專利名稱：一種川芎提取物和青風(fēng)藤提取物組成的復(fù)方藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
:本發(fā)明涉及一種中藥組合物，特別涉及一種川芎提取物和青風(fēng)藤提取物組成的復(fù)方藥物組合物。
背景技術(shù)：
:川芎，別名:山鞠窮、芎藭、香果、胡藭、馬銜、芎藭、雀腦芎、京芎、貫芎、撫芎、臺(tái)彎、西彎，為傘形科植物川彎的根莖。其化學(xué)成份包括:川彎嗪(chuanxiongzine),黑麥草堿或含川哚(perlolyrine)，藁本內(nèi)酯(Iigustilide)，川彎萘呋內(nèi)酯(wallichilide)，香草酸(vanillic acid),咖啡酸(coffeic acid),原兒茶酸(protocatechuic acid) [9],阿魏酸(ferulic acid),大黃酌'(chrysophanic acid),瑟丹酮酸(sedanonic acid),L-異亮氨酰-L-纟顏氨酸酐(L-1soleucyl-L-valine anhydride), L-纟顏氨酰_L_纟顏氨酸Hf (L-valy 1-L-valinc achydride)，黑麥草堿(perlolyrine)，川彎酌.，脲卩密唳(uracil)，鹽酸三甲胺(trimethylamine-HCL),氯化膽堿(chloine chloride),棕櫚酸(palmiticacid),香草醒(vanillin), 1-酸-β -咔啉(1-acetyl- β -carbo-line) [10],匙葉按油烯醇(spathulenol)， β -谷留醇(β -sitosterol)，亞油酸(linoleic acid)，二亞油酸掠櫚酸甘油酯(dilinoyl palmitoyl glyceride)及鹿糖(sucrose)等。川芎有活血行氣、祛風(fēng)止痛的功效，主要用于胸脅疼痛，風(fēng)濕痹痛，癥瘕結(jié)塊，瘡瘍腫痛，跌撲傷痛，月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)閉痛經(jīng)，產(chǎn)后瘀痛，癥瘕腹痛，感冒頭痛，偏正頭痛等癥。研究表明，川芎揮發(fā)油能夠明顯提高熱輻射家兔頭痛動(dòng)物模型的痛閾值；川芎揮發(fā)油能夠降低大鼠血瘀動(dòng)物模型的血漿粘度，減少犬腦局灶性缺血?jiǎng)游锬Ｐ湍X缺血的面積，改善腦局部血液循環(huán)，具有活血化瘀作用；川芎提取物可以抑制血小板聚集和血栓形成，改善子宮微循環(huán)，恢復(fù)子宮平滑肌的正常舒縮狀態(tài)，從而治療痛經(jīng)；另外，川芎對(duì)神經(jīng)根型頸椎病大鼠受損神經(jīng)根具有形態(tài)保護(hù)作用，具有促進(jìn)神經(jīng)電生理恢復(fù)、進(jìn)而治療減輕疼痛的作用等。此夕卜，近年來(lái)臨床常用本品治療 冠心病心絞痛，偏頭痛(血瘀證)。市場(chǎng)上銷售的川芎提取物有多種，如水提物，干品為黃棕色粉末，主要化學(xué)成分是:阿魏酸、川芎嗪，其包括5:1的提取物，10:1的提取物，20:1的提取物，30:1的提取物。其主要藥理作用包括:活血行氣，祛風(fēng)止痛。用于月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)閉痛經(jīng)，胸脅刺痛，頭痛，跌撲腫痛，風(fēng)濕痹痛。另有乙醇提取，酸堿處理以及柱層析分離等得到的多種川芎提取物。川芎嗪為川芎提取物的主要成分，Ligustrazine又稱四甲基吡嗪(TMPZ或TMP)為無(wú)色針狀結(jié)晶，川芎嗪主要用于抗血小板聚集、擴(kuò)張小動(dòng)脈、改善微循環(huán)和腦血流的作用。用于閉塞性血管疾病、腦血栓形成、脈管炎、冠心病、心絞痛等。青風(fēng)藤，別名:青藤、尋風(fēng)藤、滇防己、大青木香、大青藤、巖見(jiàn)愁、排風(fēng)藤、過(guò)山龍、羊雀木、鼓藤、豆莢藤、追骨風(fēng)、爬地楓、毛防己、青防己、風(fēng)龍、苦藤、黑防己、吹風(fēng)散、追骨散、土藤。