學(xué)模型確定，以及 由所述生物可吸收聚合物制作支架骨架， 其中所述支架骨架的Mn(O)在所確定的Mn(O)范圍內(nèi)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的支架，還包括在所述支架骨架的制作期間調(diào)節(jié)所述生物可吸收聚合物的分子量以使所述支架骨架的Mn (0)在所確定的Mn (0)范圍內(nèi)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的支架，其中通過(guò)將所述生物可吸收聚合物暴露于輻射或通過(guò)水解預(yù)降解來(lái)調(diào)節(jié)所述分子量。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的支架，其中所述生物可吸收聚合物是PLLA。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的支架，其中所述生物可吸收聚合物是PLLA并且所述動(dòng)力學(xué)模型具有Mn (t)/Mn (0) = exp (_kt)的形式,其中t是降解時(shí)間,Mn (t)是作為時(shí)間函數(shù)的Mn,k是降解速率常數(shù)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的支架，其中所述降解時(shí)間范圍為13至16個(gè)月、16至20個(gè)月、或20至24個(gè)月。
7.一種制作生物可吸收支架的方法，包括: 提供生物可吸收聚合物； 選擇由生物可吸收植入式支架骨架在植入部位提供的期望最短通暢時(shí)間； 確定由所述生物可吸收聚合物制作的生物可吸收支架骨架在徑向強(qiáng)度損失下的Mn ；確定由所述生物可吸收聚合物制作的支架骨架的Mn(0)，其在所述期望最短通暢時(shí)間時(shí)提供的Mn等于在徑向強(qiáng)度損失下的所述Mn，其中所確定的Mn(O)由所述生物可吸收聚合物的降解動(dòng)力學(xué)模型確定，以及 由所述生物可吸收聚合物制作支架骨架，其中所述支架骨架的Mn(O)大于或等于所確定的Mn(O)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的支架，其還包括在所述支架的制作期間調(diào)節(jié)所述生物可吸收聚合物的分子量以使所述支架骨架的Mn(O)大于或等于所確定的Mn(O)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的支架，其中通過(guò)將所述生物可吸收聚合物暴露于輻射或通過(guò)水解預(yù)降解來(lái)調(diào)節(jié)所述分子量。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的支架，其中所述生物可吸收聚合物是PLLA并且在徑向強(qiáng)度損失下的所述Mn為約47kDa。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的支架，其中所述生物可吸收聚合物是PLLA并且所述動(dòng)力學(xué)模型具有Mn(t)/Mn(O) = exp (_kt)的形式,其中t是降解時(shí)間，Mn(t)是作為時(shí)間函數(shù)的Mn，k是降解速率常數(shù)。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的支架，其中所述期望最短通暢時(shí)間是3個(gè)月。
13.一種制作生物可吸收支架的方法，包括: 提供生物可吸收聚合物，其中所述生物可吸收聚合物由通過(guò)單體的聚合反應(yīng)形成的重復(fù)單元制備； 選擇生物可吸收植入式支架骨架在植入后被完全吸收的期望降解時(shí)間范圍； 確定所述生物可吸收聚合物中的單體含量范圍以便為支架骨架提供所述降解時(shí)間范圍，其中所確定的單體含量范圍由所述生物可吸收聚合物的降解動(dòng)力學(xué)模型確定，以及由所述生物可吸收聚合物制作支架骨架，其中所述支架骨架的單體含量在所確定范圍內(nèi)。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的支架，其還包括在制作期間調(diào)節(jié)單體含量以使制作的所述支架骨架的單體含量在所確定范圍內(nèi)。
15.根據(jù)權(quán)利要 求14所述的支架，其中通過(guò)在擠出步驟之前添加單體、通過(guò)控制所述擠出步驟的溫度或它們的組合來(lái)調(diào)節(jié)單體含量。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的支架，其中所述生物可吸收聚合物是PLLA。
17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的支架，其中所述降解時(shí)間范圍為13至16個(gè)月、16至20個(gè)月、或20至24個(gè)月。
