治療神經(jīng)退行性疾病的方法和組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及通過(guò)給藥式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物治療和預(yù)防神經(jīng)退行性疾病的方法和組合物，其中所述變量如本文所定義。
【專利說(shuō)明】治療神經(jīng)退行性疾病的方法和組合物
[0001]相關(guān)申請(qǐng)數(shù)據(jù)
[0002]本申請(qǐng)要求提交于2011年4月7日的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)Nos.61/472，961和提交于2011年5月5日的61/518,427的優(yōu)先權(quán)，兩者全部引入本文作為參考。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及通過(guò)給藥本發(fā)明公開(kāi)的靶向的酪氨酸激酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽來(lái)治療或預(yù)防神經(jīng)退行性疾病的方法。
【背景技術(shù)】
[0004]雖然與神經(jīng)退行性疾病潛在的發(fā)展和進(jìn)程相關(guān)的生物機(jī)理的許多細(xì)節(jié)仍不清楚，但最近已經(jīng)有了重要進(jìn)展。例如，帕金森病(PD)和阿爾茨海默病(AD)與蛋白錯(cuò)折疊和聚集相關(guān)(參見(jiàn) Gregersen N.J Inherit Metab Dis29:456 (2006), and Whatley 等，BiochimBiophys Actal782:700 (2008))。這些疾病中錯(cuò)折疊的蛋白的累積顯示了錯(cuò)折疊的蛋白產(chǎn)生和清除中的不平衡。蛋白錯(cuò)折疊的產(chǎn)生是由基因突變、環(huán)境創(chuàng)傷或氧化損傷所導(dǎo)致的(Olzmann等，Curr Med Cheml5:47 (2008))。對(duì)于清除這些錯(cuò)折疊的蛋白，泛素蛋白酶體系統(tǒng)和聚集體自吞噬途徑顯示了其在細(xì)胞防御機(jī)理抵抗有毒錯(cuò)折疊的蛋白累積中的重要性(Kopito RR.Trends Cell BiollO: 524 - 530 (2000) ;Xie 等，Nat Cell Biol9:1102 -1109(2007);和Levine等，Cell2008，132:27 - 42 (2008)) ?認(rèn)為細(xì)胞無(wú)法應(yīng)付過(guò)量錯(cuò)折疊的蛋白是與這些臨床顯著疾病相關(guān)聯(lián)的一般病理學(xué)機(jī)理。
[0005]最近的研究表明帕金蛋白可起到重要作用。帕金介導(dǎo)的錯(cuò)折疊的蛋白的Lys63_連接的聚泛素化促進(jìn)其螯合成聚集小體并隨后通過(guò)自噬作用清除(Olzmann等，J CellBiol 178:1025 (2007);和 Olzmann 等,Autophagy4:85 (2008))。此外，帕金的功能缺失突變是隱性遞送神經(jīng)退行性疾病的主要原因，如早發(fā)H) (Kitada等，Nature392:605 (1998);和Hattori等，Lancet364:722 (2004))。已經(jīng)有報(bào)道,帕金在祀向損傷的線粒體的自卩遼中起作用(Narendra等，J Cell Bioll83:795 (2008))，因此其與線粒體功能障礙相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病有聯(lián)系。有報(bào)道帕金保護(hù)多巴胺神經(jīng)元免于tau誘導(dǎo)的退化(Klein等，NeurosciLett.401:130(2006))。
[0006]帕金被認(rèn)為是對(duì)抗許多不同毒素?fù)p傷的全神經(jīng)保護(hù)劑，上述毒素包括帕金泛素化的底物表達(dá)升高(Lo Bianco等，Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.AlOl:17510 (2004);Petrucelli 等，Neuron36:1007(2002);Yamada 等，Hum.GeneTherl6:262 (2005);和 Yang 等，Neuron37:911 (2003))以及其它毒素(Darios 等，Hum.Mol.Genetl2:517 (2003) ；Hyun 等,J.Neurosc1.Res82:232(2005);Manfredsson 等,Mol.Therapyll (Suppl.1):24(2005)；和 Staropoli 等，Neuron37:735(2003))。增加的帕金表達(dá)減少氧化損傷(Hyun等，J. Biol.Chem277:28572 (2002))，而阻斷帕金表達(dá)增加了氧化損傷(Greene 等，Hum.Mol.Genetl4:799 (2005)；和 Palacino 等，J.Biol.Chem279:18614 (2004))，這解釋了帕金對(duì)抗不同損傷的普遍保護(hù)作用。[0007]ro是慢性、進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)障礙。每年大約有50，000美國(guó)人診斷患有H)。這種神經(jīng)退行性疾病的主要癥狀是顫抖、強(qiáng)直、行動(dòng)遲緩和喪失平衡。此外，許多ro患者具有多種其它癥狀，包括情感變化、記憶力喪失、語(yǔ)言障礙或睡眠困難。隨著疾病發(fā)展，發(fā)現(xiàn)許多患者在行走、談話、吞咽或執(zhí)行簡(jiǎn)單任務(wù)方面日益困難。
