專利名稱：用于治療神經(jīng)退行性變疾病的α-突出核蛋白和其疫苗的模擬表位的制作方法
用于治療神經(jīng)退行性變疾病的α-突出核蛋白和其疫苗的
模擬表位本發(fā)明涉及一種待用于預(yù)防和/或治療突觸核蛋白病(synucleinopathy)的醫(yī)藥。突觸核蛋白病是一組具有下述共同病理學(xué)特征的不同神經(jīng)退行性變疾病在神經(jīng)病理學(xué)檢查中可檢測出含有異常α-突出核蛋白(α-syn)蛋白質(zhì)聚集于選定種群的神經(jīng) 元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的特征性損傷。α-syn (起初鑒別為PARKl和PARK4)是廣泛表達(dá)于新 皮質(zhì)、海馬、齒狀回、嗅球、紋狀體、丘腦和小腦的140個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。a-syn還在造血 細(xì)胞，包括B-、T-和NK細(xì)胞，以及單核細(xì)胞和血小板中高表達(dá)。其在這些細(xì)胞中確切的作 用尚為未知，但已發(fā)現(xiàn)其涉及巨核細(xì)胞(血小板的前體)的分化。最常見的突觸核蛋白病包括但不僅限于Lewy體病(Lewy body disorder，LBD)，如 帕金森氏病(PD)，帕金森氏病伴癡呆(PDD)，癡呆伴Lewy體，以及多系統(tǒng)萎縮(MSA)或神經(jīng) 退行性變伴腦鐵聚集I型(Brain Iron AccumulationType I,NBIA Type 1)。對這些疾病 的現(xiàn)行治療手段包括針對癥狀的藥物，如L-多巴、抗膽堿能藥以及單胺氧化酶抑制劑。然 而，所有現(xiàn)行的治療手段僅僅導(dǎo)致癥狀緩解，而無法在患者中誘導(dǎo)長期持續(xù)的疾病減輕作 用。Lewy體病是以震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)徐緩(bradykinesia)和腦中多巴胺能神經(jīng)元的喪 失為特征的進(jìn)行性的神經(jīng)退行性變疾病。在DLB和PDD的情況下，癥狀還包括認(rèn)知缺損。在 西方國家高于60歲年齡的人群中高至2%發(fā)展出PD/LPD的典型癥狀。目前，僅有針對癥 狀的治療方法。不幸的是，這些療法僅僅提供對早期癥狀的暫時(shí)緩解，而無法停止疾病的進(jìn) 行。PD/LBD的發(fā)病機(jī)理仍然未完全理解，但看來該疾病的發(fā)展?fàn)可娴竭z傳易感性和環(huán) 境因素。雖有遺傳學(xué)方面的所有進(jìn)展，PD/LBD仍主要是未知原因的散發(fā)病癥(亦稱為自發(fā) 性PD/LPD)。罹患該疾病的患者在腦的皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域內(nèi)發(fā)展出稱為Lewy體(LB)的特 征性的泛素化(ubiquitinated)胞內(nèi)包涵物(inclusion)。特別是在具有高多巴胺能神經(jīng) 元或神經(jīng)投射(neuronalprojection)的區(qū)域顯示這種類型的病理學(xué)特征。近來，數(shù)個(gè)研究顯示突觸蛋白α-syn在LBD發(fā)病中起中心作用。在LBD中，α-syn 在遍及受影響的腦區(qū)域中的LB中積聚。此外，可以表明α -syn中的單個(gè)點(diǎn)突變(single point mutation)以及雙倍或多倍增殖(duplication ormultiplication)與罕見的家 族型帕金森氏綜合癥相關(guān)。重要的是，基于來自轉(zhuǎn)基因(tg)小鼠以及果蠅(Drosophila melanogaster)的過表達(dá)研究的結(jié)果，理解了其在PD/LBD發(fā)病中關(guān)鍵作用，這是由于這些 動(dòng)物模型模擬了 PD的數(shù)種特征。另一種非常重要的突觸核蛋白病是多系統(tǒng)萎縮(MSA)。