L-肉堿、其鹽及衍生物用于降低或預(yù)防疲勞和改善認(rèn)知功能的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及L-肉堿、L-肉堿的鹽、L-肉堿衍生物和/或L-肉堿衍生物的鹽用于在動(dòng)物中降低或預(yù)防疲勞和/或用于改善認(rèn)知功能的用途，以及相應(yīng)的方法和5種組合物。動(dòng)物優(yōu)選是健康個(gè)體以及用途優(yōu)選是非治療性用途。
【專利說明】L-肉堿、其鹽及衍生物用于降低或預(yù)防疲勞和改善認(rèn)知功能的用途【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及L-肉堿、L-肉堿的鹽、L-肉堿衍生物和/或L-肉堿衍生物的鹽用于在動(dòng)物中降低或預(yù)防疲勞和/或用于改善認(rèn)知功能的用途，以及相應(yīng)的方法和組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]肉堿(維生素Bt ;3_羥基-4-三甲銨-丁酸甲酯)是由氨基酸賴氨酸和蛋氨酸生物合成的季銨鹽化合物。肉堿存在兩種立體異構(gòu)體。生物活性形式是L-肉堿，而其對映體，D-肉堿為非生物活性的。L-肉堿(LC)是一種內(nèi)源性的化合物，其起著關(guān)鍵的代謝作用，將長鏈脂肪酸運(yùn)送到線粒體中進(jìn)行能量氧化。補(bǔ)充乙?；?L-肉堿(ALC)已被證明在嚙齒類動(dòng)物中提高整體區(qū)域的腦代謝。肉堿及其酯在腦功能中也具有非代謝作用，作為神經(jīng)保護(hù)劑、抗氧化劑和神經(jīng)傳遞調(diào)節(jié)劑。
[0003]在一些患者組中，肉堿缺乏和慢性疲勞共存。早期的證據(jù)表明，補(bǔ)充可改善與癌癥相關(guān)的慢性疲勞指數(shù)(Cruciani等人,2006)。證據(jù)還表明補(bǔ)充肉堿及其酯在減弱與阿爾茨海默氏病相關(guān)的癥狀和認(rèn)知障礙中(Montgomery等人,2003)以及在降低百歲老人的疲勞和改善認(rèn)知功能中(Malaguarnera等人,2007, 2008)的有益作用。
[0004]Karlic和Lohninger表明，肉堿補(bǔ)充可以促進(jìn)運(yùn)動(dòng)員的運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)。他們的結(jié)論是，在訓(xùn)練、比賽和從劇烈運(yùn)動(dòng)中的恢復(fù)以及再生體育運(yùn)動(dòng)中存在L-肉堿補(bǔ)充的有益作用的證據(jù)。
[0005]JP2005097161-A公開了一種用于預(yù)防身體和精神疲勞的抗疲勞組合物，其包含輔酶Q、肉堿和無機(jī)酸作為活性成分。
[0006]JP07-233070-A中描述了基于生物素，肉堿和泛酸作為活性成分的另一種疲勞改善劑。
[0007]W002/43666A2公開了基于維生素C、維生素E、L-肉堿和α -硫辛酸的膳食補(bǔ)充，其用于抑制認(rèn)知功能的惡化。
[0008]因此，L-肉堿在本領(lǐng)域中常用于治療患有疾病的(如癌癥或阿爾茨海默氏病)的個(gè)體、或高齡或極端的身體鍛煉所導(dǎo)致的代謝受損的個(gè)體。此外，含有L-肉堿的多種活性劑的組合已被提出用于其它用途。本領(lǐng)域中所描述的用于治療疲勞或改善認(rèn)知功能的組合物是包含多種活性成分(如維生素和抗氧化劑)的混合組合物。
[0009]本發(fā)明中的問題
[0010]本發(fā)明中的問題是提供在動(dòng)物優(yōu)選人類動(dòng)物中用于降低或預(yù)防疲勞或用于改善認(rèn)知功能的組合物、或用途或方法。組合物應(yīng)克服上述問題，并適用于健康且年輕或至少非年長的個(gè)體。換句話說，疲勞或認(rèn)知功能不應(yīng)是疾病的結(jié)果、或與疾病相關(guān)、或與代謝功能受損(例如由于高齡)相關(guān)。組合物應(yīng)當(dāng)易于獲得、高效且以簡單的方式易于應(yīng)用而沒有副作用。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0011 ] 令人驚訝的是，通過根據(jù)權(quán)利要求所述的方法解決本發(fā)明中的問題。在整個(gè)說明書中公開進(jìn)一步的本發(fā)明的實(shí)施方式。
[0012]本發(fā)明的主題是L-肉堿、L-肉堿的鹽、L-肉堿衍生物和/或L-肉堿衍生物的鹽用于在動(dòng)物中降低或預(yù)防疲勞和/或用于改善認(rèn)知功能的用途。
[0013]L-肉堿是肉堿的生理活性形式。在下文中，術(shù)語“肉堿”是指活性的L-肉堿。
[0014]根據(jù)本發(fā)明，L-肉堿可以L-肉堿本身、L-肉堿的鹽、L-肉堿衍生物和/或L-肉堿衍生物的鹽、或其混合物的形式施用。在下文中，當(dāng)提及施用方式和用途時(shí)，術(shù)語“L-肉堿”或“L-肉堿、其鹽或衍生物”是指“L-肉堿本身、L-肉堿的鹽、L-肉堿衍生物和/或L-肉堿衍生物的鹽”。
[0015]優(yōu)選地，本發(fā)明的用途是一種非治療性用途。優(yōu)選，動(dòng)物是健康動(dòng)物。如此處所用，“健康”是指沒有患病或受傷。
[0016]優(yōu)選地,所述動(dòng)物是人。
[0017] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，使用L-肉堿用于改善認(rèn)知功能。認(rèn)知功能是指高級(jí)的大腦功能，包括感覺(sense)、感知(perception)、認(rèn)識(shí)(recognition)、判斷和行動(dòng)或抑制。周圍環(huán)境的信息不斷地通過感覺器官(視覺、聽覺、觸覺、味覺、和嗅覺)傳遞給大腦，大腦選擇必要的信息。那時(shí)，一個(gè)人要關(guān)注多條信息的能力(分散(divided)注意力或分配(allocated)注意力)是重要的。所選定的信息經(jīng)過整合而形成一條具有具體含義的信息，也就是說，一次感知。接著，所感知到的信息在短的時(shí)間段內(nèi)被記憶，當(dāng)前的感知與之前的記憶彼此確認(rèn)(認(rèn)識(shí))，并進(jìn)行判斷。
[0018]可以通過各種測量方法評價(jià)認(rèn)知表現(xiàn)，例如神經(jīng)心理學(xué)測試和神經(jīng)生理學(xué)測試。這種神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)的實(shí)例包括計(jì)算機(jī)化的認(rèn)知需求成套測試(Cognitive DemandBattery) (CDB)、CogHealth、韋氏成人智力表、斯坦福比奈智力測試、失認(rèn)癥的視覺感知測試(VPTA )、失用癥的標(biāo)準(zhǔn)性能測試(SPTA )、修訂版韋氏記憶表、注意力臨床評估-自發(fā)意念臨床評估(Clinical Assessment for Attention-Clinical Assessmentfor Spontaneity) (CAT-CAS)、注意力數(shù)字取消測試(D-CAT)、濱松高級(jí)大腦功能表、新Stroop測驗(yàn)、長谷川癡呆表、西村癡呆表、C0GNISTAT、多相早期癡呆檢查(MEDE)、NS癡呆測試、TAIS、MMSE等。這種神經(jīng)生理學(xué)測試的實(shí)例包括事件相關(guān)電位(event-relatedpotentials),事件相關(guān)電位包括關(guān)聯(lián)性負(fù)變(contingent negative variation) (CNV)>Pl-Nl-P2、NA、Nd、N2b、P300、MMN、N400等。從更加醫(yī)學(xué)的角度而言，還可能通過使用功能磁共振成像(fMRI )、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT )、光學(xué)測繪(optical topography )等測量大腦的高級(jí)功能活動(dòng)來進(jìn)行評價(jià)。此外，作為一種常用方法，還可能通過所謂的“大腦訓(xùn)練(Nou-Tore)”進(jìn)行評價(jià)，這是一系列的電視游戲軟件。此外，可以通過例如用于檢查對光的反應(yīng)所用時(shí)間的身體適宜性(physical fitness)測試來評價(jià)這種認(rèn)知表現(xiàn)。