為防己科植物青藤或毛青藤的藤莖。其化學(xué)成份包括青風(fēng)藤堿(sinoacutine)，尖防己喊(acutumine), N-去甲尖防己喊(N-acutumidine),白蘭花喊(michelalbine),光千金藤堿(stepharine),青藤堿(sinomerine),雙青藤堿(disinomenine),木蘭花堿(magnof1rine),四氫表小檗堿(sinactine),異青藤堿(isosinomenine), 土藤堿(tuduranine),豆甾醇(stigmasierol), β -谷甾醇(β -sitosterol),消旋丁香樹(shù)脂酹(syringaresinol)以及十六燒酸甲酯(methyl palmitate)。青藤和毛青藤中清風(fēng)藤堿、青藤堿的含量不同。青藤中以清風(fēng)藤堿的含量較高(2.85-3.99mg/g，青藤堿的含量較低(1.50-1.57mg / g ;毛青藤則相反,清風(fēng)藤堿的含量較低(0.30-0.47mg / g)，青藤堿含量較高(2.05-2.87mg / g)。青風(fēng)藤的藥理作用包括，鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)靜作用，鎮(zhèn)咳作用，抗炎作用，免疫抑制作用，抗心律失常作用，抗心肌缺血，降壓作用，阻斷神經(jīng)節(jié)及神經(jīng)肌肉傳遞作用等。青風(fēng)藤提取物，目前市場(chǎng)上有售，提取方法主要包括:1、醇提，酸溶，萃取，水重結(jié)晶。2、堿化，苯提，結(jié)晶，脫色，重結(jié)晶，烘干，成品。其含量以鹽酸青藤堿的含量為標(biāo)記，如含有 98% 的鹽酸青藤喊(Sinomenine Hydrochloride)鹽酸青藤堿:異名:清風(fēng)藤堿.溶于乙醇，丙酮，氯仿和稀堿，微溶于水，乙醇和苯(針狀結(jié)晶)。鹽酸青藤堿是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種抗風(fēng)濕的特效藥，具有祛風(fēng)除濕，活血通絡(luò)，利尿消腫的作用?，F(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)證明，鹽酸青藤堿可能通過(guò)抑制免疫細(xì)胞增殖，下調(diào)單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)炎癥介質(zhì)等發(fā)揮作用。青藤堿具有肯定的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)咳局麻、降血壓、抗炎作用，為植物中很強(qiáng)的組織胺釋放劑。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示在休克和器官損害中有保護(hù)作用，臨床上用于治療風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)腫痛、肌膚麻木和神經(jīng)痛。疼痛已被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)列為繼呼吸、脈搏、血壓、體溫之后的第五大生命體征。有些慢性疼痛本身即是一種疾病(如三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛等)。長(zhǎng)期的局部疼痛會(huì)形成復(fù)雜的局部疼痛綜合征或中樞性疼痛，使普通的疼痛變得非常劇烈和難以治療，導(dǎo)致機(jī)體各系統(tǒng)功能失調(diào)、免疫力降低而誘發(fā)各種并發(fā)癥，甚至致殘或危及病人的生命。長(zhǎng)期疼痛不僅嚴(yán)重影響患者的軀體、 心理和社交功能，而且還影響到其家庭乃至社會(huì)。神經(jīng)源性疼痛(neuropathic pain)是因中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)任何部位的損傷及疾病引起的，以自發(fā)性疼痛(spontaneous pain)、痛覺(jué)過(guò)敏(hyperagesia)及痛覺(jué)超敏(allodynia)為主要特征的疼痛綜合征。