專(zhuān)利名稱(chēng)：一種去甲斑蝥素衍生物脂質(zhì)微球注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種去甲斑蝥素酰亞胺N-烷基衍生物的脂質(zhì)微球及其制備方法，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤作為全球較大的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，極大地危害人類(lèi)的健康，并將成為新世紀(jì)人類(lèi)的第一殺手。從世界范圍內(nèi)看2000年全球新發(fā)癌癥病例1010萬(wàn)，死亡620萬(wàn)， 現(xiàn)癌癥病例2240萬(wàn)，2008年，癌癥發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)分別上升到756萬(wàn)，估計(jì)到2015年將有1500萬(wàn)新發(fā)病例。同時(shí)惡性腫瘤已不再是發(fā)達(dá)工業(yè)國(guó)家的嚴(yán)重疾病，發(fā)展中國(guó)家面臨著更大的疾病負(fù)擔(dān)。我國(guó)作為一個(gè)發(fā)展中的大國(guó)，由于工業(yè)化，城鎮(zhèn)化和人口老齡化問(wèn)題的存在，惡性腫瘤面臨的形勢(shì)也愈發(fā)嚴(yán)峻。因此，抗腫瘤藥物的研發(fā)成為了藥學(xué)工作者研究的重點(diǎn)。但是，由于大多數(shù)抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)嚴(yán)重，治療過(guò)程中，患者的身心遭受了極大的傷害，因此，在考慮提高藥物藥效的同時(shí)，降低藥物的刺激性、毒性和不良反應(yīng)，提高患者用藥的順應(yīng)性及生存質(zhì)量成為了研究的重中之重。
去甲斑蝥素(norcantharidin，NCTD)是斑蝥素的合成衍生物，是由我國(guó)首先開(kāi)發(fā)的治療肝癌的新藥，與斑蝥素相比，不僅顯著提高了抗癌效果，而且也大大降低了腎毒性和對(duì)泌尿系統(tǒng)的強(qiáng)烈刺激性。其在治療腫瘤方面有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，包括升高白細(xì)胞，調(diào)節(jié)免疫且不產(chǎn)生骨髓抑制，是治療肝癌、食管癌、胃癌和賁門(mén)癌等多種消化道癌癥的首選輔助藥物，其中以原發(fā)性肝癌為主，手術(shù)以及放化療前后均可使用。臨床用藥顯示，對(duì)肝癌患者，去甲斑蝥素的使用可使生存期延長(zhǎng)，AFP下降，瘤體及腫大的肝臟回縮、質(zhì)地變軟，能減輕肝區(qū)疼痛及腹水；對(duì)于食管癌、胃癌、賁門(mén)癌患者，可見(jiàn)癌灶穩(wěn)定或縮小，疼痛及梗阻緩解，進(jìn)食改善。去甲斑蝥素還可以改善肝功能，同時(shí)也是是肝炎、肝硬化及乙肝病毒攜帶者的治療用藥。這些優(yōu)勢(shì)使去甲斑蝥素有著很好的應(yīng)用前景。臨床上使用的去甲斑蝥素主要以片劑和注射劑為主。
但是，去甲斑蝥素在臨床應(yīng)用上有著一定的限制。第一，去甲斑蝥素雖然很大程度上減小了斑蝥素的毒性，但是并未完全消除，仍然具有一定程度的泌尿系統(tǒng)毒性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，用藥劑量到達(dá)一定程度時(shí)，腎臟和肝臟出現(xiàn)病理變化，臨床使用時(shí)部分患者在靜脈給藥每日超過(guò)20mg或者口服每日超過(guò)30mg時(shí)即出現(xiàn)不良反應(yīng)，口服的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、頭暈等癥狀。因而，臨床最大應(yīng)用劑量上存在著嚴(yán)格限制，這也嚴(yán)重阻礙了藥物療效的發(fā)揮。