新型癌癥療法和方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了用于治療患者中的癌癥的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)抑制劑，其中對所述患者進行評估以確定所述癌癥與其中SMARCB1的功能活性低或不存在的細胞相關聯。在一種實施方式，所述患者患有或被懷疑患有乳癌、非典型性畸胎樣橫紋肌樣瘤（AT/RT）和/或惡性橫紋肌樣瘤（MRT）。在一種實施方式，所述蛋白酶體抑制劑是硼替佐米。本發(fā)明的其它方面提供了相關應用和方法。
【專利說明】新型癌癥療法和方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及用于治療患者中的癌癥的新型療法和方法。具體而言，本發(fā)明提供了用于治療癌癥的試劑和方法，其中，癌細胞中SMARCB1的功能活性水平被用于確定所述患者是否會從使用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)抑制劑的治療獲益。
【背景技術】
[0002]橫紋肌樣瘤是主要攻擊幼兒的致死癌癥。絕大多數橫紋肌樣瘤在SMARCB1基因中含有雙等位基因失活性突變(參見Roberts和Biegel, 2009, Cancer Biol.Ther.8 (5),412-416)。
[0003]橫紋肌樣瘤是通常出現在嬰兒期和幼年早期的高度惡性贅生物。該腫瘤發(fā)生在腦和脊髓[稱作非典型性畸胎樣/橫紋肌樣瘤(AT/RT)]、腎和/或軟組織(稱為惡性橫紋肌樣瘤或腎外橫紋肌樣瘤)中。這些惡性腫瘤的組織學表現會很不相同。大多數腫瘤含有至少一些具有典型橫紋肌樣細胞的區(qū)域，所述橫紋肌樣細胞具有含有單個顯著的核仁的大細胞核，以及具有明顯的淺色嗜酸性包涵體的細胞質。僅表現出典型橫紋肌樣細胞的腫瘤很少見，相反，它們常常具有由不具有橫紋肌樣表型的紡錘狀或多形性未分化細胞構成的區(qū)域?？赡芡耆淮嬖诘湫偷臋M紋肌樣組分。中樞神經系統(tǒng)AT/RT通常表現出多種原始神經外胚層細胞、上皮細胞或間充質細胞，這使得將這些腫瘤與其它原始神經外胚層腫瘤或脈絡叢癌區(qū)分開來困難重重?；谄交〖拥鞍?、上皮膜抗原和波形蛋白的典型表達，在鑒別診斷中經常用到免疫組織化學。不表達SMARCB1蛋白質也被用作區(qū)分橫紋肌樣瘤與其它具有類似組織學特征的惡性腫瘤的特定手段，特別是用于診斷AT/RT與原始神經外胚層腫瘤。
[0004]具有SMARCB1種系改變的個體易患腦、腎和軟組織橫紋肌樣瘤，而且可能呈現出一種以上的原發(fā)腫瘤。這些兒童最常在一歲之內被診斷出且往往具有較差的預后。不清楚該不良預后是與他們的所有細胞中存在種系突變有關，還是與他們發(fā)展出對療法有抗性的多種進展性原發(fā)腫瘤這一事實有關。
[0005]SMARCBI (SWI/SNF相關的、基質相關聯的、肌動蛋白依賴性染色質調控子，亞家族B，成員I)的名字源自于其作為SWI/SNF染色質重塑復合物的核心成員的作用。SMARCB1是所有SWI/SNF復合物變體中都存在的核心亞基。該蛋白質高度保守，正如由小鼠和人類中的氨基酸序列相同所證實的。然而，對SMARCB1的功能知之甚少。不存在任何SMARCB1旁系同源物，而且該蛋白質缺乏提供特別信息的蛋白質基序。
[0006]本發(fā)明的目的在于提供用于治療癌癥例如橫紋肌樣瘤的新型療法，以及選擇在癌癥患者中有效的治療方案的方法。

【發(fā)明內容】