MSA是以耐L-DOPA帕金 森氏綜合癥、小腦性共濟(jì)失調(diào)和家族性自主神經(jīng)異常癥狀為特征的自發(fā)的神經(jīng)退行性變疾 病。患者遭受影響不同腦區(qū)域，包括紋狀體、黑質(zhì)、小腦、腦橋以及下橄欖體和脊髓的多系統(tǒng) 神經(jīng)元喪失(neuronal loss)的痛苦。MSA以遍及中央神經(jīng)系統(tǒng)的α-syn-陽性的神經(jīng)膠 質(zhì)細(xì)胞質(zhì)包涵物(glialcytoplasmic inclusion, GCI)和罕見的神經(jīng)元包涵物(neuronalinclusion)為特征。這些包涵物與紋狀體黑質(zhì)變性(striatonigral degeneration)、橄欖 體腦橋小腦萎縮相關(guān)，并涉及延髓和脊髓中的自主神經(jīng)核。GCI對于MSA發(fā)病的重要性已被 廣泛接受，并因近來對分析在少突膠質(zhì)細(xì)胞中α-syn過表達(dá)的作用的轉(zhuǎn)基因小鼠模型的 分析而格外顯得重要。在過表達(dá)人類α-syn的tg小鼠中，觀察到了似GCI聚集物和MSA 的生物化學(xué)標(biāo)記。盡管α -syn積聚導(dǎo)致在突觸核蛋白病中神經(jīng)退行性變典型特征以及突觸核蛋白 病的特征性癥狀的準(zhǔn)確機(jī)理尚未完全理解，最近的研究暗示α -syn寡聚物的異常形成和 積聚涉及突觸核蛋白病中根本的退行性變過程?，F(xiàn)在相信上述的寡聚物形成，例如，在突出 末端和軸突中的，在PD/LBD發(fā)展中起重要作用。因此減少α-syn的沉積和寡聚化應(yīng)對于 治療突觸核蛋白病，特別是自發(fā)性的LBD/PD和MSA是有利的，并且可以首次提供除僅僅減 輕癥狀的現(xiàn)行治療策略，如施用L-DOPA外的治療這些神經(jīng) 退行性變疾病的策略。在 Iwatsubo T. (Neuropathology 27(5) (2007) :474_478)中，檢查了 α -突觸核 蛋白以及其磷酸化與α-突觸核蛋白病的發(fā)病的關(guān)聯(lián)。該出版物的作者發(fā)現(xiàn)沉積于突觸核 蛋白病病變中的α “突觸核蛋白的絲氨酸129廣泛的被磷酸化。US 2007/213253涉及突變的人類α -突觸核蛋白，以及自其衍生，可用于抑制野 生型人類α-突觸核蛋白聚集的肽。在WO 2004/041067中，公開了供預(yù)防或治療與α -突觸核蛋白聚集相關(guān)疾病的手 段和方法，包括使用α-突觸核蛋白片段。在US 2003/166558中，描述了可用于誘導(dǎo)針對蛋白質(zhì)沉積物免疫應(yīng)答的肽。US 2005/198694涉及包括至少100個(gè)氨基酸并具有C-末端1到23個(gè)氨基酸缺失 的α-突觸核蛋白片段。盡管使用神經(jīng)營養(yǎng)因子和移植多巴胺能細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)性療法產(chǎn)生讓人覺得有前途 的結(jié)果，仍需要設(shè)計(jì)用來減少α -syn神經(jīng)元積聚的替代手段。近來，主動(dòng)和被動(dòng)免疫療法作為針對神經(jīng)退行性變疾病，如阿爾茨海默氏癥(AD)， 朊疾病(Prion Disease)以及亨廷頓舞蹈癥(Chorea Huntington)和淀粉狀蛋白側(cè)索硬化 (amyloid lateral sclerosis, ALS)的潛在的新治療策略逐漸引人注目。舉例而言，最近 的對AD的tg模型的研究顯示，針對β-淀粉狀蛋白1-42 (Αβ)的抗體促進(jìn)淀粉狀蛋白自 腦中去除，導(dǎo)致認(rèn)知能力的改善。重要的是，Αβ分子主要位于胞外，因此構(gòu)成免疫系統(tǒng)可 接近的表位。與上述免疫療法的“經(jīng)典”靶相對，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)衡量減少胞內(nèi)病源分子積聚的潛 在免疫療法。