專利名稱：一種提高中藥注射液安全性的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥注射劑生產(chǎn)質(zhì)量控制領(lǐng)域，尤其是一種提高中藥注射液安全性的方法。
背景技術(shù)：
中藥注射劑是從中藥或復(fù)方中藥中提取有效物質(zhì)制成的注射劑，對(duì)臨床上諸多重癥有著重要積極的作用，其在心血管疾病、腫瘤、抗細(xì)菌感染、抗病毒感染治療方面具有顯著的優(yōu)勢(shì)。目前，人們已經(jīng)從技術(shù)層面大體上解決了中藥注射劑的有效性問題，但其安全性依然是中藥領(lǐng)域的難題。中藥藥材的化學(xué)成分非常復(fù)雜，通常含有無機(jī)鹽、生物堿、氨基酸和有機(jī)酸、酚類、酮類、皂苷、留族化合物、萜類化合物、蛋白質(zhì)、多糖、淀粉、纖維素等成分。其中，大分子物質(zhì)，主要是膠體和纖維素等非藥用成分或藥用性較差的成分的存在，降低了中藥有效部位的濃度，加大了服用劑量，同時(shí)也使中藥容易吸潮變質(zhì)，難以保存；部分大分子物質(zhì)的存在還是導(dǎo)致過敏或類過敏等特有不良反應(yīng)的主要原因，如蛋白質(zhì)是抗原性最強(qiáng)的常見物質(zhì)，且分子量越大抗原性越強(qiáng)，越易引過敏反應(yīng)或類過敏；其它大分子物質(zhì)，如鞣質(zhì)、樹脂、多糖等也可能參與上述不良反應(yīng)；無機(jī)鹽離子，如鉀離子在靜滴過量時(shí)，可出現(xiàn)疲乏、肌張力減低、反射消失、周圍循環(huán)衰竭、心率減慢，甚至心臟停搏等不良反應(yīng)。另外，引起中藥注射劑安全性問題的因素還有致熱物質(zhì)，包括細(xì)菌性熱原、內(nèi)源性高分子熱原、內(nèi)源性低分子熱原及化學(xué)熱原等，但主要是指細(xì)菌性熱原，它是某些細(xì)菌的代謝產(chǎn)物、細(xì)菌尸體及內(nèi)毒素，通常是磷脂多醇與蛋白質(zhì)結(jié)合而成的復(fù)合物，分子量為IOX IO5左右，同屬大分子物質(zhì)。因此，大分子物質(zhì)的存在和以鉀離子為代表的無機(jī)離子過量，是中藥注射劑安全性問題的主要原因，提高中藥注射劑的安全性，在保留有效成分的同時(shí)去除大分子物質(zhì)和以鉀離子為代表的無機(jī)離子是必然的選擇。目前，在中藥注射液生產(chǎn)過程中，主要采用水提醇沉和加熱濃縮工藝進(jìn)行有效部位的分離純化和濃縮，采用電滲析法去除鉀離子等無機(jī)離子。醇沉和加熱濃縮工藝具有以下缺點(diǎn):對(duì)大分子雜質(zhì)的去除效果較差，如鞣質(zhì)即溶于水又溶于醇；加熱濃縮工藝效率低，耗費(fèi)大量能源；耗費(fèi)大量乙醇，污染環(huán)境，并且經(jīng)該方法處理的中藥有效成分損失嚴(yán)重，制劑產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定；乙醇用量大且回收率低，污染環(huán)境，生產(chǎn)周期長等。電滲析法去除鉀離子等無機(jī)離子，具有以下缺點(diǎn):工藝參數(shù)不易確定，設(shè)備穩(wěn)定性差，藥液收率不穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性差，耗費(fèi)大量電能等。綜上所述，尋求一種節(jié)約成本，減少污染，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，提高中藥注射劑安全性和質(zhì)量的方法，具有積極重大的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種提高中藥注射液安全性的方法，是將中藥提取物原液用膜濃縮技術(shù)去除無機(jī)離子，用膜過濾技術(shù)除去雜質(zhì)、大分子物質(zhì)和致熱物質(zhì)，其中，所述濃縮膜的截留分子量是150-300，所述過濾膜的截留分子量是8000-30000。所述的濃縮膜優(yōu)選聚醚砜膜。所述的過濾膜選自，但不限于聚偏二氟乙烯膜、聚醚砜膜、無機(jī)陶瓷膜或中空纖維膜，優(yōu)選聚偏二氟乙烯膜或聚醚砜膜。所述的膜過濾過濾裝置是板式裝置、管式裝置、中空纖維式裝置或卷式，膜過濾方式是外壓式或內(nèi)壓式。