第二，以3H-去甲斑蝥素片給小鼠灌胃研究顯示，去甲斑蝥素吸收后較快分布于各組織，給藥后15分鐘在肝臟，癌組織達(dá)高峰濃度，6小時(shí)后濃度顯著下降，24小時(shí)內(nèi)大部分經(jīng)腎排泄，體內(nèi)較少積蓄，此研究結(jié)果顯示去甲斑蝥素在體內(nèi)消除速度較快，使患者用藥的順應(yīng)性降低。另外，體內(nèi)分布結(jié)果顯示，小鼠灌胃去甲斑蝥酸鈉溶液后，AUCVt值由大到小依次為小腸、胃、子宮、腎、睪丸、肝、心、腦，提示去甲斑蝥素經(jīng)口服后在體內(nèi)分布廣泛， 且在肝臟組織中分布少且消除速度快，此種特性不僅降低了藥效，且增加了對(duì)其他臟器的毒性。第三，現(xiàn)臨床上應(yīng)用的去甲斑蝥素注射液多為鈉鹽(5π^·πι Λ 2ml)的pH約9.0，遠(yuǎn)大于血液pH值(7. 35^7. 45)，因此對(duì)血管壁刺激較大，易引起化學(xué)性靜脈炎；由于藥物本身也具有較強(qiáng)的刺激性，亦可引起血管痙攣，血液減少，相對(duì)局部去甲斑蝥酸鈉的濃度增大， 加重靜脈炎，若輸液速度遠(yuǎn)大于血液流速，則靜脈炎的發(fā)生率明顯增高。主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為易引起靜脈炎癥，靜脈部紅、腫、熱、痛，沿靜脈走行長(zhǎng)條發(fā)紅，如有滲出則紅腫成塊狀，運(yùn)動(dòng)受限，經(jīng)熱敷理療處理好轉(zhuǎn)治愈。因此，在臨床用于外周淺靜脈輸液時(shí)，發(fā)生淺靜脈炎的比例相當(dāng)高，有的病人拒絕用該藥治療，影響藥物在臨床上正常使用。
鑒于上述特性，為了使去甲斑蝥素發(fā)揮更好的發(fā)揮療效，能夠充分發(fā)揮去甲斑蝥素作用的高效、低毒、低刺激性的衍生物及新劑型的開(kāi)發(fā)無(wú)疑具有十分重要的意義。
靜脈注射脂肪乳劑作為抗腫瘤藥物的載體，近來(lái)得到廣泛的應(yīng)用。其特殊的理化特性和低毒性決定了其可以作為脂溶性藥物，特別是抗癌藥物、麻醉藥物及抗炎藥物的良好載體。與傳統(tǒng)注射液相比較，脂肪乳劑可以降低血管刺激性，并起到靶向腫瘤組織的作用。靜脈注射脂肪乳劑作為腸外能量的重要補(bǔ)給方式應(yīng)用于臨床已近半個(gè)世紀(jì)，是根據(jù)乳糜微粒的組成、結(jié)構(gòu)與特點(diǎn)而設(shè)計(jì)，主要是由甘油三酯和磷脂組成的乳劑顆粒溶液。由于藥物包裹于脂肪乳劑的脂質(zhì)核心部分，該結(jié)構(gòu)類(lèi)似于微球，因此脂質(zhì)微球(Lipid Microsphere，LM)的名稱(chēng)也應(yīng)用而生。一般認(rèn)為脂質(zhì)微球是通過(guò)將藥物溶于脂肪油中，并經(jīng)磷脂乳化分散于水相后制成，是一種以脂肪油為軟基質(zhì)而被磷脂膜包封的微粒分散體系， 作為藥物載體具有許多物理化學(xué)及生物學(xué)上的優(yōu)點(diǎn)
I.是脂溶性藥物的良好載體。臨床不少藥物水溶性差，必須依靠有機(jī)溶劑才能發(fā)揮作用，而有機(jī)溶劑本身具有一定的毒性，還可能干擾藥物效果。
2.可有效增加藥物的穩(wěn)定性。含藥脂質(zhì)微球中，有相當(dāng)一部分藥物分布在油相或者油水界面膜中，避免了藥物直接與水接觸。對(duì)于易水解或?qū)H變化敏感的藥物，這種隔離起到了增加穩(wěn)定性的作用。
3.藥物部分包裹于油相或界面膜中，避免了與體液的直接接觸，因此降低了藥物自身可能產(chǎn)生的局部及血管刺激性。另外，藥物在體內(nèi)是由油相中緩慢釋放，可避免藥物在注射時(shí)由于初期濃度過(guò)高引起的不良反應(yīng)。
4.粒徑在200nm左右的小微粒能被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬細(xì)胞所吞噬而滯留在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(如肝臟、肺)中，具有被動(dòng)靶向性，這種特點(diǎn)對(duì)于抗腫瘤藥物提高藥效、降低毒副作用尤為重要。