到目前為止，神經(jīng)源性疼痛的發(fā)病原理還不十分清楚，臨床上也缺乏較為滿意的治療方法。本發(fā)明經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，將川芎提取物和青風(fēng)藤提取物組合成復(fù)方藥物組合物，除具有各自的治療效果外，對(duì)疼痛的治療具有特別優(yōu)良的效果，顯示出協(xié)同增效作用，特別適合于治療神經(jīng)源性疼痛，手術(shù)后疼痛，癌癥疼痛
發(fā)明內(nèi)容
:本發(fā)明提供一種川芎提取物和青風(fēng)藤提取物組成的復(fù)方藥物組合物。該組合物以川芎提取物和青風(fēng)藤提取物為藥物活性成分，必要時(shí)配以藥物可接受的載體，根據(jù)制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制備成適合應(yīng)用的藥物制劑形式。本發(fā)明的藥物組合物，其中所述川芎提取物選自含有川芎嗪50%以上的提取物，所述提取物可以從市場(chǎng)上購(gòu)買得到，也可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)提取得到。如經(jīng)過(guò)以下方法:川芎用乙醇超聲提取，提取液濃縮干燥，即得。優(yōu)選含有川芎嗪70%以上，特別優(yōu)選含有川芎嗪90%以上，最優(yōu)選含有川芎嗪98%以上的提取物。由于合成技術(shù)的發(fā)展，川芎嗪也可以通過(guò)合成的方法獲得，因此本發(fā)明也包括通過(guò)合成方法制備的川芎嗪，本發(fā)明所述的川芎嗪，還包括川芎嗪的鹽，如鹽酸川芎嗪，磷酸川芎嗪等。本發(fā)明最優(yōu)選的是采用高純度的川芎嗪，如98%以上的川芎嗪作為藥物活性成分。其中所述青風(fēng)藤提取物選自含有青藤堿50%以上的提取物，所述提取物可以從市場(chǎng)上購(gòu)買得到，也可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)提取得到，如經(jīng)過(guò)以下方法1、青藤醇提，酸溶，萃取，水重結(jié)晶，即得。2、青藤堿化，苯提，結(jié)晶，脫色，水重結(jié)晶，即得。優(yōu)選含有青藤堿70%以上，特別優(yōu)選含有青藤堿90%以上，最優(yōu)選含有青藤堿98%以上的提取物，由于合成技術(shù)的發(fā)展，青藤堿也可以通過(guò)合成的方法獲得，因此本發(fā)明也包括通過(guò)合成方法制備的青藤堿，本發(fā)明所述的青藤堿，還包括青藤堿的鹽，如鹽酸青藤堿，磷酸青藤堿等。本發(fā)明最優(yōu)選的是采用高純度的青藤堿，如98%以上的青藤堿作為藥物活性成分。本發(fā)明的藥物組合物，川芎提取物和青風(fēng)藤提取物兩者的重量比例為:1-10:1-10，優(yōu)選1-5:1-5，特別優(yōu)選2-4:1，最優(yōu)選的2.5:1。以上川芎提取物和青風(fēng)藤提取物兩者是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。以上重量配比的比例是經(jīng)過(guò)科學(xué)篩選得到的，對(duì)于特殊情況，如重癥或輕癥，肥胖或瘦小的，可以相應(yīng)調(diào)整組成的量的配比，`增加或減少不超過(guò)100%，藥效不變。本發(fā)明的藥物組合物，其中j I丨芎提取物和青風(fēng)藤提取物作為藥物活性物質(zhì)，其在藥物組合物中所占重量百分比可以是0.1-99.9%，其余為藥物可接受的載體。本發(fā)明的藥物組合物，以單位劑量形式存在，所述單位劑量形式是指制劑的單位，如片劑的每片，膠囊的每粒膠囊，口服液的每瓶，顆粒劑每袋，注射劑的每支等。