已顯示靶向朊蛋白和亨廷頓蛋白(himtingtin)的免疫接種手段在tg小鼠的 神經(jīng)元中對減少上述兩種類似α-syn在胞內(nèi)積聚的分子是有效的。此外，最近的實(shí)驗(yàn)還描 述了抗-Tau和抗SODl療法分別作為在AD和ALS中針對胞內(nèi)病原性蛋白質(zhì)聚集物的新穎 治療策略。因此，已積累了具有說服力的證據(jù)證明腦細(xì)胞中的胞內(nèi)聚集可作為免疫療法的 靶。事實(shí)上，近來顯示了相似的治療突觸核蛋白病的潛力。過表達(dá)人類α-syn的tg小鼠 經(jīng)人類α-syn蛋白質(zhì)接種。在接種后產(chǎn)生高相對親和力的小鼠中，在神經(jīng)元細(xì)胞體和突觸 中聚集的α-syn積聚減少，其與神經(jīng)退行性變減少相關(guān)。進(jìn)一步，由經(jīng)免疫化的動(dòng)物產(chǎn)生 的抗體亦檢測到了以異常聚集形式存在與神經(jīng)元膜相關(guān)的α -syn,并促進(jìn)這些聚集物的降 解，可能是通過溶酶體途徑。使用以外源施加的α-syn特異性抗體的被動(dòng)免疫療法觀察到 相似的作用。這些結(jié)果表明接種對減少α-syn聚集物的神經(jīng)元積聚是有效的，且對該方法的進(jìn)一步發(fā)展可對治療LBD和突觸核蛋白病產(chǎn)生有益作用。本發(fā)明的目標(biāo)是提供基于育苗預(yù)防和治療突觸核蛋白病的藥物。因此本發(fā)明涉及使用至少一種包含下述氨基酸序列的化合物(X1) J2X3PVX4X5X6 (X7) m(式 1)，其中 X1是任何氨基酸殘基，X2是選自下組的氨基酸殘基天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)，X3是任何氨基酸殘基，X4是任何氨基酸殘基，X5是選自下組的氨基酸殘基脯氨酸⑵和丙氨酸㈧，X6是選自下組的氨基酸殘基天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)，X7是任何氨基酸殘基，η和m，彼此獨(dú)立，是0或大于0的整數(shù)，且其中式I的氨基酸序列并不包括α -突觸核蛋白具有氨基酸序列DMPVDPDN的 8聚體多肽片段，且并不與其等同，所述化合物具有對針對包含氨基酸序列DMPVDPDN的 α -突觸核蛋白表位具有特異性的抗體的結(jié)合能力，以供產(chǎn)生供預(yù)防和/或治療突觸核蛋 白病的藥物。本發(fā)明的化合物能夠誘導(dǎo)在體內(nèi)產(chǎn)生導(dǎo)向(結(jié)合)α-突觸核蛋白，特別是包含氨 基酸序列DMPVDPDN的α -突觸核蛋白表位的抗體(亦包括含所述氨基酸序列的α -突觸 核蛋白片段)。然而，導(dǎo)向(結(jié)合)所述表位的抗體，與針對α-突觸核蛋白相比較，針對 β -突觸核蛋白不顯示或僅顯示顯著較低的免疫反應(yīng)性。與之相對，由用含DMPVDPDN的原 始α-突觸核蛋白表位的免疫化誘導(dǎo)的抗體令人驚訝的結(jié)合于α-突觸核蛋白和β-突觸 核蛋白兩者。因此，與原始α-突觸核蛋白或其片段不同，本發(fā)明的化合物提供了針對所述 與疾病相關(guān)分子的特異性，并避免了與和疾病不相關(guān)的突觸核蛋白的交叉反應(yīng)性。這 就效率和安全性而言顯示了強(qiáng)烈的優(yōu)越性，尤其是后者，因?yàn)橐延袑ν挥|核蛋白的神 經(jīng)保護(hù)特性的描述。Hashimoto Μ. et al.，J Biol Chem. 2004May28 ；279 (22) :23622_9. Hashimoto Μ, Neuron. 20010ct 25 ；32 (2) :213-23。由施用本發(fā)明化合物誘導(dǎo)的α -突觸核蛋白特異性抗體可能不僅結(jié)合于單體形 式的α-突觸核蛋白，還與其多聚形式結(jié)合。這使得減少在待治療的個(gè)體體內(nèi)α-突觸核 蛋白寡聚物的量成為可能。