專利名稱：一種中空分級結(jié)構(gòu)羥基磷灰石微球及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有中空分級結(jié)構(gòu)羥基磷灰石微球的制備方法。制備的粉體除具有良好的生物相容性外，其高效的藥物承載和優(yōu)異的藥物釋放性能，使其成為一種非常有前景的藥物載體材料。
背景技術(shù)：
合成羥基磷灰石因其化學(xué)組成與天然磷灰石相似而具有良好的生物相容性、生物活性、骨傳導(dǎo)甚至骨誘導(dǎo)性能，并且在生物醫(yī)用領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，如藥物或基因載體。這些載體除應(yīng)有良好的生物相容性外，還需要有較大的比表面積，因此大量的研究開始致力于分級結(jié)構(gòu)粉體的合成過程，其中三維中空分級結(jié)構(gòu)顆粒作為其中的一個分支，因具有可滲透殼層以及高的比表面積而受到了廣泛關(guān)注，并逐漸成為一種非常有前景的藥物載體材料。一般在合成分級結(jié)構(gòu) 粉體的過程中，不可避免的會用到一些表面活性劑、模板劑以及有毒的化學(xué)試劑，為降低材料的毒性及提高材料的性能，這些表面活性劑需要清除，而這些繁瑣的清除過程，一方面不利于大規(guī)模的工業(yè)化生成；另外，材料的結(jié)構(gòu)會受到破壞，從而降低材料的利用價值。同時，制備過程耗時長，一般都要12h以上。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點，縮短反應(yīng)時間，提供一種具有良好生物相容性及藥物承載-釋放性能的中空分級結(jié)構(gòu)羥基磷灰石微球。本發(fā)明的另一目的在于提供上述中空分級結(jié)構(gòu)羥基磷灰石微球的制備方法。本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)一種中空分級結(jié)構(gòu)羥基磷灰石微球的制備方法，包括以下步驟(I)首先將磷酸氫二銨溶于去離子水中，硝酸調(diào)節(jié)溶液pH值5. 8^6. 0，隨后再加入硝酸鈣，使溶液中Ca2+/P043_摩爾比為1. 6^1. 7，繼續(xù)用硝酸調(diào)節(jié)溶液pH值至5. 0，向上述混合液中加入檸檬酸鈉，使其濃度為擴(kuò)20mg/ml，持續(xù)攪拌；(2)隨后將步驟(I)的混合液轉(zhuǎn)入高壓反應(yīng)釜中，混合液體積占反應(yīng)釜總體積的50 80%，于8(T220°C下反應(yīng)l 12h，自然冷卻，水洗3飛次，干燥，得到中空分級結(jié)構(gòu)羥基磷灰石微球。優(yōu)選地，步驟(I)中0&27 043_摩爾比為1. 67。優(yōu)選地，步驟(I)所述混合液配置過程中，攪拌速度為200rpm。優(yōu)選地，步驟(2)中反應(yīng)體系的溫度為180°C，混合液體積占反應(yīng)釜總體積的60%，反應(yīng)時間為2h。上述方法制備的中空分級結(jié)構(gòu)羥基磷灰石微球作為藥物載體的應(yīng)用。優(yōu)選地，所述藥物載體的制備將權(quán)利要求5的微球顆粒均勻分散于PBS溶液中，加入萬古霉素，攪拌12h，PBS沖洗，離心，凍干，備用。
優(yōu)選地，所述微球與萬古霉素的質(zhì)量比為1:1。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(I)本發(fā)明采用生物小分子檸檬酸根作為調(diào)控劑，在保證材料良好生物相容性的同時，也能很好的調(diào)控顆粒的分級結(jié)構(gòu)。( 2 )本發(fā)明材料制備方法簡單，在保證材料優(yōu)異性能的同時，耗時短，利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。(3)本發(fā)明制備的羥基磷灰石粉體具有極高的比表面積，且在對萬古霉素的承載和釋放過程中，它的藥物負(fù)載率和藥物釋放性能均有優(yōu)異的表現(xiàn)。(4)本發(fā)明采用水熱法，一步反應(yīng)，在短時間內(nèi)快速制備出所需產(chǎn)物，并且最為重要的是，作為調(diào)控劑，檸檬酸根具有很好的生物相容性，因此不需要將檸檬酸根從微球中去除，節(jié)約了時間和工藝成本。


圖1 (a)為本發(fā)明制得微球的SEM圖譜；圖1 (b)是一個微球的切片圖，從圖1 (b)中可以明顯觀察到，微球具有明顯的中空結(jié)構(gòu)；圖1 (c)為微球的XRD和羥基磷灰石的標(biāo)準(zhǔn)圖譜，從圖1 (c)中可以看出，產(chǎn)物的XRD圖譜與羥基磷灰石的標(biāo)準(zhǔn)圖譜高度吻合，但是它的(002)晶面對應(yīng)衍射峰相對強(qiáng)度要比標(biāo)準(zhǔn)圖譜的強(qiáng)得多，這說明產(chǎn)物具有明顯的c軸取向；圖1 (d)為產(chǎn)物的氮吸附-解吸曲線，測試結(jié)果顯示，微球的比表面積為225m2/g，孔徑分布在IOnm以下。圖2 (a)是其中一個微球的TE M圖，從圖2 (a)中可以看出，微球的中空腔體約
2.5微米，壁厚約0. 4微米，圖2 (b)為微球納米組成單元的TEM圖，圖2 (c)為納米棒的HRTEM圖以及傅里葉轉(zhuǎn)變圖譜，從HRTEM中可以看出，納米棒具有明顯的C軸取向。圖3為載藥微球的藥物釋放曲線。