5.作為抗腫瘤藥物的載體時(shí)，可以起到靶向腫瘤組織的作用。對(duì)腫瘤組織的靶向作用與這些病變部位的組織結(jié)構(gòu)改變有關(guān)。這是由于在癌細(xì)胞生長(zhǎng)部位，病變引起毛細(xì)血管的通透性增加，脂質(zhì)微球較易通過(guò)病變部位的毛細(xì)血管壁并滲透至腫瘤組織中，而正常組織的毛細(xì)血管通透性很小，不允許脂質(zhì)微球顆粒通過(guò)，從而降低藥物在正常組織的分布。 同時(shí)，由于實(shí)體瘤組織的結(jié)構(gòu)完整性差，淋巴回流缺失，使脂質(zhì)微球滯留在腫瘤組織中，可大大減少藥物對(duì)正常組織的毒性。
Takahashi等人的有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道用萊博霉素試制成LM，并用注射液作為對(duì)照，以荷瘤大鼠作試驗(yàn)，進(jìn)行靜脈，然后分別測(cè)定腫瘤大小和腫瘤中藥物濃度，結(jié)果顯示LM組的腫瘤縮小50%以上，給藥后10小時(shí)仍可檢出藥物；而注射液的腫瘤無(wú)明顯縮小，30分鐘到 I小時(shí)后已檢測(cè)不出藥物，以上表明了 LM具有選擇性分布并釋放緩慢的特點(diǎn)，尤其對(duì)于肝臟，淋巴組織系統(tǒng)疾病和癌癥化療都是較好的載體劑型。
而去甲斑蝥素略溶于水，在油中溶解度很低，其水解形成的鈉鹽亦是僅在少數(shù)有機(jī)溶劑(如丙酮、乙酸乙酯)及熱水中溶解，在冷水及油中的溶解度極低。這造成了將去甲斑蝥素或其鈉鹽制備成LM有一定的難度，研究表明去甲斑蝥素鈉脂質(zhì)微球存在包封率不高， 載藥量低，且滅菌和貯存過(guò)程中易滲漏的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的本發(fā)明提供一種去甲斑蝥素衍生物脂質(zhì)微球注射液及其制備方法，其目的在于解決去甲斑蝥素載藥量低，且滅菌和貯存過(guò)程中易滲漏的問(wèn)題，降低其毒性并提聞其療效。
技術(shù)方案
一種含有去甲斑蝥素酰亞胺N-烷基衍生物的脂質(zhì)微球注射液，其特征在于該注射液包含有以下成分去甲斑蝥素酰亞胺N-烷基衍生物、脂溶性介質(zhì)、水和表面活性劑，以制劑質(zhì)量計(jì)，配方組成為
油相5% 30%，
以去甲斑蝥素計(jì)的去甲斑蝥素酰亞胺N-烷基衍生物O. 0019Γ5%，
表面活性劑O. 5°/Γ7%，
滲透壓調(diào)節(jié)劑1% 5%，
其余為注射用水。
所述注射液中去甲斑蝥素酰亞胺N-烷基衍生物結(jié)構(gòu)通式為I的化合物；
其中R為選自通式為CnH2n+1的直鏈飽和烷烴基；n為8_24中的一個(gè)整數(shù)。
所述注射液中滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖中的一種或多種混合物。
油相選自礦物油、植物油、動(dòng)物油、精油和合成油中的一種或多種混合物；表面活性劑選自磷脂，吐溫，司盤(pán)，普郎尼克，油酸鈉、油酸、膽酸、去氧膽酸中的一種或多種混合物。
所述的油相選自大豆油、紅花油、玉米油、中鏈脂肪酸甘油三酯、薏米仁油、棕櫚油、葵花籽油、沙棘籽油、當(dāng)歸油、花椒油、大蒜油、莪術(shù)油或)11穹油中的一種或多種混合物。
所述的吐溫選自吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80、吐溫85中的一種；所述的普郎尼克是普郎尼克F68 ;所述的磷脂選自豆磷脂、卵磷脂或者為兩者混合物。
制劑中含有金屬螯合劑、抗氧劑、緩沖鹽、pH調(diào)節(jié)劑；以制劑質(zhì)量計(jì)，金屬螯合劑為0°/Γ %，抗氧劑用量為(Γ2%，緩沖鹽用量為(T2%，pH調(diào)節(jié)劑用量為O. 005°/Γ2%。
金屬螯合劑為依地酸二鈉、依地酸鈉鈣中的一種或者為兩者混合物；抗氧劑為維生素Ε、維生素C、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、半胱氨酸中的一種或多種混合物；緩沖鹽為醋酸、醋酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉中的一種或多種混合物；pH調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、氫氧化鈉、鹽酸中的一種。