在本發(fā)明中，膜濃縮技術(shù)去除無機(jī)離子，膜過濾技術(shù)除去雜質(zhì)、大分子物質(zhì)和致熱物質(zhì)的順序不限，即可以先去除無機(jī)離子，也可先去除大分子物質(zhì)。目前，大分子和小分子尚無統(tǒng)一的分子量界限。通過對(duì)2010年版《中國藥典》一部收載的所有中藥材及成方制劑中含量測(cè)定成分(一般為有效成分)的分子量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，分子量區(qū)間為200-1500，超過1500的則罕見，超過3000的則非常少見。因此，我們認(rèn)為中藥注射劑的療效主要來自所含的非大分子類物質(zhì)(亦可稱為小分子物質(zhì))，與分子量大于3000的物質(zhì)幾乎無關(guān)。本發(fā)明的方法是采用物理截留方式去除分子量8000以上的大分子物質(zhì)和分子量200以下的無機(jī)離子，保留中藥注射劑活性成分的分子量區(qū)間。活性成分分子量區(qū)間的實(shí)現(xiàn)是在生產(chǎn)過程中通過小孔徑膜濃縮技術(shù)去除無機(jī)離子及溶劑并提高有效成分濃度，同時(shí)采用膜過濾技術(shù)對(duì)大分子物質(zhì)進(jìn)行截留。這樣，在保證了原有中藥注射劑物質(zhì)基礎(chǔ)的同時(shí)又提聞了其安全性。在本發(fā)明所述的提高中藥注射液安全性的方法中，所述中藥注射液是基于有效成分為非大分子類物質(zhì)的中藥注射液，選自，但不限于，單方注射液，如紅花注射液，中藥復(fù)方注射液(由二味或二味以上中藥材，或者由至少一味中藥材和至少一種化學(xué)活性成分制成)注射液，如參麥注射液、清開靈注射液等。在一些實(shí)施方案中，所述中藥注射液優(yōu)選紅花注射液。本發(fā)明還提供了一種提高紅花注射液安全性的方法，其包括步驟:將紅花加水煎煮，濾過，濾液濃縮，二次醇沉，水沉，濾過，制得紅花提取物原液，經(jīng)150截留分子量聚醚砜膜濃縮20倍后，所得濃縮液用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值7.5^8.0，熱處理，冷藏，靜置，加入活性碳適量，攪勻，濾過，所得濾液經(jīng)8000截留分子量聚偏二氟乙烯膜過濾，所得濾液用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值7.5^8.0，加注射用水定容，濾過，充氮，灌封，滅菌，即得；或包括步驟:將上述方法制得紅花提取物原液，經(jīng)150截留分子量聚醚砜膜濃縮20倍后，所得濃縮液用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值7.5 8.0，熱處理，冷藏，靜置，加入活性碳適量，攪勻，濾過，所得濾液經(jīng)30000截留分子量聚偏二氟乙烯膜過濾，所得濾液用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值4.5^8.0，加注射用水定容，濾過，充氮，灌封，滅菌，即得；或包括步驟:將上述方法制得紅花提取物原液，經(jīng)300截留分子量聚醚砜膜濃縮至20倍后，所得濃縮液用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值7.5^8.0,熱處理，冷藏，靜置，加入活性碳適量，攪勻，濾過，然后經(jīng)8000截留分子量聚偏二氟乙烯膜過濾，所得濾液用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值7.5^8.0，加注射用水，濾過，充氮，灌封，滅菌，即得；或包括步驟:將上述方法制得紅花提取物原液，經(jīng)300截留分子量聚醚砜膜濃縮至20倍后，所得濃縮液用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值7.5^8.0,熱處理，冷藏，靜置，加入活性碳適量，攪勻，濾過， 所得濾液經(jīng)30000截留分子量聚偏二氟乙烯膜過濾，所得濾液用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值7.5^8.0，加注射用水定容，濾過，充氮，灌封，滅菌，即得。