[0007]本發(fā)明的第一方面提供用于治療患者中的癌癥的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)抑制劑，其中對所述患者進行評估以確定所述癌癥與其中SMARCB1的功能活性低或不存在的細胞相關聯。所述患者是哺乳動物，特別是人。[0008]所謂“泛素-蛋白酶體系統(tǒng)抑制劑”，我們指的是諸如小的化學物質或多肽等的試劑，其能夠抑制(至少部分抑制)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(優(yōu)選在人的體內)的功能。這樣的抑制劑可以作用在沿著泛素-蛋白酶體蛋白質降解通路的任何點，例如通過調節(jié)泛素化或去泛素化來抑制(至少部分抑制)用于降解的蛋白質的標記，通過抑制蛋白酶體識別或結合待降解的蛋白質的能力，和/或通過抑制蛋白酶體降解蛋白質的能力。
[0009]泛素-蛋白酶體系統(tǒng)及其組分被詳細描述在科學文獻中，例如參見Ciechanover, 1998，The EMBO Journal 17, 7151-7160 (參見其中的圖1 和 2)以及 Bedford等，2011，Nat Rev Drug DiscovlO,29-46。
[0010]泛素-蛋白酶體系統(tǒng)抑制劑是直接作用在蛋白酶體上以抑制其功能的蛋白酶體抑制劑。例如，所述蛋白酶體抑制劑可以抑制(至少部分抑制)人蛋白酶體降解蛋白質的能力。
[0011]蛋白酶體抑制劑的實例是本領域中公知的(例如參見de Bettignies和 Coux, 2010，Biochimie.92 ( 1 1): 1 530-45，Kling 等,20 10, NatureBiotechnology, 28 (12): 1236-1238)。實例包括20S蛋白酶體抑制劑、26S蛋白酶體抑制劑、丙型肝炎病毒(HCV) 26S蛋白酶體抑制劑、人免疫缺陷病毒(HIV) 26S蛋白酶體抑制劑和蛋白酶體抑制劑。
[0012]泛素-蛋白酶體系統(tǒng)抑制劑也可以是泛素抑制劑。其實例是本領域中公知的，并包括泛素連接酶抑制劑、泛素特異性肽酶8(USP8)抑制劑、泛素樣修飾蛋白活化酶3(UBA3)抑制劑、泛素特異性蛋白酶7 (USP7)抑制劑。`
[0013]所謂“SMARCB1”，我們指的是SWI/SNF相關、基質相關聯的肌動蛋白依賴性染色質調控子亞家族B成員I蛋白質。人SMARCB1蛋白質和mRNA序列詳見數據庫登錄號:Q12824，NP_003064 和 NP_001007469。
[0014]在科學文獻中，SMARCB1也稱作 BAF47、INIU RDT、RTPSU SNF5、SNF5L1、Sfhlp,Snrl 和 / 或 hSNFS。
[0015]所謂與其中SMARCB1的功能活性低或不存在的“細胞相關聯的”癌癥，我們包括的是，在蛋白質和/或mRNA水平上，來自于患者的癌細胞中的SMARCB1表達低或不存在。或者，所述癌細胞可能表達SMARCB1蛋白質的突變形式，該突變形式的活性降低或無活性(即突變導致SMARCB1蛋白質的功能喪失)。
[0016]所述患者可能患有或被懷疑患有選自以下的癌癥:上皮樣肉瘤，滑膜肉瘤，無橫紋肌樣特征的未分化肉瘤，骨外黏液樣軟骨肉瘤，胰腺粘液癌，惡性外周神經鞘瘤，神經鞘瘤，家族性和散發(fā)性神經鞘瘤病，篩狀神經上皮腫瘤，無橫紋肌樣特征的胚胎性中樞神經系統(tǒng)腫瘤,脈絡叢癌,畸胎瘤,原始神經外胚層腫瘤(PNET)，低分化脊索瘤，非霍奇金淋巴瘤和慢性髓細胞性白血病，腦膜瘤，成膠質細胞瘤，肌上皮癌，集合管癌。
[0017]例如，所述患者可能患有或可能被懷疑患有乳癌。
[0018]所述患者可能患有或被懷疑患有非典型性畸胎樣橫紋肌樣瘤(AT/RT)和/或惡性橫紋肌樣瘤(MRT)，有橫紋肌樣特征的未分化肉瘤，腎髓質癌，有橫紋肌樣特征的胚胎性中樞神經系統(tǒng)腫瘤。
[0019]本發(fā)明提供了用于治療與HRX基因易位相關聯的白血病的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)抑制劑。白血病HRX融合蛋白與SMARCB1相結合并抑制由SMARCB1結合蛋白GADD34誘導的細胞凋亡(Adler 等，Molecular and Cellular Biology, 1999, 19 (10): 7050-60)。