[0019]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，使用L-肉堿來降低或預(yù)防身體疲勞。身體疲勞或肌肉無力(或“沒力氣”)是指一個(gè)人的肌肉不能發(fā)力以達(dá)到給定個(gè)體整體身體適宜性所預(yù)期的程度。
[0020]在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方式中，使用L-肉堿來降低或預(yù)防精神疲勞。精神疲勞可以表現(xiàn)為嗜睡(somnolence)(清醒下降)，或者只是一般的注意力降低，不一定包括困倦(sleepiness)。它也可被描述為更多或更少的意識(shí)水平降低。在任何情況下，當(dāng)執(zhí)行需要恒定集中力(concentration)的任務(wù)時(shí),如駕駛交通工具,這可能是危險(xiǎn)的。例如，嗜睡的人可能會(huì)發(fā)生微睡眠(microsleep)。
[0021]有不同的方法來測量精神疲勞，如通過如下方式:基于EEG的精神疲勞監(jiān)測系統(tǒng)、自評疲勞表、不同的標(biāo)準(zhǔn)化問卷、眨眼率、或多維疲勞量表(MFI)(這是一個(gè)設(shè)計(jì)用來測量疲勞的20個(gè)項(xiàng)目的自我報(bào)告設(shè)備)。它涵蓋以下方面:整體疲勞、身體疲勞、精神疲勞、主動(dòng)性降低、和活動(dòng)性降低。優(yōu)選地，使用認(rèn)知需求成套測試(⑶B ;Kennedy等人,2008 ;Kennedy和Scholey2004 ；Reay 等人，2005 ；2006 ；Kennedy 等人，2010)。CDB-測試是本領(lǐng)域公知的。
[0022]優(yōu)選,動(dòng)物是健康和/或年輕的動(dòng)物。到目前為止，L-肉堿與健康或年輕動(dòng)物中精神和身體疲勞或認(rèn)知功能的改善無關(guān)。
[0023]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，動(dòng)物，特別是人類個(gè)體，不是年長的動(dòng)物或個(gè)體。優(yōu)選地，個(gè)體的年齡低于60歲或低于50歲。個(gè)體可以是成年人，或8、12、16或18歲以上。優(yōu)選，年齡范圍從8到60歲，或從16至50歲。
[0024]優(yōu)選,動(dòng)物是健康的動(dòng)物。更優(yōu)選，動(dòng)物不具有降低的L-肉堿水平和/或疾病導(dǎo)致的或與疾病相關(guān)的代謝功能受損。
[0025]優(yōu)選，個(gè)體未患有慢性疲勞和/或慢性L-肉堿缺乏、癡呆、癌癥、神經(jīng)退行性疾病、阿爾茨海默氏病、抑郁癥、年齡有關(guān)的記憶力下降、細(xì)菌或病毒感染。優(yōu)選地，認(rèn)知功能受損或疲勞不是由于飲酒或服用已知可以損傷這種身體功能的其它藥物。
[0026]疲勞,尤其是身體疲勞,優(yōu)選是勞動(dòng)所致,如腦力勞動(dòng)或輕或中等體力勞動(dòng)，或因精神緊張、過度刺激、缺乏刺激(understimulation)、倒時(shí)差、主動(dòng)休息或睡眠不足所致。優(yōu)選，疲勞，尤其是身體疲勞`，不是極端的身體鍛煉所致和/或L-肉堿的消耗與運(yùn)動(dòng)員的訓(xùn)練、比賽以及從極端身體鍛煉中恢復(fù)無關(guān)。
[0027]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，個(gè)體的L-肉堿血漿水平被認(rèn)為是正常的。如果L-肉堿的血漿水平>20 μ mol/L,則被認(rèn)為是正常的。盡管如此，更重要的是血漿中酯化L-肉堿和游離L-肉堿的比，因?yàn)橹挥杏坞xL-肉堿有活性。?；鈮A對游離L-肉堿的比>0.4，則被認(rèn)為和L-肉堿缺乏有關(guān)。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選個(gè)體的酰基肉堿對游離L-肉堿的血漿比低于0.4。
[0028]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，施用L-肉堿、其鹽或衍生物前，動(dòng)物經(jīng)歷暫時(shí)的疲勞和/或暫時(shí)的認(rèn)知功能受損。
[0029]優(yōu)選地，疲勞和/或認(rèn)知功能受損是長時(shí)的精神運(yùn)動(dòng)和/或缺乏睡眠所致。例如，長時(shí)間學(xué)習(xí)的學(xué)生，或司機(jī)尤其是貨車司機(jī)，或者長時(shí)間處理單調(diào)任務(wù)不得休息的其它個(gè)體經(jīng)歷暫時(shí)的疲勞和/或暫時(shí)的認(rèn)知功能受損。
[0030]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的用途是用于改善經(jīng)歷疲勞的動(dòng)物優(yōu)選人的認(rèn)知功能。在本實(shí)施方式中，該動(dòng)物可具有疲勞相關(guān)或所致的認(rèn)知功能受損。因此，本發(fā)明的用途改善經(jīng)歷疲勞的動(dòng)物的認(rèn)知功能。
[0031]在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的用途是用于改善未經(jīng)歷疲勞的動(dòng)物優(yōu)選人的認(rèn)知功能。在本實(shí)施方式中，用途優(yōu)選用于改善短時(shí)的認(rèn)知功能，特別是在施用后3小時(shí)內(nèi)或2.5小時(shí)內(nèi)。特別是，認(rèn)知功能可以在1-3小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)改善，更優(yōu)選施用后1.5-2.5小時(shí)內(nèi)。發(fā)現(xiàn)，在沒有疲勞的情況下，尤其改善執(zhí)行功能。[0032]在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的用途用于降低未經(jīng)歷疲勞的動(dòng)物優(yōu)選人的精神運(yùn)動(dòng)功能。在本實(shí)施方式中，用途優(yōu)選用于降低長時(shí)間的精神運(yùn)動(dòng)功能，特別是在施用后大于3小時(shí)內(nèi)。優(yōu)選地，精神運(yùn)動(dòng)功能在施用后3-8小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)，優(yōu)選在3.5至6.5小時(shí)內(nèi)，降低。發(fā)現(xiàn)，同時(shí)，高級(jí)認(rèn)知過程(如記憶和執(zhí)行功能)未受損。肉堿的這種效果可有利于個(gè)體的鎮(zhèn)靜或放松。例如，對于緊張、煩躁、多動(dòng)和/或患有注意力缺陷多動(dòng)障礙(ADHD )的個(gè)體可能是有利的。
[0033]根據(jù)本發(fā)明，高度優(yōu)選使用L-肉堿或L-肉堿的鹽。
[0034]優(yōu)選，L-肉堿的鹽或L-肉堿衍生物的鹽是羧酸鹽，如酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽或鹽酸鹽。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，使用L-肉堿酒石酸鹽或L-肉堿檸檬酸鹽。