減少alpha-突觸核蛋白對于治療突觸核蛋白特別有益。 所述氨基酸序列(X1) J2X3PVX4X5X6 (X7) m視為包含氨基酸序列DMPVDPDN的α -突觸 核蛋白表位的模擬表位。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“模擬表位”指具有對其模擬的表位具有拓?fù)鋵W(xué) 等價(jià)物的構(gòu)型的分子。所述模擬表位與免疫特異性的結(jié)合于所期望抗原的抗體上同一個(gè)抗 原結(jié)合區(qū)相結(jié)合。所述模擬表位將在對其模擬的抗原具有反應(yīng)性的宿主中產(chǎn)生免疫應(yīng)答。 所述模擬表位亦可作為其模擬的表位的競爭者在涉及所述表位和結(jié)合于所述表位的抗體 的體外抑制分析法(例如，ELISA抑制分析法)中起作用。然而，本發(fā)明的模擬表位并不一 定在體外抑制分析法中阻止與其模擬的表位的結(jié)合，或與之競爭，盡管當(dāng)其施用于哺乳動(dòng) 物時(shí)，能夠誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答。 如本文所使用的術(shù)語“表位”指由特定抗體分子識別的抗原的免疫原區(qū)域。一般而言，抗原具有一個(gè)或更多表位，每個(gè)表位能夠結(jié)合識別該特定表位的抗體。本發(fā)明的模擬表位可通過本領(lǐng)域眾所周知的化學(xué)合成方法或者作為分離的肽，或 者作為另一個(gè)肽或多肽的一部分人工產(chǎn)生?；蛘?，所述肽模擬表位可在產(chǎn)生所述肽模擬表 位的微生物中產(chǎn)生，并隨即將其分離，并且，若需要，對其進(jìn)行進(jìn)一步純化。所述肽模擬表位 可在微生物，如細(xì)菌、酵母或真菌中產(chǎn)生，或在重組病毒載體如腺病毒、痘病毒、皰疹病毒、 Simliki森林病毒、桿狀病毒、細(xì)菌噬菌體、辛德比斯病毒或仙臺病毒中產(chǎn)生。供產(chǎn)生所述肽 模擬表位的合適細(xì)菌包括大腸桿菌(E. coli)、枯草桿菌(B. subtilis)或其他任何能夠表 達(dá)肽，如所述肽模擬表位的細(xì)菌。供表達(dá)所述肽模擬表位的合適的酵母類型包括釀酒酵母 (Saccharomyces cerevisiae)、粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)、假絲酵母屬 (Candida)、巴斯德畢赤氏酵母(Pichia pastoris)或任何其它能夠表達(dá)肽的酵母。相應(yīng)的 方法在本領(lǐng)域是眾所周知的。此外，供分離和純化重組產(chǎn)生的肽的方法在本領(lǐng)域也是眾所 周知的，并包括，例如，凝膠過濾、親和層析、離子交換層析等等。 為了促進(jìn)所述肽模擬表位的分離，可制備其中所述肽模擬表位在翻譯中融合(共 價(jià)連接)于可通過親和層析進(jìn)行分離的異源多肽所得的融合多肽。通常所述的異源多肽 為His-標(biāo)記(例如，His6;A個(gè)組氨酸殘基)、GST-標(biāo)記(谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶)等等。所 述融合多肽不僅促進(jìn)所述模擬表位的純化，還可以阻止所述模擬表位多肽在純化過程中降 解。如果期望在純化過程后去除所述異源多肽，所述融合多肽可在所述肽模擬表位和所述 異源多肽間的連接處包含剪切位點(diǎn)。所述剪切位點(diǎn)由可用對在所述位點(diǎn)的氨基酸序列具有 特異性的酶(例如，蛋白酶)剪切的氨基酸序列組成。本發(fā)明的模擬表位亦可在其N-和/或C-末端或附近修飾，從而使得在所述位置 結(jié)合了半胱氨酸殘基。在優(yōu)選實(shí)施方案中，末端位置(位于所述肽的N-和C-末端)的半 胱氨酸殘基用于通過二硫鍵來環(huán)化所述肽。本發(fā)明的模擬表位亦可用于不同的分析法和試劑盒，特別是在免疫分析法和試劑 盒中。