一種可快速溶解的注射藥制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種提高紫杉醇水溶性的注射藥制劑，該藥物制劑主要包括紫杉醇或多烯紫杉醇、載體透明質(zhì)酸、稀釋劑葡萄糖或甘露醇以及其他成分如丙二醇、乙醇和非離子表面活性劑組成。本發(fā)明的制劑優(yōu)點是具有靶向作用，提高了紫杉醇水溶性的同時，減少了全身的毒副作用。
【專利說明】一種可快速溶解的注射藥制劑
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種提高紫杉醇水溶性的方法，具體地說，是提供一種可快速溶解的含HA的紫杉醇的注射藥制劑，屬于醫(yī)藥領域。
【背景技術】
[0002]從植物中分離尋找新的抗腫瘤活性成分，已成為國內(nèi)外抗癌藥物研究的重要方法。對已取得的活性成分進行結(jié)構(gòu)修飾，合成系列衍生物，是尋找療效更好的藥物的重要發(fā)展方向，紫杉烷類抗腫瘤藥的研究是其中最為突出的代表。1963年，美國國家腫瘤研究所(NCI)對短葉紅豆杉(美國紫杉的一種)的樹皮提取物進行活性篩選研究中發(fā)現(xiàn)其有較強的細胞毒作用；1967年，Dr.Wall從提取物中分離得到抗腫瘤活性成分-紫杉醇，并于1971年確證了紫杉醇的化學結(jié)構(gòu)。實驗研究表明紫杉醇具有顯著的抗乳腺癌和黑色素瘤的活性。1977年，NCl對紫杉醇進行了廣泛的抗腫瘤臨床前研究。1979年，Horwitz報道了紫杉醇獨特的作用機制，即促進微管蛋白在微管的不可逆聚集合成，使微管束的正常動態(tài)再生受阻，細胞在有絲分裂時不能形成正常的有絲分裂紡錘體，從而抑制細胞分裂和增殖。紫杉醇這一獨特作用機制的發(fā)現(xiàn)是紫杉烷類發(fā)展過程中的一個重要的里程碑，促進了包括紫杉醇在內(nèi)的紫杉烷類化合物的研究和發(fā)展。
[0003]一直以來，紫杉醇的發(fā)展受到兩個主要問題的困擾:一是天然來源有限；藥用植物紫杉在全球分布范圍較窄，生長極為緩慢，且紫杉醇主要存在于樹皮中，因此在種植與藥材收購、提取 等環(huán)節(jié)都存在不少的困難。因此極易造成人們在重大利益驅(qū)使下的無序開伐，導致環(huán)境破壞和物種滅絕。二是紫杉醇水溶性極低。作為抗腫瘤藥，其臨床有效性促進了它的廣泛研究，但極低的水溶性(0.25yg / mL)也是紫杉醇臨床應用的極大障礙。臨床使用的紫杉醇是溶予含有Cremophor EL(—種多乙氧代蓖麻油)的乙醇中,這種賦形劑給臨床患者帶來一系列的副作用，該類制劑最大的副作用是嚴重的過敏反應如面紅、心跳過速、呼吸困難、皮疹等。為減少上述藥物的毒副作用，我們發(fā)現(xiàn)了具有靶向作用的高分子載體透明質(zhì)酸，由其與紫杉烷類抗癌藥物進行組合，可以促使藥物直接富積到癌細胞周圍，使得腫瘤組織的藥物濃度明顯提高，并抑制了癌細胞的轉(zhuǎn)移。從而減少了藥物對全身的毒性，又提聞了療效。
[0004]透明質(zhì)酸是體內(nèi)存在的一類多糖，它具有潤滑關節(jié)保持水分，緩解沖擊的作用，主要存在于關節(jié)腔和眼玻璃體及細胞間質(zhì)中。由于其粘度很大，一般用于關節(jié)炎癥、眼科用藥、緩釋給藥和定位注射給藥。最近的文獻資料和實驗表明不同分子量的透明質(zhì)酸在抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移中起到了不同的作用。由于在癌細胞的表面有大量的HA特異性受體，所以，用外界注射以一定分子量的HA為基質(zhì)的抗癌藥可以達到靶向和抗癌細胞轉(zhuǎn)移作用，增加療效、降低毒副作用。由于HA的分子量較大，其溶解速度很慢，需要12小時才能溶解，給注射劑帶來很大困難。關鍵是如何使制劑中的HA在幾分鐘之內(nèi)與藥物一起溶解，并在生理鹽水或5%的葡萄糖或林格溶液中穩(wěn)定放置48小時，適合注射給藥的要求。為此我們發(fā)現(xiàn)利用透明質(zhì)酸的組合為可以達到此目的。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明目的是提供一種可快速溶解的含HA的紫杉醇的注射藥制劑，該藥物制劑具有良好的靶向性，在提高了紫杉醇的水溶性同時，比現(xiàn)有的制劑對人體毒性小。
[0006]本發(fā)明藥制劑是由下列化合物及其用量組成，在使用前后用生理鹽水或葡萄糖溶液或林格溶液進行稀釋后即可。
【權利要求】
1.一種提高紫杉醇水溶性的注射藥制劑，其特征是:該制劑由下列化合物用用量組成: 紫杉醇或多西紫杉醇:10~200mg 乙醇: 10~100mL 透明質(zhì)酸:200mg~3.0g 葡萄糖或甘露醇:200mg~30.0g 丙二醇: 200 ~1000mg 檸檬酸或碳酸氫鈉:I~20mg Cremophor EL 或 土溫-80 或 HS-15: 0-25.0g。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種提高紫杉醇水溶性的注射藥制劑，其特征是:紫杉醇:透明質(zhì)酸為1:5-10 (w/w)透明質(zhì)酸:丙二醇:葡萄糖或甘露醇為1:1-3:5-101:5-10 (w/w)根據(jù)權利要求1所述的一種提高紫杉醇水溶性的注射藥制劑，其特征是:上述化合物在使用前后用生理鹽水或 葡萄糖溶液或林格溶液進行稀釋后即可。
【文檔編號】A61K31/337GK103893111SQ201210586709
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年12月30日 優(yōu)先權日:2012年12月30日
【發(fā)明者】段金華 申請人:天津萬亞通科技有限公司