[0008]ro是由中腦多巴胺(DA)神經(jīng)元特定、進(jìn)行性神經(jīng)元缺失造成的。通常地，這些神經(jīng)元產(chǎn)生多巴胺，其是負(fù)責(zé)在黑質(zhì)體和紋狀體之間傳遞信號(hào)的化學(xué)信使，可導(dǎo)致流暢的、有針對(duì)性的肌肉活動(dòng)。然而，多巴胺的損失導(dǎo)致紋狀體神經(jīng)細(xì)胞以不可控的方式激活，使得患者在指揮和控制行動(dòng)的能力受到損傷，該損傷嚴(yán)重并導(dǎo)致重度殘疾。
[0009] ro不能治愈。目前的治療嚴(yán)重依賴于通過(guò)給予患者口服劑量的多巴胺藥物(如多巴胺前體左旋多巴(單獨(dú)或結(jié)合卡比多巴/左旋多巴)或多巴胺激動(dòng)劑)以補(bǔ)充多巴胺。這些治療可以提供緩解，但有嚴(yán)重副反應(yīng)增加的風(fēng)險(xiǎn)，并經(jīng)常伴隨治療效果減弱從而需要增加劑量使治療繼續(xù)，以及更多的嚴(yán)重副反應(yīng)。非常需要針對(duì)ro的其它治療方式。
[0010]C-Abl是帕金功能的主要調(diào)節(jié)劑并將帕金在酪氨酸143上磷酸化。磷酸化抑制帕金E3泛素連接酶活性，其導(dǎo)致AMP2和FBPl的累積以及帕金細(xì)胞保護(hù)功能損失和細(xì)胞死亡。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種Abl抑制劑(ST1-571)可以以催化活性維持帕金并通過(guò)預(yù)防帕金磷酸化維持神經(jīng)保護(hù)狀態(tài)。因此，認(rèn)為抑制c-Abl是治療H)的可行途徑。Ko等，PNAS, 107 (38)，16691-16696 (2010)。利用ST1-571治療H)的一種挑戰(zhàn)是其對(duì)血腦屏障具有弱穿透性，這已經(jīng)在小鼠和人類中得到了證實(shí)。因此，需要跨越血腦屏障治療ro的Abl抑制劑。
[0011]阿爾茨海默病的所需治療與ro的治療具有一些相同特征。然而，ro和AD病因?qū)W是不一樣的。在AD的情況下，治療一般針對(duì)減少淀粉樣蛋白-β肽。淀粉樣蛋白-β肽是淀粉樣蛋白前體蛋白的代謝產(chǎn)物，并認(rèn)為是主要的病理學(xué)決定因素。形成淀粉樣蛋白_β的N和C末端的蛋白裂解分別通過(guò)β-分泌酶和Y-分泌酶催化。減少淀粉樣蛋白_β而不影響Notch-1裂解的假說(shuō)可證明用作開(kāi)發(fā)AD治療的基礎(chǔ)。Netzer等，PNAS，100 (21): 12444-12449(2003)。即，減少淀粉樣蛋白-β形成而不減少其它Y _分泌酶底物(如Notch)的裂解的Y-分泌酶抑制劑在AD的治療中有潛在的用途。Y-分泌酶活化蛋白(GSAP)是最近確定的不與Notch相互作用的靶點(diǎn)，其在細(xì)胞系中濃度降低與淀粉樣蛋白-β濃度降低相關(guān)。He等，Nature.，467:95-98(2010)。在腦中累積和靶向GSAP的化合物代表了開(kāi)發(fā)上述AD治療的有效方法。
[0012]在ST1-571模型中測(cè)試ST1-571的背景下，Netzer等人假設(shè)Abl激酶不是淀粉樣蛋白_β生成所需的，雖然其可能不影響一些神經(jīng)退行性疾病中涉及的一些其它激酶。如上的 Hanger 等，Trends in Mol.Med.，15 (3)，112-119 (2009)。這些在淀粉樣蛋白-β 生成中可能涉及的其它激酶包括ARG、PDGFR、Src和 c-kilNetzer 等，PNAS, 100(21):12444-12449 (2003)。盡管在體外和一些體內(nèi)模式中ST1-571是很有希望的，但是由于其無(wú)法穿透血腦屏障(認(rèn)為穿透血腦屏障在提高治療效果的可能性上是必需的)阻礙了其在人類臨床治療中的希望,盡管有一些對(duì)立的觀點(diǎn)。Sutcliffe 等，J.0f Neur0.Res.，89:808-814(2011)。
[0013]在靶向療法的背景下，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)將微管相關(guān)蛋白(tau)整合到AD發(fā)病機(jī)制和tau病變相關(guān)障礙中。針對(duì)在神經(jīng)退行性疾病中靶向tau的策略包括(i)通過(guò)抑制特殊蛋白激酶減少tau磷酸化作用；(ii)分解tau內(nèi)含物；和(iii) tau免疫治療,其中(i)是優(yōu)選的方法。Hanger 等，Trends in Mol.Med.，15 (3)，112—119 (2009)。與 tau 憐酸化作用減少相關(guān)的特殊蛋白激酶包括糖原合酶激酶-3 (GSK-3)、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶_5(cdk5)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶-2 (ERK2)、周期AMP依賴性蛋白激酶(PKA)、酪蛋白激酶I (CKl) ,MAPK和JNK。這些激酶和與AD相關(guān)的激酶(如Fyn、Syk和c-Abl)也因與分別在Y18、Y197和Y394磷酸化tau而受到關(guān)注。如上所述。
[0014]雖然還沒(méi)有完全理解神經(jīng)退行性疾病的病因?qū)W，但認(rèn)為仍需要也顯示出對(duì)抗其它激酶(如src、TOGFR和/或c-kit)活性的Abl抑制劑。這些抑制劑的發(fā)展是吸引人的。 申請(qǐng)人:擁有W02007/075869 (其全部引入本文作為參考)，其中公開(kāi)了一些化合物為靶向的酪氨酸激酶抑制劑。一種值得注意的祀向的TKI是普納替尼(Ponatibnib),目前是臨床試驗(yàn)物質(zhì)，以確定普納替尼對(duì)慢性髓性白血病(CML)患者在慢性期(CP)、加速期(AP)或最終急變期(BP)的效果，或?qū)h陽(yáng)性(Ph+)的急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)患者的效果，這類患者對(duì)達(dá)沙替尼或尼羅替尼耐藥或不耐受，或具有Bcr-Abl的T315I突變(臨床試驗(yàn)政府識(shí)別碼NCT01207440)。W02007/075869沒(méi)有明確地提及使用這些靶向的TKI治療AD或其它神經(jīng)退行性疾病。