因此，特別優(yōu)選所述模擬表位是另一個(gè)肽或多肽的一部分，特別是在免疫分析法中用 作報(bào)道物的酶。上述報(bào)道酶包括，例如，堿性磷酸酯酶或辣根過氧化物酶。本發(fā)明的α-突觸核蛋白優(yōu)選為其氨基酸序列在α-突觸核蛋白或α -突觸核 蛋白片段的氨基酸序列間變化的抗原性多肽。在此方面，具有發(fā)明性的模擬表位可能不僅 包含一個(gè)或更多天然出現(xiàn)的氨基酸殘基，還包括一種或更多非天然出現(xiàn)的氨基酸殘基(亦 艮口，非選自20個(gè)“經(jīng)典”氨基酸)的氨基酸取代，或者其可完全由上述非天然的氨基酸組成。 另外，誘導(dǎo)抗_ α -突觸核蛋白抗體的具有發(fā)明性的抗原可由D-或L-氨基酸或DL-氨基酸 的組合來組成，并且視需要，其可通過進(jìn)一步修飾、環(huán)閉合(ring closure)或衍生化進(jìn)行改 變。合適的抗-α-突觸核蛋白抗體誘導(dǎo)抗原可自可市購的肽文庫提供。優(yōu)選的，這些肽為 至少7個(gè)氨基酸，且優(yōu)選的長度可高達(dá)16，優(yōu)選高達(dá)14或20個(gè)氨基酸殘基(例如，7或8 到20個(gè)，7或8到16個(gè)等等)。然而，根據(jù)本發(fā)明，更長的肽亦可用作抗_ α -突觸核蛋白 抗體誘導(dǎo)抗原。進(jìn)一步，本發(fā)明的模擬表位亦可為多肽一部分并因此在其N-和/或C-末 端包含至少一個(gè)另外的氨基酸殘基。為了制備α-突觸核蛋白模擬表位(亦即，抗-α-突觸核蛋白抗體誘導(dǎo)抗原)， 理所當(dāng)然噬菌體文庫、肽文庫亦為合適的，例如由組合化學(xué)方法產(chǎn)生的或通過針對變化 最大的結(jié)構(gòu)進(jìn)行高通量篩選技術(shù)方法獲取的Display ^Laboratory Manual by CarlosF.Barbas(Editor),et al. ；Willats WG Phagedisplay !practicalities and prospects. Plant Mol.Biol. 2002Dec. ；50 (6) :837_54)。進(jìn)一步，根據(jù)本發(fā)明，亦可使用基于核酸的抗-α-突觸核蛋白-抗體誘導(dǎo)抗原 (“適體”(aptamer))，且其可使用變化最大的(寡聚核苷酸)文庫(例如，具有2-180個(gè)核酸 殘基的)發(fā)現(xiàn)(例如 Burgstaller 等，Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 5 (5) (2002)，690-700 ； Famulok et al.，Acc. Chem. Res. 33 (2000)，591-599 ；Mayer 等，PNAS 98(2001))。在基于核 酸的抗-α -突觸核蛋白抗體誘導(dǎo)抗原中，核酸骨架可通過，例如天然磷酸二酯化合物，或 亦可通過磷硫酰化合物(phosphorotioate)或化學(xué)變化的組合(例如，PNA)來提供，其中 根據(jù)本發(fā)明，可主要使用U、Τ、A、C、G、H和mC作為堿基。根據(jù)本發(fā)明 可使用的核苷酸的2’ 殘基優(yōu)選為H、0H、F、CUNH2, 0-甲基、0-乙基、0-丙基或0- 丁基，其中所述合適亦可經(jīng)區(qū) 別修飾，亦即，例如用保護(hù)基團(tuán)，其通常用于寡聚核苷酸合成。因此，基于適體的抗_ α -突 觸核蛋白抗體誘導(dǎo)抗原亦為本發(fā)明范圍內(nèi)的優(yōu)選抗-α-突觸核蛋白抗體誘導(dǎo)抗原。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“突觸核蛋白病”包括以病理性突觸核蛋白聚集為特征的所有的 神經(jīng)退行性變疾病。數(shù)種神經(jīng)退行性變疾病包括帕金森氏癥(PD)、Lewy體病(LBD)、彌散 性Lewy體病(DLBD)、癡呆伴Lewy體病(DLB)、帕金森氏綜合癥伴癡呆(PDD)、多系統(tǒng)萎縮 (MSA)和神經(jīng)退行性變伴腦鐵積聚類型I (ΝΒΙΑ Type I)共同歸組為突觸核蛋白病。本發(fā)明的化合物不僅可用于治療突觸核蛋白病，還可以用于在有發(fā)展突觸核蛋白 病風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)人(例如，易患，例如因遺傳原因易于發(fā)展突觸核蛋白病)中預(yù)防所述疾病。本發(fā)明中公開的氨基酸殘基的縮寫遵循IUPAC的推薦