[0035]根據(jù)本發(fā)明，可以使用L-肉堿的鹽、L-肉堿衍生物和/或L-肉堿衍生物的鹽。在生理?xiàng)l件下，衍生物應(yīng)轉(zhuǎn)換為L-肉堿。優(yōu)選，衍生物是L-肉堿衍生物，其中羥基基團(tuán)被取代基取代，該取代基在生理?xiàng)l件下被切下。L-肉堿衍生物可以是乙酰基-L-肉堿，已知在生理?xiàng)l件下轉(zhuǎn)化成L-肉堿。然而，根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)L-肉堿的有益效果是明顯的，而初步發(fā)現(xiàn)表明乙酰基-L-肉堿的效果是最適度的。
[0036]在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，肉堿衍生物的鹽是氨基肉堿。氨基肉堿是L-肉堿酯的內(nèi)鹽，特別是乙酸基-L-肉喊或丙酸基-L-肉喊的內(nèi)鹽。優(yōu)選，氨基肉喊是L-肉喊酯、氨基酸和至少一種陰離子或酸(優(yōu)選氯化物或鹽酸)的內(nèi)鹽。優(yōu)選，氨基肉堿選自:甘氨酸丙酰基L-肉堿鹽酸鹽、乙酰基-L-肉堿精氨酸二鹽酸鹽或?；撬嵋阴；?L-肉堿鹽酸鹽。
[0037]劑量選擇取決于施用的目的、待施用的動(dòng)物(性別、年齡、體重等)和類似的因素。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，L-肉堿、其鹽或衍生物以10至3000mg之間，更優(yōu)選100至1500mg，最優(yōu)選250至1000mg之間的量施用。
[0038]優(yōu)選地，L-肉堿、L-肉`堿的鹽、L-肉堿衍生物和/或L-肉堿衍生物的鹽以對應(yīng)于10至3000mg之間，優(yōu)選50至1900mg之間，更優(yōu)選100至1500mg之間或250至750mg之間的L-肉堿等當(dāng)量的量施用。L-肉堿的鹽的L-肉堿等當(dāng)量是鹽中L-肉堿的總量。如果L-肉堿以衍生物或衍生物的鹽的形式，等當(dāng)量是取代基切下后L-肉堿的總量。發(fā)現(xiàn)，500mgL-肉堿的量或等當(dāng)量特別有利。
[0039]在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，L-肉堿、其鹽或衍生物以單劑量施用。這是有利的，因?yàn)閺?fù)雜的劑量指導(dǎo)是沒有必要的。然而，肉堿、其鹽或衍生物也可以按多劑量施用。
[0040]優(yōu)選地，使用不是長期使用。使用應(yīng)是對暫時(shí)的疲勞事件和/或認(rèn)知功能降低的響應(yīng)。優(yōu)選，使用不是持續(xù)一天以上、或甚至數(shù)周或數(shù)月的一段時(shí)間內(nèi)的長期治療。盡管如此，可以施用L-肉堿來響應(yīng)相對短的時(shí)期內(nèi)多次發(fā)生的疲勞或認(rèn)知問題。
[0041]在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，L-肉堿、其鹽或衍生物以純的形式施用。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，它作為組合物的一部分施用，該組合物含有50%以上、80%以上或95%以上(w/w)的L-肉堿，基于組合物的總重量。
[0042]優(yōu)選地，L-肉堿、其鹽或衍生物是組合物中的主要活性成分。在本實(shí)施方式中，優(yōu)選組合物包含50%以上、80%以上或95%以上(w/w)的L-肉堿，基于所有活性成分的總重量?；钚猿煞滞ǔＪ蔷S生素、抗氧化劑等。非活性成分是溶劑、載體等。
[0043]在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，L-肉堿、其鹽或衍生物沒有同在動(dòng)物中有效降低或預(yù)防疲勞或改善認(rèn)知功能的另一試劑組合施用。
[0044]優(yōu)選地，肉堿、其衍生物或鹽不同維生素尤其是維生素E、輔酶Q10、和/或有機(jī)酸如馬來酸、生物素或泛酸組合施用。
[0045]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，L-肉堿、其鹽或衍生物口服施用，優(yōu)選以液體或固體制劑的形式，如片劑、膠囊劑、粉劑或凝膠劑或糊劑。根據(jù)施用途徑選擇劑型形式?？诜苿┑膶?shí)例包括粉劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑、吸入劑、腸衣制劑、供內(nèi)服的液體、混懸劑、乳劑和糖漿。為了制備這些劑型，藥物制造【技術(shù)領(lǐng)域】中常用的輔助物質(zhì)，如賦形劑、粘合齊?、防腐劑、抗氧化劑、崩解劑、潤滑劑和矯味劑，可以根據(jù)需要使用。由上所述，優(yōu)選片劑、粉劑或溶液。L-肉堿、其鹽或衍生物也可以作為用于制備液體制劑的泡騰片或粉劑等提供。
[0046]在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，L-肉堿、其鹽或衍生物作為食品和飲料的一部分施用。優(yōu)選食物或飲料是一種功能性食物或飲料。優(yōu)選的飲料是能量飲料或小瓶裝飲品(shots)。用途也可以作為營養(yǎng)補(bǔ)充。其可以與常見食品添加劑聯(lián)合使用，如甜味劑、調(diào)味料、防腐劑、保存劑、殺菌劑和抗氧化劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，飲料或食物包括用于單次施用的所需劑量。
[0047]優(yōu)選地，組合物包含至少一種載體。L-肉堿、其鹽或衍生物也可以組合使用，基本上由L-肉堿、其鹽或衍生物和至少一種載體組成。優(yōu)選地，載體選自:纖維素或微晶纖維素和纖維素衍生物，如HPMC、HPC和乙基纖維素、淀粉和改性淀粉、Ca-碳酸鹽和Ca-硅酸鹽、乳糖、糖或糖醇及其衍生物和食用蠟。
[0048]優(yōu)選，動(dòng)物是人類。然而，動(dòng)物也可能是非人哺乳動(dòng)物。動(dòng)物可以是已知具有相對高度發(fā)達(dá)的認(rèn)知能力的任何動(dòng)物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，動(dòng)物是馬或?qū)櫸铮瑑?yōu)選狗或貓。狗擁有高度發(fā)達(dá)的認(rèn)知能力，尤其是幫助人類的狗，例如警犬、導(dǎo)盲犬、搜救犬、牧犬或獵犬。
[0049]本發(fā)明的另一個(gè)主題是一種用于在動(dòng)物中降低或預(yù)防疲勞和/或用于改善認(rèn)知功能的非治療性方法，包括向動(dòng)物 施用L-肉堿、L-肉堿的鹽、L-肉堿衍生物和/或L-肉堿衍生物的鹽。
[0050]本發(fā)明的另一個(gè)主題也是一種在動(dòng)物中用于降低或預(yù)防疲勞和/或用于改善認(rèn)知功能的非治療性組合物，組合物包含L-肉堿、L-肉堿的鹽、L-肉堿衍生物和/或L-肉堿衍生物的鹽。
[0051]按照上述本發(fā)明的用途完全可以實(shí)施本發(fā)明的方法，并制備本發(fā)明的組合物。換言之，此處所公開的本發(fā)明用途的所有【具體實(shí)施方式】也是本發(fā)明方法和組合物的【具體實(shí)施方式】。