[0020] 本發(fā)明的典型特征在于，對所述患者進行評估以確定所述癌癥與其中SMARCB1的功能活性低或不存在的細胞相關聯。
[0021]在本文中，所謂低或不存在的“功能活性”，我們指的是，在蛋白質和/或mRNA水平上進行評估時，腫瘤細胞中SMARCBI的表達(例如相對于組織樣品中的內部陽性對照，如正常血管細胞、炎性細胞、周圍正常組織)降低或不存在(例如，KohashiK等，ModernPathology2010, 23，981-990)，以及存在導致SMARCB1活性降低或喪失的染色體畸變或DNA突變(例如缺失、錯義和無義突變等)或者表觀遺傳學改變(例如DNA甲基化)。
[0022]因此，低或不存在的功能活性可能在SMARCB1的基因組DNA、mRNA、蛋白質和/或活性(即功能)水平上將其自身表現出來。一般而言，設想了術語“低功能活性”應被理解為該活性低于非癌性正常細胞中檢測到的水平的50%。
[0023]將認識到，所述評估步驟可以在患者治療前或甚至治療期間的任何時間執(zhí)行。但優(yōu)選在開始用所述抑制劑治療之前對所述患者進行評估。
[0024]評估所述患者包括:提供來自于所述患者的細胞樣品并測定所述細胞中SMARCB1蛋白質和/或其編碼mRNA的量。例如，評估所述患者可包括測定所述細胞中SMARCB1蛋白質的量，例如通過免疫組織化學、免疫熒光法、Western印跡分析、免疫學測定法(例如ELISA或其它基于固相的免疫測定法如SPRIA或稱作MRAMP的放大化ELISA)、蛋白質芯片測定法、表面增強激光解吸/電離(SELDI)、高效液相色譜、質譜、化學發(fā)光、濁度測定法/比濁法、橫向流或純的或偏振的熒光或電泳。
[0025]應當理解，來自于所述患者的細胞樣品可能是癌細胞或可能是正常細胞(非癌性細胞)。例如，后者可用于檢測與SMARCB1的功能活性低或不存在相關聯的種系突變的存在。
[0026]或者或此外,評估所述患者還可包括例如通過定量PCR、Northern印跡分析、深度測序、SAGE、或陣列技術來測定SMARCBlmRNA的量。
[0027]或者或此外，評估所述患者還可包括確定SMARCB1活性的水平(直接或間接)。這樣的活性可以例如通過確定基因組DNA序列、RNA序列或cDNA序列來間接地測定，例如通過熒光原位雜交、比較性基因組雜交(CGH)、陣列CGH、其它陣列技術、或測序技術。然后可以使用所述序列信息來鑒定導致SMARCB1活性降低或喪失的染色體畸變或DNA突變。
[0028]或者或此外，評估所述患者還可包括確定導致SMARCB1基因表達低或不存在的表觀遺傳學改變(例如DNA甲基化、組蛋白修飾)，例如通過DNA甲基化分析、基于染色質免疫沉淀的技術、質譜、化學反應(例如亞硫酸氫鹽處理)。
[0029]e 1F2 a磷酸化和/或PPI活性可用作SMARCBI活性的間接標志物。
[0030]然而，對于本領域技術人員而言顯而易見的是，該技術列表并不完整，以及并非只有這些技術才是可用于本發(fā)明測定SMARCB1的功能活性(例如表達)的適當方法。
[0031]所述評估還可包括測定一種或多種細胞對照樣品中SMARCB1蛋白質、其編碼mRNA和/或功能活性的其它度量(序列)的量。這樣的對照樣品可包括陰性對照樣品(其中已知SMARCBI的功能活性低或不存在)和/或陽性對照樣品(其中已知SMARCB1的功能活性處于顯著水平)。
[0032]因此，所述評估可包括進行活組織檢查以從患者取出癌細胞樣品，然后測試所述細胞(直接測試或作為原代細胞培養(yǎng)物進行間接測試)以確定其中SMARCB1的功能活性(例如表達)。