本發(fā)明的藥物組合物可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括:片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、噴霧劑、滴劑、貼劑。本發(fā)明的制劑，優(yōu)選的是口服劑型，如:膠囊劑、片劑、口服液、顆粒劑、丸劑、散劑、丹劑、膏劑等。本發(fā)明的藥物組合物，其口服給藥的制劑可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤(rùn)劑。適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤(rùn)滑劑包括，例如硬脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤(rùn)劑包括十二烷基硫酸鈉?？赏ㄟ^(guò)混合，填充，壓片等常用的方法制備固體口服組合物。進(jìn)行反復(fù)混合可使活性物質(zhì)分布在整個(gè)使用大量填充劑的那些組合物中?？诜后w制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑，或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復(fù)配的干燥產(chǎn)品。這種液體制劑可含有常規(guī)的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(它們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常規(guī)的香味劑或著色劑。注射劑含有本發(fā)明的活性物質(zhì)和無(wú)菌載體。根據(jù)載體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的制備通常是通過(guò)將活性物質(zhì)溶解在一種載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過(guò)濾消毒，然后密封。輔料例如一種局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩(wěn)定性，可在裝入小瓶以后將這種組合物冰凍，并在真空下將水除去。本發(fā)明的藥物組合物，在制備成藥劑時(shí)可選擇性的加入適合的藥物可接受的載體，如常用的輔料成分:甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA 二鈉、EDTA鈣鈉，一價(jià)堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β —環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。本發(fā)明的藥物組合物制劑在使用時(shí)根據(jù)況確定用法用量，可每日服三次，每次1-20劑，如:1-20袋或?；蚱?。本發(fā)明藥物組合物可以采用以下制備方法制備，也可以采用其他方法:川芎用水煎煮，得到煎煮液，加入濃縮干燥成干膏，粉碎，得到川芎提取物。青藤用水煎煮，得到煎煮液，加入濃縮干燥成干膏，粉碎，得到青風(fēng)藤提取物。川芎提取物和青風(fēng)藤提取物按照比例混合，作為藥物活性物質(zhì)，加入藥物可接受的載體按照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制成藥物制劑組合物，即得本發(fā)明的中藥制劑。本發(fā)明的藥物組合物在制備治療疼痛的藥物中的應(yīng)用。其中，所述疼痛選自神經(jīng)源性疼痛，手術(shù)后疼痛，癌癥疼痛。以下通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說(shuō)明本發(fā)明的有益效果:I實(shí)驗(yàn)方法:1.1術(shù)后痛大鼠模型造模、分組、痛域檢測(cè)及評(píng)價(jià):SD大鼠，雄性，體重200g±20g。腹腔注射水合氯醒麻醉(350 mg.kg—1)下,從足底近端0.5 cm處向趾部作一約I cm的切口，挑起足底肌肉并縱向切割后縫合皮膚。