氨基酸三字母代碼一字母代碼
丙氨酸Al^A
精氨酸A^iR
天冬氨酸A^N
天冬酰胺A^D
半胱氨酸C
谷氨酸Gk；E
谷氨酰胺^Q
甘氨酸Gl^G
組氨酸HiiH
異亮氨酸Π^
權(quán)利要求
包含下列氨基酸序列的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療突觸核蛋白病的藥物中的用途(X1)nX2X3PVX4X5X6(X7)m(式1)，其中X1是任何氨基酸殘基，X2是選自下組的氨基酸殘基天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)，X3是任何氨基酸殘基，X4是任何氨基酸殘基，X5是選自下組的氨基酸殘基脯氨酸(P)和丙氨酸(A)，X6是選自下組的氨基酸殘基天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)，X7是任何氨基酸殘基，n和m，獨(dú)立地，是0或大于0的整數(shù)，且其中式I的氨基酸序列并不包括α 突觸核蛋白具有氨基酸序列DMPVDPDN的8聚體多肽片段，或并不與其等同，所述化合物具有對針對包含氨基酸序列DMPVDPDN的α 突觸核蛋白表位具有特異性的抗體的結(jié)合能力。
2.權(quán)利要求1的用途，其中X1和/或X7是乙?；陌被釟埢虬腚装彼?C)。
3.權(quán)利要求1或2所述的用途，其中&是選自下組的氨基酸殘基谷氨酰胺(Q)、絲氨 酸(S)、蘇氨酸(T)、精氨酸(R)、天冬酰胺(N)、纈氨酸(V)、組氨酸(H)、甲硫氨酸(M)、酪氨 酸⑴、丙氨酸㈧和亮氨酸(L)。
4.權(quán)利要求1-3中任一所述的用途，其中X4是選自下組的氨基酸殘基谷氨酰胺(Q)、 色氨酸(W)、蘇氨酸(T)、精氨酸(R)、天冬氨酸(D)、異亮氨酸(I)、纈氨酸(V)、組氨酸(H)、 脯氨酸⑵、酪氨酸⑴、丙氨酸㈧、絲氨酸⑶和亮氨酸(L)。
5.權(quán)利要求1-4中任一所述的用途，其中所述化合物是包含7到16個(gè)氨基酸殘基的多肽。
6.權(quán)利要求1-5中任一所述的用途，其中所述化合物包含具有選自下組的氨基酸序 列的肽(C)DQPVLPD、(C)DMPVLPD, (C)DSPVLPD, (C)DSPVffAE, (C)DTPVLAE、(C)DQPVLPDN、 (C)DMPVLPDN、 (C)DSPVLPDN, (C)DQPVTAEN、 (C)DSPVffAEN, (C)DTPVLAEN、 (C)HDRPVTPD, (C)DRPVTPD, (C)DVPVLPD, (C)DTPVYPD, (C)DTPVIPD、 (C)HDRPVTPDN、 (C)DRPVTPDN、 (C) DNPVHPEN, (C)DVPVLPDN、 (C)DTPVYPDN、 (C)DTPVIPDN、 (C)DQPVLPDG、 (C)DMPVLPDG, (C) DSPVLPDG、 (C)DSPVffAEG, (C)DRPVAPEG, (C)DHPVHPDS、 (C)DMPVSPDR、 (C)DSPVPPDD、 (C) DQPVYPDI, (C)DRPVYPDI, (C)DHPVTPDR、 (C)EYPVYPES, (C)DTPVLPDS、 (C)DMPVTPDT、 (C) DAPVTPDT、(C)DSPWPDN、(C)DLPVTPDR、(C)DSPVHPDT、(C)DAPVRPDS、(C) DMP VffPDG, (C) DAPVYPDG、(C)DRPVQPDR、(C)YDRPVQPDR、(C)DMPVDPEN、(C)DMPVDADN、DQPVLPD(C)、 DMPVLPD(C)、(C)EMPVDPDN 以及(C)DNPVHPE。