[0033]或者或此外，當已經在患有家族性或散發(fā)性腫瘤的患者中發(fā)現種系突變時，可以使用來自于所述患者的正常組織或細胞來確定其中SMARCB1的功能活性(例如表達)(參見例如 Sevenet 等，1999，Am J Human Genet65, 1342-8 ;Eaton 等，2011 ;Pediatr BloodCancer56, 7-15)。
[0034]然而，本領域技術人員將認識到SMARCB1的功能活性(例如表達)可被間接確定。
[0035]因此，評估所述患者可包括診斷所述患者患有的癌癥類型(使用本領域公知的用于癌癥診斷的常規(guī)方法)。然后，該診斷可用于確定癌細胞中SMARCB1的功能活性(例如表達)(通過醫(yī)師的經驗知識，或者通過參考已知癌癥類型中基因表達和基因功能的數據庫(例如基因表達綜合數據庫(Gene expression omnibus)、ArrayExpress、SAGEmap、RefExA、caArrayData Portal、GeneX、HuGEIndex、TCGA 數據庫、RCGDB、國際癌癥基因組協(xié)會數據庫、癌癥中染色體畸變和基因融合Mitelman數據庫、SKY/M-FISH&CGH數據庫、COSMIC、TmaDB,YMD、dbEST、TMAD, GXA, SMD, Novartis基因表達數據庫、OncoMine及類似數據庫)。在確定所述患者患有的癌癥與其中SMARCB1的功能活性(例如表達)低或不存在的(癌)細胞相關以后，可以向所述患者施用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)抑制劑作為治療劑以治療癌癥。
[0036]泛素-蛋白酶體系統(tǒng)抑制劑可以是選自下表的抑制劑。
【權利要求】
1.用于治療患者中的癌癥的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)抑制劑，其中對所述患者進行評估以確定所述癌癥與其中SMARCB1的功能活性低或不存在的細胞相關聯。
2.權利要求1的抑制劑，其中所述患者患有或被懷疑患有選自以下的癌癥:惡性橫紋肌樣瘤，非典型性畸胎樣/橫紋肌樣瘤，上皮樣肉瘤，滑膜肉瘤，無橫紋肌樣特征的未分化肉瘤，骨外黏液樣軟骨肉瘤，胰腺粘液癌，惡性外周神經鞘瘤，神經鞘瘤，家族性和散發(fā)性神經鞘瘤病，篩狀神經上皮腫瘤，無橫紋肌樣特征的胚胎性中樞神經系統(tǒng)腫瘤，脈絡叢癌，畸胎瘤，原始神經外胚層腫瘤，低分化脊索瘤，非霍奇金淋巴瘤，和慢性髓細胞性白血病，腦膜瘤，成膠質細胞瘤，肌上皮癌，集合管癌。
3.權利要求1或2的抑制劑，其中所述患者患有或被懷疑患有乳癌。
4.前述權利要求任一項的抑制劑，其中所述患者患有或被懷疑患有非典型性畸胎樣橫紋肌樣瘤(AT/RT)和/或惡性橫紋肌樣瘤(MRT)，有橫紋肌樣特征的未分化肉瘤，腎髓質癌，或有橫紋肌樣特征的胚胎性中樞神經系統(tǒng)腫瘤。
5.前述權利要求任一項的抑制劑，其中在開始用所述抑制劑治療之前對所述患者進行評估。
6.前述權利要求任一項的抑制劑，其中對所述患者進行評估包括提供來自于患者的細胞樣品并評估其中SMARCB1的功能活性。
7.權利要求6的抑制劑，其中所述細胞是癌細胞。
8.權利要求6或7的抑制劑，其中評估SMARCB1的功能活性包括測定所述細胞中SMARCBI蛋白質和/或編碼其的mRNA的量。
9.權利要求8的抑制劑 ，其中對所述患者進行評估包括測定所述細胞中SMARCB1蛋白質的量。
10.權利要求8的抑制劑，其中對所述患者進行評估包括直接或間接測定SMARCBlmRNA的量。
11.權利要求6或7的抑制劑，其中評估SMARCB1的功能活性包括確定SMARCB1的基因組DNA序列或cDNA序列。
12.權利要求6至11任一項的抑制劑，其中對所述患者進行評估還包括評估一種或多種細胞對照樣品中SMARCB1的功能活性。