24小時(shí)后拆線，用Von FreyHairs刺激傷口周圍，將3次撤足閾值的均值作為基礎(chǔ)痛域值。判斷模型成功后，將動(dòng)物隨機(jī)分為模型組(腹腔注射等量生理鹽水)、復(fù)方提取物組(含川芎嗪:青藤堿=2.5:1,腹腔注射70 mg.kg—1)陽(yáng)性藥組(腹腔注射氯諾昔康3 mg.kg—1)，每組6只大鼠。測(cè)量并記錄給藥后30分鐘，60分鐘，90分鐘，120分鐘，180分鐘，240分鐘大鼠機(jī)械撤足閾值。1.2坐骨神經(jīng)痛大鼠模型造模、分組、痛域檢測(cè)及評(píng)價(jià):SD大鼠，雄性，體重200g±20g。腹腔注射水合氯醒麻醉(350 mg.kg—1)下,在大鼠股骨下0.5cm處,與股骨平行方向，剪開(kāi)皮膚約1cm，分離股四頭肌，游離并暴露出坐骨神經(jīng)總干(距下游神經(jīng)分支處約Icm);經(jīng)頸總靜脈注入32.5 mg.πιΓ1的Erythrosin B溶液0.7ml，用気離子激光發(fā)身寸器激光照射暴露的坐骨神經(jīng)13min。(波長(zhǎng)488-514nm，功率160w ;展波器頻率:500Hz)，縫合傷口。術(shù)后3天，用Von Frey Hairs刺激大鼠患側(cè)后爪足底表面外側(cè)。將連續(xù)3天機(jī)械撤足閾值小于IOg的大鼠隨機(jī)分為川芎提取物組(腹腔注射，內(nèi)含川芎嗪50 mg.kg^1),青風(fēng)藤提取物組(腹腔注射，內(nèi)含青藤堿20 mg.kg—1)，復(fù)方提取物組(含川芎嗪:青藤堿=2.5:1，腹腔注射70 mg.kg—1),陽(yáng)性藥組(腹腔注射加巴噴丁 100 mg.kg—1)，每組6只大鼠。測(cè)量并記錄給藥后30分鐘，60分鐘，90分鐘，120分鐘，180分鐘，240分鐘，300分鐘大鼠機(jī)械撤足閾值，并應(yīng)用機(jī)械痛閾增高值和鎮(zhèn)痛效應(yīng)比值來(lái)評(píng)價(jià)藥效。機(jī)械痛閾增高值(g)=給藥后撤足閾值(g)-基礎(chǔ)撤足閾值(g);鎮(zhèn)痛效應(yīng)比值=給藥后撤足閾值(g)-基礎(chǔ)撤足閾值(g)/基礎(chǔ)撤足閾值(g)。2實(shí)驗(yàn)結(jié)果2.1復(fù)方提取物對(duì)術(shù)后痛的鎮(zhèn)痛效應(yīng)術(shù)后痛大鼠模型造模后各組大鼠機(jī)械撤足閾值由術(shù)前的212.l±88.7g降低為
11.2±7.3g (P〈0.01)，造模成功。如圖1所示:投與氯諾昔康后大鼠在120min、240min時(shí)，與模型組相比，機(jī)械撤足閾值有極顯著性提高(P <0.01 )，在90min，180min時(shí)，有顯著性提高(P〈0.05);投與復(fù)方提取物后大鼠在60min時(shí)，與模型組相比，機(jī)械撤足閾值有極顯著性提高(P <0.01 )，在90min，120min時(shí)，有顯著性提高(P〈0.05)。計(jì)算反映投藥后240min內(nèi)藥物的累積鎮(zhèn)痛效果的指標(biāo)一機(jī)械撤足閾值、時(shí)間曲線下面積，氯諾昔康組為917.9，復(fù)方提取物組為873.8。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:復(fù)方提取物組與陽(yáng)性藥氯諾昔康組均有明顯鎮(zhèn)痛效果，程度相似，但在初期鎮(zhèn)痛療效前者優(yōu)于后者。2.2復(fù)方提取物對(duì)坐骨神經(jīng)痛的鎮(zhèn)痛效應(yīng)坐骨神經(jīng)痛大鼠模型造模后，其機(jī)械撤足閾值由術(shù)前的200.5±54.6g降低為4.6±1.3g(P〈0.01)。用鎮(zhèn)痛效應(yīng)比值反映藥效，結(jié)果如圖2所示:投與復(fù)方提取物后，鎮(zhèn)痛效應(yīng)比值在30min、60min,90min、120min都明顯高于陽(yáng)性藥組；分別計(jì)算效應(yīng)比值、時(shí)間曲線下面積，以此反映投藥后300min內(nèi)藥物的累積效果，加巴噴丁組為133.3，復(fù)方提取物組為423.6。