在另一些實(shí)施方案中,所述中藥注射液優(yōu)選參麥注射液。本發(fā)明還提供了一種提高參麥注射液安全性的方法，其包括步驟:將紅參和麥冬分別加乙醇浸潰后加熱回流提取、減壓回收乙醇、冷藏、濾過、活性炭吸附后濾過(其中紅參濾液用氫氧化鈉調(diào)節(jié)至中性)，加注射用水稀釋至ImL含生藥約0.4g，得紅參提取物原液和麥冬提取物原液，所得紅參提取物原液經(jīng)150截留分子量聚醚砜膜濃縮36倍、麥冬提取物原液經(jīng)150截留分子量聚醚砜膜濃縮12倍后，，混勻，冷藏，濾過，用氫氧化鈉調(diào)pH值，煮沸，冷卻至80°C，加活性炭，攪拌，濾過，濾液冷藏，所得濾液經(jīng)30000截留分子量聚偏二氟乙烯膜過濾，所得濾液加入聚山梨酯80，攪勻，加注射用水定容，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH，過濾，灌封，滅菌，即得參麥注射液。在另一些實(shí)施方案中，所述中藥注射液優(yōu)選清開靈注射液。本發(fā)明還提供了一種提高清開靈注射液安全性的方法，其包括步驟:將板藍(lán)根、桅子、水牛角粉、珍珠母制成的清開靈原料藥液混合得混合藥液I，金銀花加水煎煮、濾過、濃縮、醇沉、濾過、濾液調(diào)PH值至8.0、冷藏、回收乙醇得金銀花提取物原液，備用；將所述混合藥液I經(jīng)150截留分子量聚醚砜膜濃縮10倍、金銀花提取物原液經(jīng)150截留分子量聚醚砜膜濃縮5倍后，合并濃縮液，混勻后，加到膽酸、豬去氧膽酸的乙醇溶液中，混勻，加乙醇進(jìn)行沉淀，調(diào)節(jié)PH值至7.0，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏，再加入黃芩苷水溶液(用注射用水溶解，調(diào)節(jié)PH值至7.5)，混勻，經(jīng)10000截留分子量聚偏二氟乙烯膜過濾，加注射用水定容，再經(jīng)活性炭處理后，冷藏，灌封，滅菌，即得。更具體地，在中藥注射液的生產(chǎn)工藝中，按照本發(fā)明所述的方法采用截留分子量150-300濃縮膜在除去藥 材中的K+、草酸根等無機(jī)離子的同時(shí)完成了藥液的濃縮，采用截留分子量8000-30000過濾膜可以除去蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、樹脂、細(xì)菌等大分子物質(zhì)。采用HPLC指紋圖譜技術(shù)跟蹤分析中間產(chǎn)物(提取物原液或其混合物、膜濃縮物、膜過濾物)和終產(chǎn)品注射液的指紋圖譜，結(jié)果表明=HPLC指紋圖譜相似度高，特征活性成分及其含量沒有顯著的變化，即采用本發(fā)明的方法有效地保留了中藥材的基礎(chǔ)物質(zhì)。安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)表明，按照本發(fā)明方法制備的注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合規(guī)定，并且在常規(guī)工藝的基礎(chǔ)上通過膜濃縮技術(shù)實(shí)現(xiàn)了無機(jī)離子的富集、膜過濾技術(shù)實(shí)現(xiàn)了大分子物質(zhì)的富集。這也充分證明了在常規(guī)工藝基礎(chǔ)上，進(jìn)一步實(shí)施膜濃縮、膜過濾技術(shù)能夠更徹底地去除無機(jī)離子和大分子物質(zhì)，從而更好地提高了中藥注射液的安全性。本發(fā)明的方法與傳統(tǒng)的水提醇沉、蒸餾濃縮和電滲析除鉀工藝相比，具有以下特點(diǎn):周期短，效率高，成本低，能耗低，安全指數(shù)高；可常溫操作，尤其適合穩(wěn)定性差的物質(zhì)的分離純化，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定；適用范圍廣，適應(yīng)性強(qiáng)，在實(shí)際生產(chǎn)中靈活性大，分離，濃縮過程可以連續(xù)地進(jìn)行；膜的再生方便，適用范圍廣，無論水提液的性質(zhì)如何，對(duì)膜本身沒有影響；并能更徹底地去除藥液中的不溶性雜質(zhì)、無機(jī)離子和大分子物質(zhì)，膜濃縮節(jié)省能源，膜過濾性能穩(wěn)定，濾液澄清透明，有效成分損失少，對(duì)中藥有效成分基本無截留，產(chǎn)品質(zhì)量能夠得到充分保證等。因此，本發(fā)明的方法對(duì)提高中藥制注射液安全性和質(zhì)量，提高生產(chǎn)效率，降低環(huán)境污染等方面具有積極的作用。