13.權利要求12的抑制劑，其中所述一種或多種細胞對照樣品包括陰性對照樣品。
14.權利要求12或13的抑制劑，其中所述一種或多種細胞對照樣品包括陽性對照樣品。
15.前述權利要求任一項的抑制劑，其中對所述患者進行評估包括診斷所述患者患有的癌癥類型。
16.前述權利要求任一項的抑制劑，其中所述抑制劑是泛素-蛋白酶體系統(tǒng)抑制劑。
17.權利要求16的抑制劑，其中蛋白酶體抑制劑選自:硼替佐米(PS-341，MG-341，Velcade? )，P1-083, MLN9708, MLN4924, MLN519,卡菲佐米，0NX0912, CEP-1877, NP1-0052,BU-32 (NSC D750499-S)，PR-171，IPS1-001，以及具有蛋白酶體-抑制效果的天然產物，例如綠茶多酚(_)-表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)、大豆異黃酮染料木黃酮和香料姜黃化合物姜黃素。
18.權利要求17的抑制劑，其中所述蛋白酶體抑制劑是硼替佐米。
19.前述權利要求任一項的抑制劑，其中所述抑制劑用于通過選自以下的途徑進行施用:腸胃外途徑、腫瘤內途徑、口服途徑、靜脈內途徑、經皮途徑和肌內途徑。
20.前述權利要求任一項的抑制劑，其中所述蛋白酶體抑制劑用于以每劑0.5至1.3mg/m2的劑量施用。
21.前述權利要求任一項的抑制劑，其中所述患者還接受用于癌癥的一種或多種其它治療。
22.權利要求21的蛋白酶體抑制劑，其中一種或多種其它治療選自:常規(guī)化學治療劑(例如烷化劑、抗代謝劑、植物生物堿和萜類化合物、拓撲異構酶抑制劑和抗腫瘤劑)，放射治療劑，基于抗體的治療劑(例如吉妥單抗、阿侖單抗、利妥昔單抗、曲妥珠單抗、尼妥珠單抗、西妥昔單抗、貝伐單抗)，以及類固醇。
23.泛素-蛋白酶體系統(tǒng)抑制劑在制備用于治療患者中的癌癥的藥物中的應用，其中在用所述抑制劑治療之前，對所述患者進行評估以確定所述癌癥與其中SMARCB1的功能活性低或不存在的細胞相關聯。
24.選擇用于治療患者中的癌癥的藥劑的方法，所述方法包括: a.確定患者中存在的癌癥是否與其中SMARCB1的功能活性低或不存在的細胞相關聯；以及 b.如果在步驟(a)中發(fā)現所述癌癥與其中SMARCB1的功能活性低或不存在的細胞相關聯，則選擇泛素-蛋白酶體系統(tǒng)抑制劑作為用于治療所述患者中的癌癥的藥劑。
25.用于鑒定癌癥患者的方法，其中施用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)抑制劑會對所述癌癥患者治療有益，所述方法包括: a.確定患者中存在的癌癥是否與其中SMARCB1的功能活性低或不存在的細胞相關聯；以及 b.如果在步驟(a)中發(fā)現所述癌癥與其中SMARCB1的功能活性低或不存在的細胞相關聯，則將所述患者鑒定為施用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)抑制劑會對其治療有益的癌癥患者。
26.治療患者中的癌癥的方法，所述方法包括: a.確定患者中存在的癌癥是否與其中SMARCB1的功能活性低或不存在的細胞相關聯；以及 b.如果在步驟(a)中發(fā)現所述癌癥與其中SMARCB1的功能活性低或不存在的細胞相關聯，則向所述患者施用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)抑制劑。
27.權利要求24至26任一項的方法，其中所述患者患有或被懷疑患有選自以下的癌癥:惡性橫紋肌樣瘤,非典型性畸胎樣/橫紋肌樣瘤,上皮樣肉瘤,滑膜肉瘤,有或無橫紋肌樣特征的未分化肉瘤，骨外黏液樣軟骨肉瘤，腎髓質癌，胰腺粘液癌，惡性外周神經鞘瘤，神經鞘瘤，家族性和散發(fā)性神經鞘瘤病，篩狀神經上皮腫瘤，有或無橫紋肌樣特征的胚胎性中樞神經系統(tǒng)腫瘤,脈絡叢癌,畸胎瘤,原始神經外胚層腫瘤,低分化脊索瘤,非霍奇金淋巴瘤和慢性髓細胞性白血病，腦膜瘤，成膠質細胞瘤，肌上皮癌，集合管癌。