[0052]本發(fā)明的用途、方法和組合物解決本發(fā)明中的問題。令人驚訝的是，發(fā)現(xiàn)L-肉堿是一種在動(dòng)物中，特別是人類，尤其是年輕健康的個(gè)體中，用于降低或預(yù)防疲勞和改善認(rèn)知功能的有效試劑。在現(xiàn)有技術(shù)中，L-肉堿的類似功能只歸因于對患有代謝紊亂相關(guān)疾病的個(gè)體、或肉堿代謝受損的年長患者或從極端運(yùn)動(dòng)中恢復(fù)的運(yùn)動(dòng)員的治療。其它組合物，比如能量飲料或功能性食物或L-肉堿和其它維生素的特定混合物，在本領(lǐng)域中是已知的。然而，L-肉堿抗疲勞或用于改善認(rèn)知功能的作用從未明確地歸因于L-肉堿本身。如果不是成為多組分組合物的一部分，以前從不知道L-肉堿本身將是有用的。本發(fā)明的用途、方法和組合物易于應(yīng)用和獲得，尤其當(dāng)使用單劑量時(shí)。根據(jù)本發(fā)明，經(jīng)歷暫時(shí)疲勞或認(rèn)知功能受損的個(gè)體，如學(xué)生或卡車司機(jī)，可以迅速并以一種簡單的方式克服這種受損，而沒有風(fēng)險(xiǎn)或副作用。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0053]SI顯示各評估的時(shí)間軸和運(yùn)行順序。參與者于上午8:30抵達(dá)各地點(diǎn)，并食用標(biāo)準(zhǔn)早餐。完成基線注意力任務(wù)以及重復(fù)兩次10分鐘的CDB成套任務(wù)之后，他們接受一天的處理(安慰劑、500mg LC、2000mg LCUOOOmg ALC)。兩個(gè)小時(shí)后，他們完成，如所顯示的注意力任務(wù)、⑶B (重復(fù)6次)以及帶有情緒評估的執(zhí)行任務(wù)。
[0054]圖2顯示對來自⑶B的各處理的“距離基線的變化”平均分?jǐn)?shù)。這表明，在來自每次重復(fù)的成套測試的數(shù)據(jù)上，將各個(gè)處理和安慰劑進(jìn)行比較，對所計(jì)劃的比較有顯著的處理效果(t=趨勢；*ρ〈0.05 ;**ρ〈0.01)。用向上指示的益處(up indicating benefits)繪圖。
[0055]Si顯示，對于各精神疲勞的處理，距離基線評級(jí)(rating)的平均變化，這涉及任務(wù)進(jìn)行前和任務(wù)進(jìn)行后(pre-and post-task performance)所評估的6次⑶B重復(fù)和警覺(alert)、滿足(content)和平靜(calm)評級(jí)。表明，和安慰劑相比,顯著的處理效果(t=趨勢；*ρ〈0.05 ;**ρ〈0.01)。用向上指示的益處(up indicating benefits)繪圖。
[0056]圖4:表顯不對于一次劑量前(pre-dose)和一次劑量后(post-dose)完成的認(rèn)知任務(wù)，平均(加均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差)劑量前基線分?jǐn)?shù)和劑量后“距離基線的變化”分?jǐn)?shù)，加上來自ANOVAs的F和P統(tǒng)計(jì)。
[0057]圖5a、5b:表顯不對于基線和6次⑶B任務(wù)的劑量后重復(fù),平均(加均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差)劑量前基線分?jǐn)?shù)和劑量后“距 離基線的變化”分?jǐn)?shù)，加上來自ANOVAs的F和P統(tǒng)計(jì)(T=處理的主要效果、TxR=處理X重復(fù)相互作用)。
[0058]ΜΛ:表顯示對于基線和2次劑量后Bond-Lader評估，平均(加均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差)劑量前基線分?jǐn)?shù)和劑量后“距離基線的變化”分?jǐn)?shù)，加上來自ANOVAs的F和P統(tǒng)計(jì)(T=處理的主要效果、TxR=處理X重復(fù)相互作用)。
【具體實(shí)施方式】
[0059]實(shí)施例
[0060]A.認(rèn)知需求成套測試(⑶B)
[0061]在下面描述的研究利用計(jì)算機(jī)化的認(rèn)知需求成套測試(⑶B),已證明⑶B對通過灌輸一些天然食物成分和補(bǔ)充的認(rèn)知增強(qiáng)是敏感的(Kennedy等人,2008 ；Kennedy和Scholey2004 ;Reay等人，2005 ;2006)。這種方法潛在的工作假設(shè)是:在局部神經(jīng)資源(如代謝底物)方面，神經(jīng)活動(dòng)消耗大，因此大腦容易在短期內(nèi)遭遇缺乏。因此，在強(qiáng)烈的認(rèn)知需求以及長時(shí)間進(jìn)行任務(wù)(task performance)所引起的“精神疲勞”狀態(tài)期間，受試物質(zhì)的任何對神經(jīng)起作用的(psychoactive)性質(zhì)傾向于更加明顯。因此,這種范例比采用要求不高的認(rèn)知任務(wù)更加敏感，尤其是當(dāng)干預(yù)對代謝底物的遞送或利用具有影響時(shí)。
[0062]此外，該方法利用了疲勞和認(rèn)知功能各個(gè)方面之間的內(nèi)在關(guān)系。作為一個(gè)實(shí)例，評估注意力的任務(wù)執(zhí)行速度與睡眠剝奪和睡眠持續(xù)時(shí)間都有關(guān)。同樣，已證明精神疲勞對各種各樣的認(rèn)知任務(wù)具有負(fù)面影響，其中對那些需要高水平的認(rèn)知過程執(zhí)行控制的任務(wù)影響最為顯著，即控制和管理其它認(rèn)知過程的大腦功能，并且對于過程(比如計(jì)劃、認(rèn)知靈活性、規(guī)則獲取、抽象思維以及抑制無關(guān)感官信息和不恰當(dāng)?shù)男袨?是內(nèi)在的(Kato等人，2009 ；Lorist等人,2009)ο以前的研究已經(jīng)確定,在腦電(cerebro-electrical)活動(dòng)中以及需要執(zhí)行控制過程的任務(wù)中，可以通過在實(shí)驗(yàn)室中擴(kuò)展進(jìn)行“困難”任務(wù)對疲勞相關(guān)的不足進(jìn)行灌輸(Boksem等人,2005，van der Linden2003)。提出的方法，在60分鐘的⑶B之后通過介入兩次執(zhí)行功能任務(wù)，將利用精神疲勞相關(guān)的潛在性能遞減，其中精神疲勞和任務(wù)進(jìn)行有關(guān)。
[0063]在當(dāng)前雙盲的、以安慰劑作為對照的、平衡交叉的實(shí)驗(yàn)中，在健康的年輕男性和女性成年人中，在擴(kuò)展進(jìn)行腦力需要(mentalIy demanding)的任務(wù)期間，我們評估了在不同場合下施用單劑量LC (500mg和2000mg)以及ALC (1000mg)對于精神疲勞和認(rèn)知功能的效果。
[0064]材料與方法
[0065]設(shè)計(jì)
[0066]本研究采用隨機(jī)、雙盲、以安慰劑作為對照的、平衡交叉設(shè)計(jì)。
[0067]參與者
[0068]召集20名健康成年人(10名男性、10名女性，18至25歲)，在前4周之內(nèi)沒有服用過處方或非法藥物或任何食物補(bǔ)充劑。和在測試期前12小時(shí)內(nèi)曾飲用酒精或咖啡因的那些人一樣，吸煙者和過量引用咖啡因者被排除在外。
[0069]處理
[0070]每個(gè)參與者按照隨機(jī) 分配到拉丁方陣的平衡順序接受各處理。根據(jù)參與者每天所分配的條件，接受含有500mg LC或500mg ALC或安慰劑的4顆膠囊，其經(jīng)過組合給出如下總劑量:
[0071]I)安慰劑
[0072]2) 5OOmg L-肉喊(LC ;750mg Carnipure? 酒石酸鹽，Lonza AG)
[0073]3) 2000mg L-肉喊(LC ；3000mg Carnipure? 酒石酸鹽，Lonza AG)
[0074]4) 1000mg 乙酸基-L-肉喊(ALC ；Carnipure? ALC, Lonza AG)
[0075]認(rèn)知和情緒測量
[0076]認(rèn)知需求成套測試(⑶B)前，三個(gè)任務(wù)評估簡單精神運(yùn)動(dòng)功能和注意力。
[0077]單反應(yīng)時(shí)間
[0078]每當(dāng)向上指的箭頭出現(xiàn)在屏幕上時(shí)，參與者盡快按下響應(yīng)按鈕。出現(xiàn)50次刺激，其中刺激間的持續(xù)時(shí)間在I至3.5秒間隨機(jī)變化。其結(jié)果是響應(yīng)速度(毫秒)。