一種如上所述的含去甲斑蝥素酰亞胺N-烷基衍生物的脂質(zhì)微球注射液的制備方法，其特征在于按上述制劑質(zhì)量計(jì)，將去甲斑蝥素酰亞胺N-烷基衍生物與脂溶性介質(zhì)混合后，再分散在水相中，經(jīng)過(guò)高速攪拌制備初乳后，再進(jìn)行高壓均質(zhì)過(guò)程，制劑采用高壓旋轉(zhuǎn)滅菌法滅菌。
該方法按以下工藝步驟進(jìn)行
將注射用滲透壓調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、金屬螯合劑和水溶性抗氧劑分散于適量注射用水中，置磁力攪拌器中加熱至30-80° C，并攪拌至全部溶解，作為水相；
將處方量的去甲斑蝥素酰亞胺N-烷基衍生物和溶解于含油溶性抗氧劑和油相增溶劑的油相中，置磁力攪拌器中加熱至30-80° C至混合均勻，作為油相；
高速組織分散機(jī)攪拌下，將水相和油相混合，制得初乳；
將初乳用氫氧化鈉或鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至4. 0-9. O左右，然后用注射用水定容至處方量，轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，以冰水浴控制均質(zhì)溫度在30-80° C，以約為20-80MPa壓力均質(zhì)4-15次；
充氮，灌封，旋轉(zhuǎn)式高壓蒸汽滅菌，迅速降溫，燈檢合格后，包裝，于4-10° C貯存。
優(yōu)點(diǎn)效果
本發(fā)明所述的制劑利用去甲斑蝥素酰亞胺N-烷基衍生物優(yōu)良的脂溶性，將90%藥物包裹于脂質(zhì)微球的脂質(zhì)核心內(nèi)部，使藥物包封率和載藥量大大提高。將酰亞胺N-烷基衍生物制備成脂質(zhì)微球后，經(jīng)注射給藥后表現(xiàn)為注射時(shí)對(duì)血管的刺激性顯著降低，制劑在貯存過(guò)程中表現(xiàn)為較好的化學(xué)物理穩(wěn)定性，無(wú)藥物的滲漏現(xiàn)象。大鼠藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示，酰亞胺N-烷基衍生物在體內(nèi)能被酰胺酶水解為去甲斑蝥素，使藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間得到延長(zhǎng)，起到緩釋作用，高效抑制腫瘤生長(zhǎng)。
本發(fā)明制備的去甲斑蝥素酰亞胺N-烷基衍生物脂質(zhì)微球注射液(水包油乳劑)，降低了注射時(shí)血管刺激性，提高了藥物及制劑的物理化學(xué)穩(wěn)定性，延長(zhǎng)藥物體內(nèi)作用時(shí)間，提高了療效并降低了毒副作用，因而具有一定的創(chuàng)新性和較強(qiáng)的實(shí)用性。


圖I為L(zhǎng)M結(jié)構(gòu)示意圖2為實(shí)施例9中大鼠血漿中藥物濃度-時(shí)間曲線。
實(shí)施方式
本發(fā)明的主要構(gòu)思是提供一種含有去甲斑蝥素酰亞胺N-烷基衍生物的脂質(zhì)微球注射液(水包油型乳劑的組合物)，并提供制備方法。旨在降低藥物對(duì)血管的刺激性，延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間，減輕其腎毒性，同時(shí)利用衍生物的脂溶性解決去甲斑蝥酸鈉脂質(zhì)微球由于其高水溶性引起的藥物包封率不高及滲漏問(wèn)題。
該注射液包含去甲斑蝥素酰亞胺N-烷基衍生物、脂溶性介質(zhì)、水和表面活性劑。
本發(fā)明的配方組成為(以制劑質(zhì)量計(jì))，
油相5% 30% ；
去甲斑蝥素酰亞胺N-烷基衍生物O. 0019Γ5% (以去甲斑蝥素計(jì))；
表面活性劑O. 5°/Γ7% ；
滲透壓調(diào)節(jié)劑I. 0% 5% ；
其余為注射用水。