28.權利要求27的方法，其中所述患者患有或被懷疑患有乳癌，非典型性畸胎樣橫紋肌樣瘤(AT/RT)和/或惡性橫紋肌樣瘤(MRT)。
29.權利要求24至28任一項的方法，其中步驟(a)包括提供來自于患者的細胞樣品并評估其中SMARCB1的功能活性。
30.權利要求29的方法，其中所述細胞是癌細胞。
31.權利要求29或30的方法，其中步驟(a)包括測定所述細胞中SMARCB1蛋白質的量。
32.權利要求29或30的方法，其中步驟(a)包括測定所述細胞中SMARCBlmRNA或cDNA的量。
33.權利要求29或30的方法，其中步驟(a)包括評估SMARCB1的基因組DNA序列或cDNA序列。
34.權利要求29至33任一項的方法，其中步驟(a)還包括評估一種或多種細胞對照樣品中SMARCBI的功能活性。
35.權利要求34的方法，其中所述一種或多種細胞對照樣品包括陰性對照樣品。
36.權利要求34或35的方法，其中所述一種或多種細胞對照樣品包括陽性對照樣品。
37.權利要求24至36任一項的方法，其中步驟(a)包括診斷所述患者患有的癌癥類型。
38.權利要求24至37任一項的方法，其中所述泛素-蛋白酶體系統(tǒng)抑制劑是選自以下的蛋白酶體抑制劑:硼替佐米(PS-341，MG-341，Velcade?), P1-083, MLN9708, MLN4924,MLN519,卡菲佐米，0NX0912, CEP-1877， NP1-0052, BU-32 (NSC D750499-S)， PR-171,IPS1-001，以及具有蛋白酶體-抑制效果的天然產物，例如綠茶多酚(-)-表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)、大豆異黃酮染料木黃酮和香料姜黃化合物姜黃素。
39.權利要求38的方法，其中`所述蛋白酶體抑制劑是硼替佐米。
40.權利要求24至39任一項的方法，其中所述蛋白酶體抑制劑用于通過選自以下的途徑進行施用:腸胃外途徑、腫瘤內途徑、口服途徑、靜脈內途徑、經皮途徑和肌內途徑。
41.權利要求24至40任一項的方法，其中所述蛋白酶體抑制劑以每劑0.5至1.3mg/m2的劑量施用。
42.權利要求24至41任一項的的方法，其中所述患者還接受用于癌癥的一種或多種其它治療。
43.權利要求42的方法，其中一種或多種其它治療選自:常規(guī)化學治療劑(例如烷化劑、抗代謝劑、植物生物堿和萜類化合物、拓撲異構酶抑制劑和抗腫瘤劑)，放射治療劑，基于抗體的治療劑(例如吉妥單抗、阿侖單抗、利妥昔單抗、曲妥珠單抗、尼妥珠單抗、西妥昔單抗、貝伐單抗)，以及類固醇。
44.用于治療患者中的癌癥的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)抑制劑，其基本上如本文中參照說明書所描述的。
45.泛素-蛋白酶體系統(tǒng)抑制劑的應用，其基本上如本文中參照說明書所描述的。
46.選擇用于治療患者中的癌癥的藥劑的方法，其基本上如本文中參照說明書所描述的。
47.用于鑒定癌癥患者的方法，其中施用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)抑制劑會對癌癥患者治療有益，其基本上如本文中參照說明書所描述的。
48.治療患者中的癌癥的方法，其基本上如本文中參照說明書所描述的。
【文檔編號】A61K31/69GK103619337SQ201280023500
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2012年5月16日 優(yōu)先權日:2011年5月16日
【發(fā)明者】烏爾里克·努伯 申請人:烏爾里克·努伯