[0079]選擇反應(yīng)時(shí)間
[0080]指向左或右的箭頭顯示在屏幕上，一次一個(gè)。參與者通過按下對應(yīng)著箭頭方向的左或右按鍵進(jìn)行響應(yīng)。出現(xiàn)50次刺激，其中刺激間的持續(xù)時(shí)間在I至3.5秒間隨機(jī)變化。其結(jié)果是響應(yīng)速度(毫秒)和準(zhǔn)確性(％正確)。
[0081]四次選擇反應(yīng)時(shí)間
[0082]屏幕上呈現(xiàn)可視化顯示的箭頭，指向上、下、左和右。箭頭隨機(jī)“變亮(lit up)”，參與者通過對應(yīng)的響應(yīng)鍵進(jìn)行響應(yīng)?？偣渤霈F(xiàn)48個(gè)刺激，刺激間的持續(xù)時(shí)間在I至3.5秒間隨機(jī)變化。其結(jié)果是響應(yīng)速度(毫秒)和準(zhǔn)確性(%正確)。[0083]認(rèn)知需求成套測試(⑶B)
[0084]這種成套測試的目的是評估，在連續(xù)進(jìn)行認(rèn)知需求任務(wù)期間，處理對速度/準(zhǔn)確性以及精神疲勞的影響。已被證明，這種成套測試的應(yīng)用以60分鐘的形式(即重復(fù)6次10分鐘的成套測試)可靠地增加“精神疲勞”的自我評級(jí)，且對于一些草本和天然干預(yù)是敏感的(Kennedy 等人，2008 ；Kennedy 和 Scholey2004 ；Reay 等人，2005 ;2006)。10 分鐘的成套測試包括:
[0085]連續(xù)減法(3s和7s _各兩分鐘)
[0086]采用改良的、兩分鐘的、電腦版本的Serial Threes和Serial Sevens測試。對于兩個(gè)任務(wù)，標(biāo)準(zhǔn)指示屏幕提示參與者，從給定的隨機(jī)產(chǎn)生的數(shù)字倒數(shù)三個(gè)或七個(gè)，盡量快且準(zhǔn)確地使用線性數(shù)字鍵輸入每次答復(fù)。如果參與者出錯(cuò)的話，還口頭指示他們應(yīng)繼續(xù)從新的不正確的數(shù)字進(jìn)行減法。在鍵盤上用線性數(shù)字鍵輸入每次的三位數(shù)字答復(fù)，每一位在屏幕上以星號(hào)顯示。按下回車鍵，發(fā)出每次答復(fù)的結(jié)束信號(hào)，并從屏幕上清除三個(gè)星號(hào)。對減法總數(shù)和錯(cuò)誤數(shù)，給任務(wù)進(jìn)行評分。在不正確的答復(fù)情況下，如果答復(fù)對于新數(shù)字是正確的，則之后的答復(fù)判為陽性。
[0087]快速視覺信息加工任務(wù)(5分鐘)
[0088]參與者監(jiān)測連續(xù)的一系列數(shù)字，以三個(gè)連續(xù)奇數(shù)或三個(gè)連續(xù)偶數(shù)數(shù)字為目標(biāo)。數(shù)字以每分鐘100次的速度出現(xiàn)，參與者通過按下響應(yīng)鍵盡快對目標(biāo)字符串的檢測進(jìn)行響應(yīng)。任務(wù)是連續(xù)的并持續(xù)5分鐘，其中每分鐘出現(xiàn)8次正確的目標(biāo)字符串。對正確檢測的目標(biāo)字符串的百分比、正確檢測的平均反應(yīng)時(shí)間和錯(cuò)誤警告的次數(shù)，給任務(wù)進(jìn)行評分。
[0089]豐觀“精神疲勞”表
[0090]在各套任務(wù)結(jié)束時(shí) ，讓參與者通過在IOOmm的線上(端點(diǎn)標(biāo)記為“完全不”和“極端”)進(jìn)行標(biāo)記來說明他們精神上感到如何疲勞。
[0091]執(zhí)行功能任務(wù)
[0092]假設(shè)(見上文)由于精神疲勞所致的認(rèn)知障礙體現(xiàn)在執(zhí)行功能的減退上。以下經(jīng)典“執(zhí)行”任務(wù)已被證明對疲勞是敏感的(van der Linden等人,2003)。
[0093]邏輯椎理仵備
[0094]要求參與者決定是否一系列表述正確地描述了 2個(gè)字母的順序。給他們看一些短句，每句之后是一對字母。句子聲稱描述了兩個(gè)字母的順序，即，說出誰在先。他們能按幾種不同的方式做到這一點(diǎn)。例如，正確描述順序AB可以說(I) A在B之前或(2) B在A之后、或(3) B不在A之前、或(4) A不在B之后。所有這些都是正確描述了 AB對，然而當(dāng)應(yīng)用到另一 BA對時(shí)是不正確的。要求參與者決定是否每個(gè)句子是其后字母對的真或假描述。針對準(zhǔn)確性和響應(yīng)時(shí)間給任務(wù)打分。
[0095]Stroop 千務(wù)
[0096]這是常用經(jīng)典任務(wù)的一個(gè)電腦版本，其需要注意的和中央執(zhí)行資源。在這種情況下，任務(wù)進(jìn)行10分鐘,數(shù)據(jù)收縮成(collapsed into)2分鐘的時(shí)程(epoch)。在電腦屏幕中心以不同顏色的字體呈現(xiàn)描述四種顏色之一的詞(“紅色”、“黃色”、“綠色”、“藍(lán)色”)。參與者按下四個(gè)彩色響應(yīng)按鈕中的一個(gè)來確定字體顏色(例如，如果詞“綠色”呈藍(lán)色字體，正確的響應(yīng)是通過藍(lán)色按鈕進(jìn)行響應(yīng))。呈現(xiàn)的詞是“一致”(詞和字體是相同的顏色)或“不一致”(詞和字體是不同的顏色)，并以隨機(jī)順序呈現(xiàn)。對“一致”和“不一致”的詞的反應(yīng)時(shí)間以及響應(yīng)準(zhǔn)確性，給任務(wù)打分。
[0097]情緒
[0098]Bond-Lader 情緒表(Bond 和 Laderl974)
[0099]任務(wù)之前和之后，用Bond和Lader情緒表評估情緒。這種測量已用于眾多藥理、精神藥理和醫(yī)療試驗(yàn)。表總共包括16條線(在屏幕上約100mm)，其兩端固定有反義詞(如警覺-昏昏欲睡，平靜-激動(dòng))。受試者表明他們在線上反義詞之間的目前主觀位置。個(gè)體項(xiàng)目分?jǐn)?shù)計(jì)算為沿著線的％距離。結(jié)果包括三因素分析衍生分?jǐn)?shù):“警覺”、“平靜”和“滿足”。
[0100]程序
[0101 ] 參與者在五個(gè)不同的場合來到實(shí)驗(yàn)室。在一套測試設(shè)施上進(jìn)行測試，參與者視覺上相互隔離。
[0102]首先，實(shí)驗(yàn)室的介紹性訪問包括:取得知情同意；培訓(xùn)認(rèn)知和情緒測量；健康篩查和收集人口數(shù)據(jù)。
[0103]介紹性訪問后，參與者在四個(gè)另外的場合于上午8:30達(dá)到實(shí)驗(yàn)室，在每次場合下每隔一周接受不同的處理。他們禁食(除水以外的任何食物或飲料)，在各時(shí)期前至少12小時(shí)不服用咖啡因或酒精。在他們的第一個(gè)研究日，參與者被隨機(jī)分配到拉丁方陣上的處理方案。抵達(dá)每一個(gè)場合時(shí)，參與者服用標(biāo)準(zhǔn)早餐(40g家樂氏全麥維(kellogg’s All Bran)和150ml脫脂牛奶和一杯水)，隨后他們進(jìn)行初步的認(rèn)知/情緒評估，包括完成注意任務(wù)(“簡單”/ “選擇”/ “四選擇”反應(yīng)時(shí)間)，隨后完成2次10分鐘的⑶B任務(wù)(第一次完成是練習(xí)，第二次是用于基線表現(xiàn)評估)以及StlOOP和輯推理任務(wù)。然后，他們進(jìn)行其當(dāng)天的處理。在劑量后120分鐘`，他們完成注意任務(wù)，然后開始進(jìn)行完整的60分鐘(即6次完成10分鐘任務(wù))CDB0 CDB完成后，參與者完成“邏輯推理”和“StiOop”執(zhí)行功能任務(wù)。用Bond-Lader情緒表，在處理前以及處理后認(rèn)知評估之前和之后評估情緒。在圖1中示意性不出設(shè)置。
[0104]統(tǒng)計(jì)方法
[0105]初步分析