圖1為實(shí)施例1和3中紅花提取物原液及其膜濃縮液樣品的指紋圖譜對(duì)照，其中，AO為原液指紋圖譜，Al為經(jīng)截留分子量為150的濃縮膜濃縮20倍所得濃縮液的指紋圖譜，A2為經(jīng)截留分子量為300的濃縮膜濃縮20倍后所得濃縮液的指紋圖譜。圖2為實(shí)施例1-4的紅花注射液與常規(guī)紅花注射液的指紋圖譜對(duì)照，其中，A4為實(shí)施例1的紅花注射液的指紋圖譜，A5為實(shí)施例2的紅花注射液的指紋圖譜，A6為實(shí)施例3的紅花注射液的指紋圖譜，A7為實(shí)施例4的紅花注射液的指紋圖譜，AU為常規(guī)紅花注射液的指紋圖譜。圖3為實(shí)施例5中紅參提取物原液及其膜濃縮液的指紋圖譜對(duì)照，其中，BI為原液的指紋圖譜，B3為經(jīng)截留分子量為150濃縮膜濃縮36倍后所得濃縮液的指紋圖譜。圖4為實(shí)施例5中麥冬提取物原液及其濃縮液的指紋圖譜對(duì)照，其中，B2為原液的指紋圖譜，B4為經(jīng)截留分子量為150濃縮膜濃縮12倍后所得濃縮液的指紋圖譜。圖5為實(shí)施例5的參麥注射液與常規(guī)參麥注射液的指紋圖譜對(duì)照，其中，B6為實(shí)施例5的參麥注射液的指紋圖譜，BlO常規(guī)參麥注射液的指紋圖譜。圖6為實(shí)施例6中板藍(lán)根、桅子、水牛角、珍珠母的混合藥液I及其膜濃縮液的指紋圖譜對(duì)照，其中，Cl為混合藥液I的指紋圖譜，C3為經(jīng)截留分子量為150濃縮膜濃縮10倍后所得膜濃縮液的指紋圖譜。圖7為實(shí)施例6中金銀花提取物原液及其膜濃縮液的指紋圖譜對(duì)照，其中，C2原液的指紋圖譜，C4為經(jīng)截留分子量為150濃縮膜濃縮5倍后所得濃縮液的指紋圖譜。圖8為實(shí)施例6的清開靈注射液與常規(guī)清開靈注射液的指紋圖譜對(duì)照，其中，C6為實(shí)施例6的清開靈注射液的指紋圖譜，ClO為常規(guī)清開靈注射液的指紋圖譜。
具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例和試驗(yàn)例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述方法的有益效果。實(shí)施例1紅花注射液的制備(I)原液制備:取紅花500g，加水煎煮3次，第一次lhr，第二次50min，第三次30min，合并煎煮液，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.16^1.26(5(T60°C )，加乙醇使含醇量達(dá)70%，冷藏，靜置48hr以上，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.l(Tl.14(50^60°C),再加乙醇是含醇量達(dá)80%，冷藏，靜置48hr，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至1.16^1.26(5(T60°C)，加10倍量水，冷藏，靜置16 24hr，濾過，制得紅花提取物原液A0，備用；(2)膜濃縮:將所得紅花提取液經(jīng)150截留分子量聚醚砜膜濃縮20倍后，移除無機(jī)離子富集液A3，得紅花提取物濃縮液Al，備用；(3)膜過濾:將所得紅花提取物濃縮液用20%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值7.5^8.0,115°C熱處理，冷藏，靜置12(T600hr，加入活性碳適量，攪勻，濾過，然后經(jīng)8000截留分子量聚偏二氟乙烯膜過濾，移除大分子物質(zhì)富集液AS，得濾液，備用；(4)制成注射液:將所得濾液用20%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值7.5^8.0，加注射用水制成IOOOmL,濾過，充氮，灌封，115°C滅菌，即得紅花注射液A4。