此處使用術(shù)語(yǔ)“油”表示一大類(lèi)生理可接受的物質(zhì)，選自礦物油，植物油、動(dòng)物油、 精油和合成油，及其混合物。因此，脂溶性介質(zhì)用以指一個(gè)寬范圍的具有十分不同性質(zhì)的物質(zhì)。在以類(lèi)型或功能分類(lèi)油時(shí)，如礦物油源自石油并包含脂肪或蠟基烴，芳香烴或混合的脂肪與芳香基烴。在礦物油類(lèi)比二中也包含石油衍生的油如精制石蠟油等。在植物油類(lèi)別中，油主要來(lái)源于種子或堅(jiān)果，并包含干性油如亞麻子和桐油；半干性油如紅花油和大豆油；不干性油如蓖麻油、棉籽油和椰子油和可用作的皂料如棕櫚油和椰子油。在動(dòng)物油類(lèi)別中，油通常來(lái)自作為牛羊脂，豬油和硬脂酸的脂肪。液體動(dòng)物油包含魚(yú)油、油酸、鯨蠟油等。 它們通常包含大量脂肪酸。包含一些植物油,如橄欖油、棉籽油、谷物油和花生油，也包含一些特殊的魚(yú)油，它們由于富含維生素而被廣泛用作藥物，如鱈魚(yú)肝，鯊魚(yú)肝油等。液狀脂肪油如單、雙、三甘油酯，或其混合物為優(yōu)選的油。根據(jù)本發(fā)明，中等鏈長(zhǎng)的三甘油酯也為有用的油。優(yōu)選的為長(zhǎng)鏈脂肪酸甘油酯、中鏈脂肪酸甘油酯，及其混合物。
所用的表面活性劑可以為任何表面活性劑，通常有磷脂，吐溫，司盤(pán)，普郎尼克，油酸鈉、油酸，膽酸，去氧膽酸，及其混合物，其中，所述的吐溫選自吐溫20、吐溫40、吐溫60、 吐溫80、吐溫85，及其混合物；所述的普郎尼克是普郎尼克F68 ;所述的磷脂選自豆磷脂、卵磷脂或者為兩者混合物。
發(fā)明中所使用的滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖，及其混合物。
所述注射液中去甲斑蝥素酰亞胺N-烷基衍生物結(jié)構(gòu)通式為I的化合物；
權(quán)利要求
1.一種去甲斑蝥素衍生物脂質(zhì)微球注射液，其特征在于該注射液包含有以下成分 去甲斑蝥素酰亞胺N-烷基衍生物、脂溶性介質(zhì)、水和表面活性劑，以制劑質(zhì)量計(jì)，配方組成為油相5% 30%，以去甲斑蝥素計(jì)的去甲斑蝥素酰亞胺N-烷基衍生物O. 0019Γ5%，表面活性劑O. 5°/Γ7%，滲透壓調(diào)節(jié)劑1% 5%，其余為注射用水。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含有去甲斑蝥素酰亞胺N-烷基衍生物的脂質(zhì)微球注射液，其特征在于所述注射液中去甲斑蝥素酰亞胺N-烷基衍生物結(jié)構(gòu)通式為I的化合物；
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含有去甲斑蝥素酰亞胺N-烷基衍生物的脂質(zhì)微球注射液，其特征在于所述注射液中滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖中的一種或多種混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含有去甲斑蝥素酰亞胺N-烷基衍生物的脂質(zhì)微球注射液，其特征在于油相選自礦物油、植物油、動(dòng)物油、精油和合成油中的一種或多種混合物；表面活性劑選自磷脂，吐溫，司盤(pán)，普郎尼克，油酸鈉、油酸、膽酸、去氧膽酸中的一種或多種混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或4所述的含有去甲斑蝥素酰亞胺N-烷基衍生物的脂質(zhì)微球注射液，其特征在于所述的油相選自大豆油、紅花油、玉米油、中鏈脂肪酸甘油三酯、薏米仁油、 棕櫚油、葵花籽油、沙棘籽油、當(dāng)歸油、花椒油、大蒜油、莪術(shù)油或)11穹油中的一種或多種混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含有去甲斑蝥素酰亞胺N-烷基衍生物的脂質(zhì)微球注射液，其特征在于所述的吐溫選自吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80、吐溫85中的一種；所述的普郎尼克是普郎尼克F68 ;所述的磷脂選自豆磷脂、卵磷脂或者為兩者混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含有去甲斑蝥素酰亞胺N-烷基衍生物的脂質(zhì)微球注射液，其特征在于制劑中含有金屬螯合劑、抗氧劑、緩沖鹽、PH調(diào)節(jié)劑；以制劑質(zhì)量計(jì)，金屬螯合劑為0°/Γ %，抗氧劑用量為(Γ2%，緩沖鹽用量為(T2%，pH調(diào)節(jié)劑用量為O. 