結(jié)果表明:復(fù)方提取物在給藥后300min內(nèi)的累積鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于陽(yáng)性藥加巴噴丁。 2.3單方與復(fù)方對(duì)坐骨神經(jīng)痛鎮(zhèn)痛作用的比較對(duì)于坐骨神經(jīng)痛造模成功的大鼠應(yīng)用機(jī)械痛閾增高值反映藥效，結(jié)果如圖3所示:投與復(fù)方提取物后30min、60min、90min,機(jī)械撤足閾增高值比單獨(dú)投與青風(fēng)藤提取物及川芎提取物有極顯著差異(P〈0.01);反映投藥后300min內(nèi)藥物累積效果的曲線下面積，青風(fēng)藤提取物組為89.8，川芎提取物組為428.2，復(fù)方提取物組為1019.2。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:復(fù)方提取物對(duì)坐骨神經(jīng)痛大鼠的鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于青風(fēng)藤提取物組與川芎提取物組，起到了明顯的增強(qiáng)單方藥效的作用。2.4單方與復(fù)方對(duì)坐骨神經(jīng)痛模型大鼠最大鎮(zhèn)痛效應(yīng)時(shí)間的比較藥物發(fā)揮最大效應(yīng)的時(shí)間早晚是評(píng)價(jià)藥物效應(yīng)的指標(biāo)之一。該復(fù)方提取物與單方比較，在藥物發(fā)揮最大鎮(zhèn)痛效應(yīng)時(shí)間點(diǎn)上的結(jié)果如圖4所示:復(fù)方提取物組合發(fā)揮最大鎮(zhèn)痛效應(yīng)的時(shí)間為54.0±29.4min，優(yōu)于川芎提取物組的55.1 ±32.0min和青風(fēng)藤提取物組的90.0±34.6min，說(shuō)明復(fù)方提取物鎮(zhèn)痛起效時(shí)間優(yōu)于川芎提取物組和青風(fēng)藤提取物組。2.5單方與復(fù)方對(duì)坐骨神經(jīng)痛模型大鼠最大鎮(zhèn)痛效應(yīng)值的比較鎮(zhèn)痛藥的最大效應(yīng)是反映藥物鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)弱的直接標(biāo)志。該復(fù)方提取物組合與單方對(duì)坐骨神經(jīng)痛模型大鼠最大鎮(zhèn)痛效應(yīng)值的影響(用機(jī)械撤足閾增高的最大值評(píng)價(jià))如圖5所示:復(fù)方提取物組合最大鎮(zhèn)痛效應(yīng)值為270.7±53.lg，高于川芎提取物組的170.5±129.1g與青風(fēng)藤提取物組的29.3±37.5g的和，且與青風(fēng)藤提取物的最大鎮(zhèn)痛效應(yīng)有極顯著差異(P〈0.0I)，說(shuō)明復(fù)方提取物組合鎮(zhèn)痛強(qiáng)度優(yōu)于兩個(gè)單方的簡(jiǎn)單相加。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)提取物中兩種提取物產(chǎn)生了非常好的協(xié)同效果，本發(fā)明的藥物在治療疼痛方面具有顯著的療效。


:圖1復(fù)方提取物對(duì)術(shù)后痛模型大鼠機(jī)械撤足閾值的影響(X土S，n=6)與模型組比較 *P <0.05;林P <0.01圖2復(fù)方提取物對(duì)坐骨神經(jīng)痛模型大鼠鎮(zhèn)痛效應(yīng)比值的影響(X土S，n=5)圖3單方與復(fù)方對(duì)坐骨神經(jīng)痛模型大鼠機(jī)械撤足閾增高值的影響(X土S，n=6)++與川芎提取物組比較P〈0.01; **與青風(fēng)藤提取物組比較P〈0.01.