7.權(quán)利要求1-6中任一所述的用途，其中所述突觸核蛋白病選自下組Lewy體病 (LBD)，優(yōu)選帕金森氏病(PD)、帕金森氏病伴癡呆(PDD)和癡呆伴Lewy體(DLB)，以及多系 統(tǒng)萎縮(MSA)或神經(jīng)退行性變伴腦鐵積聚I型(NBIAType I)。
8.權(quán)利要求1-7中任一所述的用途，其中所述化合物與藥學(xué)上可接受的載體，優(yōu)選KLH(鑰孔戚血藍(lán)素)偶聯(lián)。
9.權(quán)利要求1-8中任一所述的用途，其中所述化合物經(jīng)配制以供靜脈內(nèi)、皮下、皮內(nèi)或 肌肉內(nèi)施用。
10.權(quán)利要求1-9中任一所述的用途，其中所述化合物與佐劑，優(yōu)選氫氧化鋁一起配制。
11.權(quán)利要求1-10中任一所述的用途，其中所述化合物以0.Ing到10mg，優(yōu)選IOng到 lmg，特別是IOOng到IOOyg的量包含于藥物中。
12.具有選自下組的氨基酸序列的肽CDQPVLPD、CDMPVLPD、CDSPVIPD、CDSPVWAE、 CDTPVLAE、CDQPVLPDN、CDMPVLPDN、CDSPVLPDN、CDQPVTAEN、CDSPVffAEN, CDTPVLAEN、 CHDRPVTPD、CDRPVTPD、CDVPVLPD、CDTPVYPD、CDTPVIPD、CHDRPVTPDN、CDRPVTPDN、CDNPVHPEN、 CDVPVLPDN、CDTPVYPDN、CDTPVIPDN、CDQPVLPDG、CDMPVLPDG、CDSPVLPDG、CDSPVffAEG, CDRPVAPEG, CDHPVHPDS、CDMPVSPDR、CDSPVPPDD、CDQPVYPDI、CDRPVYPDI, CDHPVTPDR、 CEYPVYPES、CDTPVLPDS、CDMPVTPDT、CDAPVTPDT、CDSPVVPDN、CDLPVTPDR、CDSPVHPDT、 CDAPVRPDS, CDMPVffPDG, CDAPVYPDG、CDRPVQPDR、CYDRPVQPDR、CDMPVDPEN、CDMPVDADN, DQPVLPDC、DMPVLPDC 以及 CEMPVDPDN 和 CDNPVHPE。
13.權(quán)利要求12的肽，其中所述肽與藥學(xué)上可接受的載體，優(yōu)選KLH(鑰孔戚血藍(lán)素) 偶聯(lián)。
14.包含權(quán)利要求12或13中至少一種肽的藥物制劑，優(yōu)選為疫苗。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用至少一種包含氨基酸序列(X1)nX2X3PVX4X5X6(X7)m(式1)的化合物，其中X1是任何氨基酸殘基，X2是選自下組的氨基酸殘基天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)，X3是任何氨基酸殘基，X4是任何氨基酸殘基，X5是選自下組的氨基酸殘基脯氨酸(P)和丙氨酸(A)，X6是選自下組的氨基酸殘基天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)，X7是任何氨基酸殘基，n和m，彼此獨(dú)立，是0或大于0的整數(shù)，且其中式I的氨基酸序列并不包括α-突觸核蛋白具有氨基酸序列DMPVDPDN的8聚體多肽片段，或并不與其等同，所述化合物具有對針對包含氨基酸序列DMPVDPDN的α-突觸核蛋白表位具有特異性的抗體的結(jié)合能力，以供產(chǎn)生供預(yù)防和/或治療突觸核蛋白病的醫(yī)藥。
文檔編號C07K7/06GK101969989SQ200980105866
公開日2011年2月9日 申請日期2009年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月22日
發(fā)明者哈拉爾德·溫寧格, 埃迪斯·科皮尼茨, 拉德米勒·桑蒂克, 馬庫斯·曼德勒 申請人:阿費(fèi)里斯股份公司