005°/Γ2%。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的含有去甲斑蝥素酰亞胺N-烷基衍生物的脂質(zhì)微球注射液，其特征在于金屬螯合劑為依地酸二鈉、依地酸鈉鈣中的一種或者為兩者混合物；抗氧劑為維生素Ε、維生素C、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、半胱氨酸中的一種或多種混合物；緩沖鹽為醋酸、醋酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉中的一種或多種混合物；ΡΗ調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、氫氧化鈉、鹽酸中的一種。
9.一種如權(quán)利要求I所述的含去甲斑蝥素酰亞胺N-烷基衍生物的脂質(zhì)微球注射液的制備方法，其特征在于按所述權(quán)利要求I的制劑質(zhì)量計(jì)，將去甲斑蝥素酰亞胺N-烷基衍生物與脂溶性介質(zhì)混合后，再分散在水相中，經(jīng)過(guò)高速攪拌制備初乳后，再進(jìn)行高壓均質(zhì)過(guò)程，制劑采用高壓旋轉(zhuǎn)滅菌法滅菌。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的含去甲斑蝥素酰亞胺N-烷基衍生物的脂質(zhì)微球注射液的制備方法，其特征在于該方法按以下工藝步驟進(jìn)行將注射用滲透壓調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、金屬螯合劑和水溶性抗氧劑分散于適量注射用水中，置磁力攪拌器中加熱至30-80° C，并攪拌至全部溶解，作為水相；將處方量的去甲斑蝥素酰亞胺N-烷基衍生物和溶解于含油溶性抗氧劑和油相增溶劑的油相中，置磁力攪拌器中加熱至30-80° C至混合均勻，作為油相；高速組織分散機(jī)攪拌下，將水相和油相混合，制得初乳；將初乳用氫氧化鈉或鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至4. 0-9. O左右，然后用注射用水定容至處方量，轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，以冰水浴控制均質(zhì)溫度在30-80° C，以約為20-80MPa壓力均質(zhì) 4-15 次；充氮，灌封，旋轉(zhuǎn)式高壓蒸汽滅菌，迅速降溫，燈檢合格后，包裝，于4-10° C貯存。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種去甲斑蝥素衍生物脂質(zhì)微球注射液及其制備方法，該注射液包含去甲斑蝥素酰亞胺衍生物、油相、水和表面活性劑，以制劑質(zhì)量計(jì)本發(fā)明的配方組成為油相5%~30%、去甲斑蝥素酰亞胺N-烷基衍生物0.001%~1%、表面活性劑0.5%~7%、滲透壓調(diào)節(jié)劑1%~5%，其余為注射用水。本發(fā)明中去甲斑蝥素通過(guò)氨基與長(zhǎng)鏈飽和烷烴基連接，大大提高了其脂溶性，且其脂溶性隨飽和烷烴基鏈長(zhǎng)的增加而提高。該脂質(zhì)微球能將大于90%的藥物載入脂質(zhì)核心內(nèi)部和(或)界面膜，大大提高了載藥量和包封率，降低了注射時(shí)血管刺激性，提高了藥物和脂質(zhì)微球注射液的物理化學(xué)穩(wěn)定性，延長(zhǎng)藥物體內(nèi)作用時(shí)間，提高了療效并降低了毒副作用。
文檔編號(hào)A61K47/44GK102973503SQ20121057040
公開(kāi)日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2012年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月25日
發(fā)明者唐星, 蔡翠芳, 牛硯濤, 張宇 申請(qǐng)人:遼寧正鑫藥物研究有限公司