[0106]通過基線校正數(shù)據(jù)(對照著劑量前進(jìn)行計(jì)算)的方差分析(ANOVA)的重復(fù)測量分析，對源自成套測試的所有認(rèn)知/疲勞和情緒測量的統(tǒng)計(jì)分析進(jìn)行分析。采用單個(gè)劑量后重復(fù)的測量(注意任務(wù)，執(zhí)行任務(wù))，通過單因素ANOVA (條件)進(jìn)行分析。采用多個(gè)劑量后重復(fù)的測量(情緒，⑶B)，通過雙因素ANOVA (條件X重復(fù))進(jìn)行分析。然后在來自單次重復(fù)、或各個(gè)多次重復(fù)的基線校正數(shù)據(jù)上，適當(dāng)時(shí)使用帶有ANOVA均方誤差的t檢驗(yàn)，進(jìn)行計(jì)劃的比較(安慰劑vs每個(gè)積極處理)(Keppell991)。
[0107]結(jié)果
[0108]來自ANOVAs的統(tǒng)計(jì)在圖4、圖5和圖6中顯示。
[0109]認(rèn)知任務(wù)
[0110]反應(yīng)時(shí)間仵備
[0111]無論是初步ANOVAs還是計(jì)劃的比較,在單反應(yīng)時(shí)間、選擇反應(yīng)時(shí)間或4-選擇反應(yīng)時(shí)間任務(wù)上，都沒有發(fā)現(xiàn)任何顯著效果。
[0112]執(zhí)行任務(wù)
[0113]無論是初步ANOVAs還是計(jì)劃的比較,在Stroop任務(wù)或邏輯推理任務(wù)上,都沒有發(fā)現(xiàn)任何顯著效果。
[0114]認(rèn)知需求成套測試(⑶B)
[0115]圖2顯示來自CDB的結(jié)果，其證明，在各個(gè)任務(wù)重復(fù)期間，相較于安慰劑，在來自各積極處理的數(shù)據(jù)的計(jì)劃比較上有顯著效果。
[0116]連續(xù)減法
[0117]Serial3s:初步ANOVA表明，條件或包括條件的相互作用對Serial3s任務(wù)的表現(xiàn)沒有顯著的主要效果。然而，計(jì)劃的比較表明，在第4[t[270]=2.74，p=0.006]和第6 [t [270] =2.41，p=0.016]次重復(fù)期間，相較于安慰劑，在500mg LC之后，參與者進(jìn)行更多的減法，在第2 [t [270] =1.74，p=0.08]和第3 [t [270] =1.67，p=0.09]重復(fù)期間，統(tǒng)計(jì)趨勢朝著同樣的效果。此外，在第5次重復(fù)期間，與安慰劑相比，在2000mg LC之后，進(jìn)行了更多的減法[t [270] =2.06，p=0.04]。后者的效果在其它重復(fù)中不能重現(xiàn)，因此可能是由于I型錯(cuò)誤。對表現(xiàn)的準(zhǔn)確性(錯(cuò)誤數(shù))沒有顯著效果。
[0118]Serial7s:初步ANOVA表明，對Serial7s任務(wù)，沒有顯著的主要效果或參與處理的相互作用。然而，計(jì)劃的比較表明，在第2[t[255]=2.02，p=0.044]和第4[t [255] =2.38，p=0.018]次重復(fù)期間，相較于安慰劑，在500mg之后，參與者完成更多的減法。在第4次重復(fù)期間，與安慰劑相比，在2000mg LC之后，也有朝向更多減法的趨勢[t[255]=l.94，p=0.053]。對表現(xiàn)的準(zhǔn)確性(錯(cuò)誤數(shù))沒有顯著效果。
[0119]RVIP
[0120]ANOVA顯示在RVIP任務(wù)上條件對響應(yīng)速度的主要效果[F(3，57)=2.78，p〈0.05]。然而，處理手段的事后比較顯示這種效果是由于積極處理之間的差異，而不是安慰劑。計(jì)劃的比較還揭示，盡管參與者在500mg LC之后在每次重復(fù)時(shí)進(jìn)行得更快，這種效果只在任務(wù)第三次重復(fù)期間達(dá)到了顯著程度[t[ 285]=2.51，p=0.013]。第4次重復(fù)期間在2000mg LC之后也有朝向更慢響應(yīng)的趨勢[t[255]=l.71，p=0.089]。
[0121]雖然初步ANOVA顯示條件或包括條件的相互作用對進(jìn)行RVIP任務(wù)的準(zhǔn)確性沒有顯著的主要效果，計(jì)劃的比較表明在第2 [t [285] =2.44，p=0.015]和第3 [t [285] =2.11，p=0.036]次任務(wù)重復(fù)期間，500mg LC比安慰劑表現(xiàn)更好，在第4[t [285] =1.83, p=0.07]次重復(fù)期間，存在朝著相同效果的趨勢。
[0122]豐觀疲勞
[0123]正如預(yù)期的那樣，ANOVA顯示，隨著貫穿任務(wù)重復(fù)期間的疲勞增加，重復(fù)的主要效果[F(5，95)=42.32，p〈0.001]。然而，沒有條件或通過重復(fù)相互作用的條件的主要效果。計(jì)劃的比較顯示，在第六次重復(fù)期間，與安慰劑相比，500mg LC之后，疲勞評級(jí)更低[t[285]=2.14, p=0.033],在第4次重復(fù)期間，趨勢朝著相同的效果[t [285] =1.85, p=0.065] ο相比之下，第五次重復(fù)之后在2000mg LC之后，疲勞評級(jí)高于安慰劑[t[285]=2.32, p=0.02] ο
[0124]Bond-Lader 情緒表
[0125]結(jié)果示于圖3。初步ANOVA顯示對Bond-Lader情緒表沒有顯著的處理相關(guān)的效果。然而，500mg LC之后，參與者在第一(任務(wù)前)評估中評價(jià)自己不太平靜[t[57]=2.12, p=0.037]且不太滿足[t [57] =3，ρ=0.004]，到任務(wù)后評估時(shí)這種效果得以消散(dissipate)，在此刻該組評價(jià)自己更加平靜[t[57]=2.47，ρ=0.016]。1000mg ALC之后，參與者評價(jià)自己在進(jìn)行任務(wù)之前不太警覺[t[57]=2.7，p=0.009]并且在劑量后任務(wù)之前[t [57] =3.6，ρ=0.001]和之后[t[57]=2.5, p=0.015]都不太滿足。
[0126]結(jié)果總結(jié)
[0127]本研究采用了兩種各自獨(dú)立進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)分析；在各評估中評估安慰劑和三種積極處理中每一個(gè)之間任何差異的集中計(jì)劃比較(利用ANOVA均方誤差的t檢驗(yàn))、以及評估處理和評估間主要效果和相互作用效果(適用時(shí))的更通用AN0VA。在這些分析(ANOVA)的第二個(gè)當(dāng)中沒有顯著差異，但是在計(jì)劃的比較之內(nèi)存在明顯的效果模式。如下總結(jié)了各個(gè)處理相較于安慰劑的明顯效果。
[0128]500mg LC (Pi 75Omg Carnipure
[0129]計(jì)劃比較分析上的顯著益處見于各CDB任務(wù)的表現(xiàn)。在兩個(gè)重復(fù)期間，參與者完成更多的Serial3減法，在另外兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)處趨勢朝著改善的方向。他們在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)處還完成更多的Serial7減法，在一次任務(wù)重復(fù)期間在RVIP任務(wù)中響應(yīng)更迅速。通過在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)改善的RVIP準(zhǔn)確性，實(shí)現(xiàn)這一后者效果，在另一個(gè)重復(fù)期間趨勢朝著改善的方向。在此條件下，參與者還在各任務(wù)重復(fù)之后以數(shù)值描述自己不太“精神疲勞”，但這種效果僅在最后一套任務(wù)之后達(dá)到顯著程度，在另一個(gè)時(shí)間點(diǎn)處趨勢朝向相同的效果。
[0130]在Bond-Lader表上將情緒方面的結(jié)果混合，在處理后任務(wù)開始之前，500mg LC與降低的“平靜”和“滿足”相關(guān)，但是在完成評估之后與提高的“平靜”相關(guān)。