[0015] 申請(qǐng)人:擁有W02011/053938(其全文引入本文作為參考)，其中公開(kāi)了治療癌癥的方法，這些化合物具有廣泛的激酶活性，超過(guò)了最初對(duì)Abl抑制的關(guān)注。例如這些化合物證明有抗H)GFR、c-SRC和示于表8中的一些其它激酶的活性。
[0016]發(fā)明概述
[0017]已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)一些靶向的TKI跨過(guò)血腦屏障并有用于抑制β_淀粉樣蛋白生成，因此能治療AD。此外，這些靶向的TKI用于靶向tau并因此治療神經(jīng)退行性疾病，包括帕金森病、阿爾茨海默病和其它本文公開(kāi)的神經(jīng)退行性疾病。
[0018]一方面，本發(fā)明提供了一種在有需要的受試者中治療或預(yù)防神經(jīng)退行性疾病的方法，通過(guò)向所述受試者給藥有效量的式I所示祀向的TKI:
[0019]
【權(quán)利要求】
1.一種在有需要的受試者中治療或預(yù)防神經(jīng)退行性疾病的方法，其包括向所述受試者給藥有效量的靶向的TKI，其中所述靶向的TKI是式I化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在式I化合物中，環(huán)T是:
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在式I化合物中，環(huán)T是選自下述的雙環(huán)雜芳環(huán):
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述靶向的TKI是式II化合物:
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中環(huán)T是:
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中環(huán)A和B是芳基。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中環(huán)C是咪唑基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述靶向的TKI是選自式Ila、IIb或IIc的化合物:
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中s是O;m、P和V是I ;Ra和Re是甲基；和Rb是CF3。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述靶向的TKI是式III化合物:

11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中環(huán)T具有下述結(jié)構(gòu):



12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中環(huán)A和B是芳基。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中環(huán)T是選自下述的雙環(huán)雜芳環(huán):
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中環(huán)D是哌嗪基且L2是CH2。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述靶向的TKI是選自式Ilia、IIIb和IIIc的化合物:
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中s是0，m是l，p是1，1^是甲基，Rb是0&且1^是甲基或-CH2CH2OH。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述靶向的TKI是選自下述的化合物: N-(3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺； 3-(咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N_(4_((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺； N-(3-(2-(( 二甲基氨基)甲基)-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺； 3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺； N-(3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶_3_基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺； 3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙炔基)-4-甲基-N-(4-(三氟甲基)吡啶_2_基)苯甲酰胺； N-(5-叔丁基異P惡唑-3-基)-3-(咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺； 3-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3- 基乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺； N-(3-(2-(( 二甲基氨基)甲基)-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺； 3-((8-乙酰胺基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)_4_甲基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺； Ν-(3-(1Η-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((8-乙酰胺基咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺； 4-甲基-3-((8-(4-(甲磺?