實(shí)施例2紅花注射液的制備按照類似實(shí)施例1所述的步驟制備紅花注射液，其中，用30000截留分子量聚偏二氟乙烯膜替換8000截留分子量聚偏二氟乙烯膜進(jìn)行膜過濾。所得紅花注射液為A5。
實(shí)施例3紅花注射液的制備按照類似實(shí)施例1所述的步驟制備紅花注射液，其中，用300截留分子量聚醚砜膜替換150截留分子量聚醚砜膜進(jìn)行膜濃縮。膜濃縮所得紅花提取物濃縮液為A2，所得紅花注射液為A6。實(shí)施例4紅花注射液的制備按照類似實(shí)施例1所述的步驟制備紅花注射液，其中，用300截留分子量聚醚砜膜替換150截留分子量聚醚砜膜進(jìn)行膜濃縮，用30000分子量聚醚砜膜替換8000截留分子量聚偏二氟乙烯膜進(jìn)行膜過濾。所得紅花注射液為A7。實(shí)施例5參麥注射液的制備(I)原液制備:取紅參IOOg粉碎、麥冬100g，分別加90%乙醇浸潰后加熱回流提取(紅參6次、麥冬2次，每次用3倍量90%乙醇回流提取2hr)，收集提取液，減壓回收乙醇至每mL含生藥0.3-0.4g,冷藏,濾過,加1% (g/mL)活性炭,攪拌Ihr后濾過(其中紅參濾液用10%氫氧化鈉調(diào)節(jié)至中性)，加注射用水稀釋至ImL含生藥約0.4g，得紅參提取物原液B1、麥冬提取物原液B2，備用；(2)膜濃縮:將所得紅參提取物原液、麥冬提取物原液分別經(jīng)150截留分子量聚醚砜膜濃縮36倍和濃縮12倍后，移除無機(jī)離子富集液B5，得紅參提取物膜濃縮液B3、麥冬提取物膜濃縮液B4，混合，備用；(3)膜過濾:取所得膜濃縮液混合物，混勻，冷藏，濾過，用10%氫氧化鈉調(diào)pH值，煮沸40min,冷卻至80。。,力口 0.1% (g/mL)活性炭，攪拌IOmin,濾過,濾液冷藏,然后經(jīng)30000截留分子量聚偏二氟乙烯過濾，移除大分子物質(zhì)富集液B7，得濾液，備用；(4)制成注射液:將所得濾液，加入5g聚山梨酯80，攪勻，加注射用水IOOOmLj10%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH，過濾，灌封，滅菌，制得參麥注射液B6。實(shí)施例6清開靈注射液的制備(I)原液制備:取板藍(lán)根202g、桅子25g、水牛角粉30g、珍珠母52g、金銀花25g、膽酸3.6g、豬去氧膽酸4g和黃芩苷5.2g,備用；將板藍(lán)根加水煎煮2次，每次lhr，合并煎液，濾過,濾液濃縮至200mL，加乙醇使含醇量達(dá)60%，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏，得板藍(lán)根提取物原液，待用；將桅子加水煎煮2次，第一次Ihr，第二次0.5hr，合并煎液，濾過，濾液濃縮至20mL,加乙醇使含醇量達(dá)60%，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏，得桅子提取物原液，待用；將水牛角粉用氫氧化鋇溶液，珍珠母用硫酸分別水解7 9hr，濾過，合并濾液，調(diào)節(jié)pH值至3.5-4.0,濾過，濾液加乙醇使含醇量達(dá)60%，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，加水，冷藏，混合，得水牛角和珍珠母的水解混合液，冷藏，待用；將板藍(lán)根提取物原液、桅子提取物原液、水牛角和珍珠母的水解混合液混合，得混合藥液I (Cl)，備用；將金銀花加水煎煮2次，每次0.5hr,合并煎液，濾過，濾液濃縮至60mL，加乙醇使含醇量達(dá)75%，濾過，濾液調(diào)pH值至8.0，冷藏，得金銀花提取物原液(C2)，備用；(2)膜濃縮:將混合藥液I (Cl)、金銀花提取物原液C2分別經(jīng)150截留分子量聚醚砜膜濃縮10倍和5倍后，移除無機(jī)離子富集液C5，得混合藥液I的濃縮液C3、金銀花提取物濃縮液C4，合并濃縮液，混勻，得濃縮液混合液，冷藏，備用；(3)膜過濾和制成注射液:將所得濃縮液混合物，加到膽酸、豬去氧膽酸的75%乙醇溶液中，混勻，加乙醇使含醇量達(dá)75%。