圖4單方與復(fù)方對(duì)坐骨神經(jīng)痛模型大鼠最大鎮(zhèn)痛效應(yīng)時(shí)間的影響(X土S，n=6)圖5單方與復(fù)方對(duì)坐骨神經(jīng)痛模型大鼠最大鎮(zhèn)痛效應(yīng)值的影響(X土S，n=6)**與青風(fēng)藤提取物組比較p〈0.01.具體實(shí)施方式
:以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1:川芎提取物的制備方法I川彎切片后浸泡于 乙醇8-48小時(shí)，切片厚度l_5mm。乙醇萃取法得粉末狀川芎粗提物。川芎粗提物經(jīng)C02超臨界萃取法得褐色油狀川芎總堿，萃取溫度55°C ±5°C，壓力5-8Mpa，時(shí)間 0.5-1 小時(shí)。方法2取川芎根莖粗粉，加入乙醇回流提取，合并提取液，減壓濃縮至藥材I倍量體積，冷藏，濾過(guò)，濾液加乙醚萃取，乙醚相用硫酸萃取，水層調(diào)節(jié)P H 9-10，氯仿萃取，氯仿層回收溶劑，加硫酸溶解，濾過(guò)，濾液加入等量氯仿萃取，取氯仿層，減壓回收溶劑，加入石油醚溶解，濾過(guò)，減壓回收石油醚，加入氧化鋁層析柱，用石油醚:氯仿(3: 2)洗脫，收集洗脫液，減壓回收溶劑并干燥，得粗結(jié)晶，加入無(wú)水乙醇重結(jié)晶，洗滌、干燥即得。片劑組合物的制備川芎提取物和青風(fēng)藤提取物粉碎，過(guò)100目篩，加入適量的糊精，淀粉混勻，制軟材，制粒，干燥，壓片，分裝，即得。青風(fēng)藤提取物的制備方法I
IOOkg青風(fēng)藤粉碎20目烘干，使干燥度為95%，然后加熟石灰100kg，混合均勻，使其含水量在8%,喊化2小時(shí)后，置于提取iil中加苯IOOkg進(jìn)行回流提取3次，每次5小時(shí)，溫度控制為60°C，提取出來(lái)的苯溶液經(jīng)過(guò)減壓濃縮，過(guò)濾，冷卻結(jié)晶，分離結(jié)晶獲得游離青藤堿，在游離青藤堿中加HCl，使其轉(zhuǎn)化為鹽酸青藤堿，再加H20使其完全溶解，并進(jìn)行重結(jié)晶，即可得到產(chǎn)品鹽酸青藤堿。
方法2鹽酸青藤堿的制備方法A、制備鹽酸青藤堿粗品提取:青風(fēng)藤粗粉I O O 1 0 0 0重量份，用6 O I O O O體積份的0.llmol/L HCl潤(rùn)濕0.5 8小時(shí)，裝滲漉筒，再加入0.1 Imol / L HCl使液面蓋住藥粉2 6 c m，浸潰6 4 8小時(shí)后，按2 6 m I / m i η的速度開(kāi)始滲漉，6 2 4小時(shí)后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；萃取:將上述滲漉液加入石灰乳調(diào)P H至I 0.5 I 2.0，濾過(guò)，濾液加鹽酸調(diào)P H至7.0 9.5，用氯仿萃取2 5次；合并氯仿層用水洗至中性，加3 % 6 %重量倍的無(wú)水N a 2 S O 4脫水，減壓濃縮回收氯仿；結(jié)晶:濃縮液滴入6 m ο I / LHC I調(diào)P H至2 4，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾，棄去濾液，6 (TC 7 O °C烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗品；B、鹽酸青藤堿精制工藝取鹽酸青藤堿粗品5 I O重量份，用3 O I 2 O體積份的I O 9 5 %乙醇或純化水加熱回流至完全溶解，加入4 %重量倍的活性炭，保溫回流I O 3 O分鐘，趁熱濾過(guò)，濾液濃縮，冷卻、析晶，過(guò)濾，用9 5 %的乙醇清洗濾餅至濾液無(wú)色，得鹽酸青藤堿；實(shí)施例2:膠囊劑組合物的制備取重量比2.5比I的川芎提取物和青風(fēng)藤提取物粉碎，過(guò)100目篩，加入適量的糊精，淀粉混勻，制軟材，制粒，干燥，裝膠囊，即得。實(shí)施例3:顆粒劑組合物的制備
`