[0131]2000mg LC (Pi 3000mg Carnipure 酒石If 鹽白勺形式)
[0132]2000mg LC相關(guān)的模式包括若干獨(dú)立的差異。在一個(gè)時(shí)間點(diǎn)，參與者完成更多的Serial3s,在一個(gè)時(shí)間點(diǎn)趨勢朝向增加的Serial7s減法。相比之下，在一次重復(fù)時(shí)，存在朝向RVIP中更慢的響應(yīng)以及顯著增加精神疲勞評級(jí)的趨勢。鑒于該結(jié)果模式包括單一、矛盾的結(jié)果，很可能關(guān)于這種處理的結(jié)果是隨`機(jī)所致。
[0133]1000mg ALC (以 Carnipure ALC 的形式)
[0134]ALC與對情緒的負(fù)面效果有關(guān)，在第二劑量后時(shí)間點(diǎn)警覺水平更低，且在所有劑量后時(shí)間點(diǎn)“滿足”水平降低。
[0135]結(jié)論
[0136]盡管對ANOVAs缺乏任何顯著的處理相關(guān)效果，在比較計(jì)劃中，相較于安慰劑，500mg LC之后，CDB表現(xiàn)中存在顯著改善的一致證據(jù)。然而，沒有2000mg LC和1000mg ALC處理之后益處的證據(jù)。
[0137]討論
[0138]目前的研究結(jié)果表明，500mgLC增強(qiáng)健康年輕成年人的認(rèn)知表現(xiàn)。在所有三個(gè)認(rèn)知需求成套測試任務(wù)中，改善可見于(六個(gè)當(dāng)中的)一個(gè)以上的任務(wù)重復(fù)期間，一些證據(jù)顯示任務(wù)相關(guān)的精神疲勞的減弱與處理有關(guān)。目前，沒有一致的證據(jù)表明更高劑量(2000mg)LC或1000mg ALC有有益效果。
[0139]B.早期認(rèn)知測試的成套測試
[0140]肉堿對認(rèn)知功能的作用，通過CogStateTM12分鐘的早期階段認(rèn)知測試的成套測試進(jìn)行了研究。測試由CogState US開發(fā)，描述于US7163513B2。測試采用打牌和電腦迷宮來測量執(zhí)行功能、精神活動(dòng)功能、視覺注意力和視覺學(xué)習(xí)的認(rèn)知域。任務(wù)對應(yīng)著如下認(rèn)知域:
[0141]迷宮學(xué)習(xí)任務(wù): 執(zhí)行功能/空間問題解決[0142]檢測任務(wù):精神運(yùn)動(dòng)功能/處理速度
[0143]識(shí)別任務(wù):視覺注意/警惕
[0144]一卡學(xué)習(xí)任務(wù): 視覺學(xué)習(xí)
[0145]測試是這樣設(shè)計(jì)的:當(dāng)進(jìn)行測試時(shí)個(gè)體未經(jīng)歷疲勞。對年齡在20至40歲之間的20名健康男性和女性個(gè)體進(jìn)行測試。測試是雙盲的，并且以安慰劑作為對照，研究500mgL-肉堿的效果，其以736mg L-肉堿L-酒石酸鹽(Carnipure?酒石酸鹽，Lonza AG)在水中的形式以單劑量施用。約10分鐘的單個(gè)測試的成套測試包括迷宮學(xué)習(xí)任務(wù)、通過打牌進(jìn)行的檢測任務(wù)、通過打牌進(jìn)行的識(shí)別任務(wù)以及一卡學(xué)習(xí)任務(wù)。在攝入超過6小時(shí)的研究制劑之前以及一小時(shí)后，連續(xù)完成測試的成套測試進(jìn)行兩次。
[0146]結(jié)果的比較和評價(jià)表明，一些證據(jù)顯示樣品攝入兩小時(shí)后L-肉堿對執(zhí)行功能的短效益處。然而，對視覺注意功能或視覺學(xué)習(xí)沒有顯著效果。有趣的是，四、五和六小時(shí)后觀察到精神運(yùn)動(dòng)功能下降。發(fā)現(xiàn)，同時(shí)更高的認(rèn)知過程，如記憶和執(zhí)行功能，沒有受損。
[0147]結(jié)果表明，未疲勞的健康個(gè)體可以在大約兩個(gè)小時(shí)的短時(shí)間段內(nèi)受益于L-肉堿攝入，而沒有觀察到認(rèn)知功能的長時(shí)間改善。通過表明施用肉堿對(未經(jīng)歷疲勞的)個(gè)體認(rèn)知功能的效果，結(jié)果對上述認(rèn)知需求成套測試(CDB)進(jìn)行了補(bǔ)充。
[0148] 參考文獻(xiàn)
[0149]Boksem MAS, Meijman TF, Lorist MM(2005)Effects of mental fatigue onattention:An E RP study.Cognitive Brain Research 25:107—116
[0150]Cruciani RA，Dvorkin E，Homel P，Malamud S，Culliney B，Lapin J，PortenoyRK，Esteban-Cruciani N(2006)Safety,Tolerability and Symptom Outcomes Associatedwith 1-Carnitine Supplementation in Patients with Cancer， Fatigue， andCarnitine Deficiency:A Phase I / IlStudy.Journal of Pain and Symptom Management32:551-559
[0151]Karilc，H.，Lohnmger，A.， (2004)Supplementation of L-camitine in athletes:does it make sense?Nutrition 20:709-71 5
[0152]Kato Y，Endo H，Kizuka T(2009)Mencal fatigue and impaired responseprocesses:Event_related brain potentials in a Go/NoGo task.1nternationalJournal of Psychophysiology 72:204-211
[0153]Kennedy D0， Haskel1CF， Robertson B Reay J， Brewster-Maund C， LuedemannJ，Maggini S，Ruf M，Zangara A，Scholey AB (2008)Improved cognitive performanceand mental fatigue following a mult1-vitamin and mineral supplement with addedguar ana (Pau llinia cupana).Appetite 50:506-513
[0154]Kennedy D0，Scho ley AB (2004) A g I uco s e_caf i e i ne f energydrink ! ameliorates subjectiye and performance deficits during prolongedcognitive demand.Appetite 42:331-333
[0155]Kennedy D0，Dodd FL, Okello EJ, Reay JL, Scholey AB, HaskellCF(2010)Monoterpenoid extract of sage with choI inesterase inhibiting propertiesimproves cognitive performance and mood in healthy adulls.J.Psychopharmagol.0ct.2011 (Epub.ahead of pnnt).[0156]Lohst MM，Bezdan E，ten Caat M，Span MM，Roerdink JBTM，Maurits NM《2009)The influence of mental fatigue and motivation on neural network dynamics:anEEG coherence study.Brain Research I 270:95-106