調(diào)節(jié)pH值至7.0，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，力口水，冷藏，然后加入黃芩苷水溶液(用注射用水溶解，調(diào)節(jié)PH值至7.5)，混勻，經(jīng)10000截留分子量聚偏二氟乙烯過濾，移除大分子物質(zhì)富集液C7，加注射用水至IOOOmL,再經(jīng)活性炭處理后，冷藏，灌封，滅菌，即得清開靈注射液C6。安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)試驗(yàn)例I實(shí)施例1-4的紅花注射液物質(zhì)基礎(chǔ)和安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)( I)紅花注射液HPLC指紋圖譜分析色譜條件色譜柱:PhenomenexGemin1-C18,4.6mmX 250mm, 5 u m ;流動(dòng)相:(A)乙腈-(B)0.05% 三氟乙酸，梯度洗脫:0min:0%A,20min:2%A,60min:20%A, 70min:20%A ;檢測(cè)波長:223nm ;流速為1.0ml/min ;柱溫:25°C ;進(jìn)樣量:10u 10取紅花500g，參照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)(標(biāo)準(zhǔn)號(hào)WS3-B-3825-98-2012)的制法(常規(guī)工藝)制備紅花注射液(常規(guī)紅花注射液AU)。采用高效液相色譜(HPLC)法對(duì)紅花提取物原液A0，實(shí)施例1和3的紅花提取物膜濃縮液A1、A2進(jìn)行HPLC指紋圖譜分析，以紅花提取物原液AO為參照，檢測(cè)含量見表I ;對(duì)實(shí)施例1-4制備的紅花注射液A4、A5、A6、A7以及常規(guī)方法制備的紅花注射液All進(jìn)行HPLC指紋圖譜分析，以常規(guī)方法制備的紅花注射液All為參照，檢測(cè)含量見表2。表I
權(quán)利要求
1.一種提高中藥注射液安全性的方法，其特征在于，將中藥提取物原液用膜濃縮技術(shù)去除無機(jī)離子，用膜過濾技術(shù)除去雜質(zhì)、大分子物質(zhì)和致熱物質(zhì)，其中，所述濃縮膜的截留分子量是150-300，所述過濾膜的截留分子量是8000-30000。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的提高中藥注射液安全性的方法，其特征在于，所述濃縮膜材質(zhì)是聚醚砜。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的提高中藥注射液安全性的方法，其特征在于，所述過濾膜材質(zhì)是聚偏二氟乙烯膜、聚醚砜、無機(jī)陶瓷膜或中空纖維膜。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的提高中藥注射液安全性的方法，其特征在于，所述過濾膜材質(zhì)是聚偏二氟乙烯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的提高中藥注射液安全性的方法，其特征在于，所述過濾膜材質(zhì)是聚醚砜。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或3-5中任意一項(xiàng)所述的提高中藥注射液安全性的方法，其特征在于，膜過濾所用的裝置是板式裝置、管式裝置、中空纖維式裝置或卷式，膜過濾方式是外壓式或內(nèi)壓式。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的提高中藥注射液安全性的方法，其特征在于，所述中藥注射液是紅花注射液，包括步驟:將紅花加水煎煮，濾過，濾液濃縮，二次醇沉，水沉，濾過，制得紅花提取物原液，經(jīng)150截留分子量聚醚砜膜濃縮20倍后，所得濃縮液用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值7.5^8.0，熱處理，冷藏，靜置，加入活性碳適量，攪勻，濾過，所得濾液經(jīng)8000截留分子量聚二偏氟乙烯膜過濾，所得濾液用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值7.5^8.0，加注射用水定容，濾過，充氮，灌封，滅菌，即得紅花注射液。