取重量比2比I川芎提取物和青風(fēng)藤提取物粉碎，過(guò)100目篩，加入適量的糊精，蔗糖混勻，制軟材，制粒，干燥，包裝，即得。實(shí)施例4:口服液組合物的制備取重量比3比I川芎提取物和青風(fēng)藤提取物粉碎，過(guò)100目篩，加水溶解，加入適量的蔗糖，混勻，灌裝，即得。實(shí)施例5:片劑組合物的制備取重量比5比I的川芎提取物和青風(fēng)藤提取物粉碎，過(guò)100目篩，加入適量的糊精，淀粉混勻，制軟材，制粒，干燥，壓片，即得。實(shí)施例6:片劑組合物的制備取重量比I比5的川芎提取物和青風(fēng)藤提取物粉碎，過(guò)100目篩，加入適量的糊精，淀粉混勻，制軟材，制粒，干燥，壓片，即得。實(shí)施例7:片劑組合物的制備取重量比I比10的川芎提取物和青風(fēng)藤提取物粉碎，過(guò)100目篩，加入適量的糊精，淀粉混勻，制軟材，制粒，干燥，壓片，即得。實(shí)施例8:片劑組合物的制備
取重量比10比I的川芎提取物和青風(fēng)藤提取物粉碎，過(guò)100目篩，加入適量的糊精，淀粉混勻，制軟材，制粒，干燥，壓片，即得。實(shí)施例9:片劑組合物的制備取重量比2.5比I的鹽酸川芎嗪和鹽酸青藤堿，加入適量的糊精，淀粉混勻，加入潤(rùn)濕劑制軟材，制粒，干燥，加入潤(rùn)滑劑，壓片，即得。實(shí)施例10:膠囊劑組合物的制備·取重量比2.5比1的鹽酸川芎嗪和鹽酸青藤堿，加入適量的糊精，淀粉混勻，加入潤(rùn)濕劑制軟材，制粒，干燥，加入潤(rùn)滑劑，裝膠囊，即得。
權(quán)利要求
1.種以川芎提取物和青風(fēng)藤提取物作為藥物活性成分的復(fù)方藥物組合物，其中所述川芎提取物選自含有川芎嗪50%以上的提取物，其中所述青風(fēng)藤提取物選自含有青藤堿50%以上的提取物，兩者的重量比例為:1-10:1-10。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述川芎提取物選自含有川芎嗪70%以上的提取物，其中所述青風(fēng)藤提取物選自含有青藤堿70%以上的提取物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述川芎提取物選自含有川芎嗪90%以上的提取物，其中所述青風(fēng)藤提取物選自含有青藤堿90%以上的提取物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述川芎提取物選自含有川芎嗪98%以上的提取物或通過(guò)合成方法得到的純度高的川芎嗪，其中所述青風(fēng)藤提取物選自含有青藤堿98%以上的提取物或通過(guò)合成方法得到的純度高的青藤堿。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中川芎提取物和青風(fēng)藤提取物兩者的重量比例為:1-5:1-5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中川芎提取物和青風(fēng)藤提取物兩者的重量比例為:2-4:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中川芎提取物和青風(fēng)藤提取物兩者的重量比例為:2.5:1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中川芎提取物是鹽酸川芎嗪，青風(fēng)藤提取物是鹽酸青藤堿，兩者的重量比例為:2.5:1。
9.權(quán)利要求1的藥物組合物在制備治療疼痛的藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的應(yīng)用，所述疼痛選自神經(jīng)源性疼痛，手術(shù)后疼痛，癌癥疼痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥組合物，特別涉及一種川芎提取物和青風(fēng)藤提取物組成的復(fù)方藥物組合物，其中所述川芎提取物選自含有川芎嗪50%以上的提取物，其中所述青風(fēng)藤提取物選自含有青藤堿50%以上的提取物，兩者的重量比例為1-10:1-10。
文檔編號(hào)A61K36/59GK103083401SQ20121059271
公開(kāi)日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2012年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月31日
發(fā)明者王丹巧, 李連達(dá), 趙小亮, 張美玉, 劉洋 申請(qǐng)人:中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心