具體實施例方式為更好的理解本發(fā)明，下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但是本發(fā)明要求保護(hù)的范圍并不局限于實施例表示的范圍。實施例11、中空分級結(jié)構(gòu)微球的制備首先將0. 473g磷酸氫二銨溶解于300ml去離子水中，調(diào)節(jié)溶液pH至6. 0，隨后加A1. 41g四水合硝酸鈣，攪拌2min，待四水合硝酸鈣完全溶解后，繼續(xù)采用2mol/L硝酸調(diào)節(jié)溶液PH至5后，稱取4. 5g六水合檸檬酸鈣加入到上述混合液中，攪拌lOmin，攪拌速度為200rpm。將溶液轉(zhuǎn)入到IOOml聚四氟乙烯內(nèi)襯的高壓反應(yīng)爸中，混合液體積占反應(yīng)爸總體積的60%，于180°C烘箱中反應(yīng)2h。自然冷卻，水洗3-5次，冷凍干燥，得到中空分級結(jié)構(gòu)羥基磷灰石微球。圖1中微球具有明顯的中空結(jié)構(gòu)，且XRD圖譜表明，衍射峰與標(biāo)準(zhǔn)圖譜對應(yīng)良好，無明顯雜相存在，氮吸附解吸圖譜顯示，產(chǎn)物中具有明顯的介孔結(jié)構(gòu)，介孔分布于IOnm內(nèi)，且比表面積達(dá)225m2/g。圖2中表明產(chǎn)物核殼結(jié)構(gòu)明顯，且HRTEM圖表明，組成微球的納米單元具有明顯的c軸取向。
2、中空分級結(jié)構(gòu)羥基磷灰石微球載藥-釋藥過程(I)配置PBS溶液將磷酸二氫鉀0. 27g，磷酸氫二鈉1. 42g，氯化鈉Sg，氯化鉀
0.2g溶解于800ml去離子水中，平均分成兩份，每份20ml，標(biāo)號1，2，鹽酸調(diào)節(jié)兩溶液pH值至7. 4與5. 4，備用。(2)稱取20mg萬古霉素和20mg微球粉體各一份，分別溶于1，2溶液中，攪拌12h，PBS清洗，離心。(3)將步驟(2)中得到的載藥粉體中準(zhǔn)確稱取兩份20mg粉體，分散于5ml pH值分別為5. 4和7. 4的PBS溶液中，置于孵箱中，每隔2h，將樣品離心，量取適量上清液，并補(bǔ)充等量相應(yīng)PH值的新鮮PBS溶液，置于孵箱中繼續(xù)釋藥過程，若此重復(fù)至46h。圖3表明，載藥粉體沒有明顯的突釋現(xiàn)象，在pH=7. 4的PBS溶液中，微球在46h的釋藥過程中，藥 物釋放總量不超過20%，因此是一種良好的藥物載體。
權(quán)利要求
1.一種中空分級結(jié)構(gòu)羥基磷灰石微球的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 (1)首先將磷酸氫二銨溶于去離子水中，硝酸調(diào)節(jié)溶液PH值5.8^6. O，隨后再加入硝酸鈣，使溶液中Ca2+/043_摩爾比為1. 6^1. 7，繼續(xù)用硝酸調(diào)節(jié)溶液pH值至5. O，向上述混合液中加入檸檬酸鈉，使其濃度為擴(kuò)20mg/ml，持續(xù)攪拌； (2)隨后將步驟(I)的混合液轉(zhuǎn)入高壓反應(yīng)釜中，混合液體積占反應(yīng)釜總體積的50 80%，于8(T220°C下反應(yīng)l 12h，自然冷卻，水洗3飛次，干燥，得到中空分級結(jié)構(gòu)羥基磷灰石微球。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(I)所述Ca2+/PO廣摩爾比為1.67。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(I)所述混合液配置過程中，攪拌速度為200rpm。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中反應(yīng)體系的溫度為180°C，混合液體積占反應(yīng)釜總體積的60%，反應(yīng)時間為2h。
5.權(quán)利要求1 4任意一種方法制備的中空分級結(jié)構(gòu)輕基磷灰石微球。
6.權(quán)利要求5所述微球作為藥物載體的應(yīng)用。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述應(yīng)用，其特征在于，所述藥物載體的制備將權(quán)利要求5的微球顆粒均勻分散于PBS溶液中，加入萬古霉素，攪拌12h，PBS沖洗，離心，凍干，備用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述微球與萬古霉素的質(zhì)量比為1:1。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種中空分級結(jié)構(gòu)羥基磷灰石微球及其制備方法和應(yīng)用。其制備方法包括以下步驟(1)首先將磷酸氫二銨溶于去離子水中，硝酸調(diào)節(jié)溶液pH值5.8~6.0，隨后再加入硝酸鈣，使溶液中Ca2+/PO43-摩爾比為1.6~1.7，繼續(xù)用硝酸調(diào)節(jié)溶液pH值至5.0，向上述混合液中加入檸檬酸鈉，使其濃度為9~20mg/ml，持續(xù)攪拌；(2)隨后將步驟(1)的混合液轉(zhuǎn)入高壓反應(yīng)釜中，混合液體積占反應(yīng)釜總體積的50~80%，于80~220℃下反應(yīng)1~12h，自然冷卻，水洗3~5次，干燥，得到中空分級結(jié)構(gòu)羥基磷灰石微球。該材料制備工藝簡單，耗時短，具有優(yōu)異的釋藥特性，適合工業(yè)化生產(chǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。
文檔編號A61J3/02GK103058159SQ20121055005
公開日2013年4月24日 申請日期2012年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月17日
發(fā)明者王迎軍, 楊輝, 杜昶, 趙娜如 申請人:華南理工大學(xué)