[0157]Malaguarnera M， CammalleriL， Gargante MP, Vacante M， Colonna V， MottaM(2007)L-Carnitine treatment reduces seventy of physical and mental fatigueand increases cognitive functions in centenarians: a randomized andcontrolled clinical trial.American Journal of Clinical Nuthtion 86:1 738—1744
[0158]Malaguamera M，Gargante MP，Cristaldi E，Colonna V，Messano M，Koverech A，Neri SiVacante M,Cammalleri LiMotta M(2008)Acetyl L-carnitine(ALC)treatment inelderly patients with fatigue.Anchiyes of Gerontology and Genatrics 46:181-190
[0159]Montgomery SA, Thai LJ, Amrein R(2003)Meta-analysis of double blindrandomized controlled clinicel trials of acetyl-L-carnitine versus placebo inthe treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer' s disease.1nternational Clinical Psychopharmacology 18:61-71
[0160]Reay JL，Kennedy DO,Scholey AB(2005)Single doses of Panax ginseng(G115)reduce blood glucose levels and improve cognitive performance during sustainedmental activity.Journal of Psychopharmacology 19:357-365
[0161]Reay JL, Kennedy DO，Scholey AB (2006)Effects of Panax ginseng，consumedWith and without glucose， on blood glucose levels and cognitive performanceduring sustained mentally demanding tasks.J.Psychopharmacol.20,771-81.[0162]van der Linden DiFrese MiMeijman TF (2003)Mental fatigue and the controlof cognitive processes:effects on perseveration and planning.Acta Psychologica113:45-65
【權(quán)利要求】
1.L-肉堿、L-肉堿的鹽、L-肉堿衍生物和/或L-肉堿衍生物的鹽用于在動(dòng)物中降低或預(yù)防疲勞和/或用于改善認(rèn)知功能的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的所述用途，其中所述用途是非治療性用途。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少一項(xiàng)的所述用途，其中所述動(dòng)物是健康動(dòng)物。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少一項(xiàng)的所述用途，其中所述動(dòng)物是人類。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的所述用途，其中所述個(gè)體年齡是60歲以下。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少一項(xiàng)的所述用途，其中所述疲勞是精神疲勞。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少一項(xiàng)的所述用途，其中所述動(dòng)物未患有慢性疲勞和/或慢性L-肉堿缺乏。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少一項(xiàng)的所述用途，其中在施用L-肉堿、L-肉堿的鹽、L-肉堿衍生物和/或L-肉堿衍生物的鹽之前，所述動(dòng)物經(jīng)歷暫時(shí)的疲勞和/或暫時(shí)的認(rèn)知功能受損。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少一項(xiàng)的所述用途，其中所述鹽是酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽或鹽酸鹽。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少一項(xiàng)的所述用途，其中L-肉堿、L-肉堿的鹽、L-肉堿衍生物和/或L-肉堿衍生物的鹽以對應(yīng)于10至3000mg之間，優(yōu)選50至1900mg之間的L-肉堿等當(dāng)量的量施用。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求`中至少一項(xiàng)的所述用途，其中L-肉堿、L-肉堿的鹽、L-肉堿衍生物和/或L-肉堿衍生物的鹽以單劑量施用。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少一項(xiàng)的所述用途，其中L-肉堿、L-肉堿的鹽、L-肉堿衍生物和/或L-肉堿衍生物的鹽作為固體組合物的一部分施用，所述固體組合物包含50% (w/w)以上的L-肉堿。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少一項(xiàng)的所述用途，其中L-肉堿、L-肉堿的鹽、L-肉堿衍生物和/或L-肉堿衍生物的鹽沒有同另一試劑組合施用，所述另一試劑在動(dòng)物中有效降低或預(yù)防疲勞或改善認(rèn)知功能。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少一項(xiàng)的所述用途，其中L-肉堿、L-肉堿的鹽、L-肉堿衍生物和/或L-肉堿衍生物的鹽口服施用，優(yōu)選以液體或固體制劑的形式，如片劑、膠囊劑、粉劑、或凝膠劑或糊劑。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少一項(xiàng)的所述用途，其中所述動(dòng)物是馬或?qū)櫸?，?yōu)選狗或貓。
16.一種用于在動(dòng)物中降低或預(yù)防疲勞和/或用于改善認(rèn)知功能的方法，包括向動(dòng)物施用L-肉堿、L-肉堿的鹽、L-肉堿衍生物和/或L-肉堿衍生物的鹽，其中所述方法優(yōu)選是非治療性的。
17.—種在動(dòng)物中用于降低或預(yù)防疲勞和/或用于改善認(rèn)知功能的組合物，所述組合物包含L-肉堿、L-肉堿的鹽、L-肉堿衍生物和/或L-肉堿衍生物的鹽，其中所述組合物優(yōu)選是非治療性的。
【文檔編號(hào)】A61K31/205GK103491954SQ201280017209
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2012年4月4日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月5日
【發(fā)明者】A·威廉斯, F·瓦里科夫, U·弗雷塔斯, R·薩斯, K·歐文 申請人:隆薩有限公司