；?苯基氨基)咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N- (4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺； 4-甲基-3-((8-(4-氨基磺?；交被?咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N- (4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺； (R)-N-(4-((3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺； N-(3-(咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯基)-4-((4-甲基哌嗪_1_基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺； 3-(咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺； N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-(咪唑并[l，2-b]噠嗪_3_基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺； N-(3-環(huán)丙基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-(咪唑并[l，2-b]噠嗪_3_基乙炔基)-4_甲基苯甲酰胺； 3-(咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基乙炔基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)_3_(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺； N-(4-((4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺；和 3-(咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺， 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述靶向的TKI是3-(咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基乙炔基)-4_甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的方法，其中所述神經(jīng)退行性疾病與線粒體功能障礙相關(guān)并選自脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、肌萎縮側(cè)索硬化、線粒體肌病、腦病、乳酸性酸中毒、中風(fēng)(MELAS)、伴有破損性紅肌纖維病的肌陣攣癲癇(MERFF)、癲癇和亨廷頓舞蹈癥。
20.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的方法，其中所述神經(jīng)退行性疾病是tau病變，并選自阿爾茨海默病、進(jìn)行性核上麻痹、皮克氏病、皮質(zhì)基底節(jié)變性和伴有帕金森癥的與染色體17相關(guān)的額顏葉癡呆。
21.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的方法，其中所述神經(jīng)退行性疾病是多發(fā)性硬化。
22.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的方法，其中所述靶向的TKI或其藥學(xué)上可接受的鹽口服給藥或靜脈注射給藥。
23.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的方法，其中所述靶向的TKI或其藥學(xué)上可接受的鹽的有效量是約5mg到約80mg。
24.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的方法，其中所述靶向的TKI或其藥學(xué)上可接受的鹽每周超過(guò)一天或每七天周期平均4到7次對(duì)受試者進(jìn)行給藥。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述靶向的TKI或其藥學(xué)上可接受的鹽每天對(duì)受試者進(jìn)行給藥。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中所述靶向的TKI或其藥學(xué)上可接受的鹽以5±2mg、8 土 2mg、12 土 3mg、15 土 3mg、20 ±4mg、25 土 5mg、30 ±6mg、40 土 8mg、45 土 9mg、50 土 IOmg 或55 ± I Img的日平均劑量對(duì)受試者進(jìn)行給藥。
27.一種在有需要的受試者中治療或預(yù)防阿爾茨海默病的方法，其包括向所述受試者給藥靶向的TKI，其量足以抑制受試者腦中的Y-分泌酶，其中所述靶向的TKI是式I化合物:
28.一種在有需要的受試者中治療或預(yù)防神經(jīng)退行性疾病的方法，其包含有效量的靶向的TKI，其中所述靶向的TKI是式I化合物:
【文檔編號(hào)】A61K31/495GK103582478SQ201280027382
【公開(kāi)日】2014年2月12日 申請(qǐng)日期:2012年4月6日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月7日
【發(fā)明者】W.C.莎士比亞, F.G.哈魯斯卡 申請(qǐng)人:阿里亞德醫(yī)藥股份有限公司