18.一種制作生物可吸收支架的方法，包括: 提供生物可吸收聚合物，其中所述聚合物由通過(guò)單體的聚合反應(yīng)形成的重復(fù)單元制備; 選擇生物可吸收植入式支架骨架的期望最短通暢時(shí)間； 確定由所述生物可吸收聚合物制作的生物可吸收支架骨架在徑向強(qiáng)度損失下的Mn ；確定完成支架的所述生物可吸收聚合物中的單體含量，其在所述期望最短通暢時(shí)間時(shí)提供的Mn等于在徑向強(qiáng)度損失下的所述Mn，其中所確定的單體含量由所述生物可吸收聚合物的降解相對(duì)于單體含量的模型確定，以及 由所述生物可吸收聚合物制作支架骨架，其中支架骨架的所述生物可吸收聚合物的單體含量小于或等于所確定的單體含量。
19.一種制作生物可吸收支架的方法，包括: 在輻射暴露步驟之前提供由PLLA制作的生物可吸收聚合物骨架，其中所述骨架的PLLA的Mn為至少約250kDa ； 選擇PLLA骨架在植入部位所提供的期望最短通暢時(shí)間； 提供在PLLA骨架降解期間在徑向強(qiáng)度損失下的Mn ； 確定PLLA骨架的Mn (0)，其在所述期望最短通暢時(shí)間提供的PLLA骨架Mn等于在徑向強(qiáng)度損失下的所述Mn;以及 進(jìn)行滅菌步驟，其包括將所述PLLA骨架暴露于31至75kGy的輻射劑量，這使得所述PLLA骨架的Mn降低至不低于所述Mn (0)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所確定的Mn(O)由所述生物可吸收聚合物的降解動(dòng)力學(xué)模型確定。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中在徑向強(qiáng)度損失下的所述Mn為47kDa。
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所提供骨架的徑向強(qiáng)度損失的時(shí)間由大約12個(gè)月降低至3個(gè)月。
23.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述輻射劑量使所述PLLA骨架的Mn降低至Mn (0)。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述滅菌骨架的單體含量為0.2重量％或更低，輻射劑量使所述PLLA骨架的Mn降低至66kDa。
25.一種制作生物可吸收支架的方法，包括: 提供PLLA聚合物骨架，其中PLLA聚合物管的Mn為至少250kDa ； 在進(jìn)行卷曲之前將激光切割骨架暴露于第一輻射劑量以降低Mn ； 將經(jīng)暴露的骨架以縮小的直徑卷曲在遞送氣囊上；以及 將卷曲的支架暴露于20至31kGy的第二輻射劑量以滅菌，這使所述Mn降低至Mn(O)，其中所述Mn(O)提供16至20個(gè)月的降解時(shí)間和至少約3個(gè)月的徑向強(qiáng)度損失時(shí)間。
26.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述滅菌骨架的單體含量為0至0.1重量％、0.1至0.2重量％、0.2至0.5重量％、0.5至I重量％，并且最終滅菌后的Mn為55至IlOkDa0
27.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述第一輻射劑量為6至50kGy。
28.一種制作生物可吸收支架的方法，包括: 在輻射暴露步驟之前提供由PLLA制作的生物可吸收聚合物骨架，其中所述骨架的PLLA的Mn為至少約250kDa ；以及 將所述骨架暴露于輻射以滅菌，其中所述輻射使所述骨架的Mn降低至70kDa或更低，其中經(jīng)暴露的骨架的Mn為所述經(jīng)暴露的骨架提供小于18個(gè)月的降解時(shí)間，并且徑向強(qiáng)度損失的時(shí)間為至少3個(gè)月。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述骨架的單體濃度為至多0.2重量％。
30.一種制作支架的方法，包括: 提供Mn為150至200kD的PLLA樹(shù)脂； 加工所述PLLA以形成PLLA骨架； 在所述PLLA骨架上形成涂層，所述涂層包含Mn為80至IOOkDa的TOLLA ； 將經(jīng)包被的骨架暴露于輻射以滅菌，其中所述輻射暴露使所述PLLA骨架的Mn降低至70kDa或更低。
31.一種制作支架的方法，包括: 提供生物可吸收聚合物樹(shù)脂； 將所述聚合物樹(shù)脂擠出以形成管； 將所述聚合物管徑向擴(kuò)張； 由經(jīng)擴(kuò)張的管制作支架骨架； 對(duì)所述骨架進(jìn)行輻射滅菌；以及 對(duì)以下物質(zhì)中至少一種物質(zhì)進(jìn)行水解預(yù)降解以降低其Mn:所述樹(shù)脂、所述經(jīng)擠出的管或所述經(jīng)徑向擴(kuò)張的管。
32.—種制作支架的方法，包括: 制造由生物可降解支架骨架制作的PLLA支架骨架，其中所述PLLA支架骨架的Mn大于250kDa ； 在進(jìn)行輻射滅菌之前對(duì)所述PLLA支架骨架進(jìn)行水解預(yù)降解以使所述骨架的Mn降低至IOOkDa或更低， 其中所述預(yù)降解提供了小于18個(gè)月的所述骨架降解時(shí)間。
【文檔編號(hào)】A61L31/06GK103764183SQ201280028649
【公開(kāi)日】2014年4月30日 申請(qǐng)日期:2012年5月9日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月10日
【發(fā)明者】王云兵, 馬瀟 申請(qǐng)人:艾博特心血管系統(tǒng)公司