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的提高中藥注射液安全性的方法，其特征在于，所述中藥注射液是紅花注射液，包括步驟:將紅花加水煎煮，濾過，濾液濃縮，二次醇沉，水沉，濾過，制得紅花提取物原液，經(jīng)150截留分子量聚醚砜膜濃縮20倍后，所得濃縮液用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值7.5^8.0，熱處理，冷藏，靜置，加入活性碳適量，攪勻，濾過，所得濾液經(jīng)30000截留分子量聚二偏氟乙烯膜過濾，所得濾液用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值7.5^8.0，加注射用水定容，濾過，充氮，灌封，滅菌，即得紅花注射液。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的提高中藥注射液安全性的方法，其特征在于，所述中藥注射液是紅花注射液，包括步驟:將紅花加水煎煮，濾過，濾液濃縮，二次醇沉，水沉，濾過，制得紅花提取物原液，經(jīng)300截留分子量聚醚砜膜濃縮20倍后，所得濃縮液用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值7.5^8.0，熱處理，冷藏，靜置，加入活性碳適量，攪勻，濾過，然后經(jīng)8000截留分子量聚偏二氟乙烯膜過濾,所得濾液用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值7.5^8.0，加注射用水，濾過，充氮，灌封，滅菌，即得紅花注射液。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的提高中藥注射液安全性的方法，其特征在于，所述中藥注射液是紅花注射液，包括步驟:將紅花加水煎煮，濾過，濾液濃縮，二次醇沉，水沉，濾過，制得紅花提取物原液，經(jīng)300截留分子量聚醚砜膜濃縮至20倍后，所得濃縮液用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值7.5^8.0，熱處理，冷藏，靜置，加入活性碳適量，攪勻，濾過，所得濾液經(jīng)30000截留分子量聚偏二氟乙烯膜過濾，所得濾液用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值7.5^8.0，加注射用水定容，濾過，充氮，灌封，滅菌，即得紅花注射液。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的提高中藥注射液安全性的方法，其特征在于，所述中藥注射液是參麥注射液，包括步驟:將紅參和麥冬分別加乙醇浸潰后加熱回流提取、減壓回收乙醇、冷藏、濾過、活性炭吸附后濾過(其中紅參濾液用氫氧化鈉調(diào)節(jié)至中性)，加注射用水稀釋至ImL含生藥約0.4g，得紅參提取物原液和麥冬提取物原液，所得紅參提取物原液經(jīng)150截留分子量聚醚砜膜濃縮36倍、麥冬提取物原液經(jīng)150截留分子量聚醚砜膜濃縮12倍后，混合，混勻，冷藏，濾過，用氫氧化鈉調(diào)PH值，煮沸，冷卻至80°C，加活性炭，攪拌，濾過，濾液冷藏，所得濾液經(jīng)30000截留分子量聚偏二氟乙烯膜過濾，所得濾液加入聚山梨酯80，攪勻，加注射用水定容，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH，過濾，灌封，滅菌，即得參麥注射液。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的提高中藥注射液安全性的方法，其特征在于，所述中藥注射液是清開靈注射液，包括步驟:將板藍(lán)根、桅子、水牛角粉、珍珠母制成的清開靈原料藥液混合得混合藥液I，金銀花加水煎煮、濾過、濃縮、醇沉、濾過、濾液調(diào)PH值至8.0、冷藏、得金銀花提取物原液，備用；將所述混合藥液I經(jīng)150截留分子量聚醚砜膜濃縮至10倍、金銀花提取物原液經(jīng)150截留分子量聚醚砜膜濃縮5倍后，合并濃縮液，混勻后，加到膽酸 、豬去氧膽酸的乙醇溶液中，混勻，加乙醇進(jìn)行沉淀，調(diào)節(jié)PH值至7.0，冷藏，濾過，濾液回收乙醇，力口水，冷藏，再加入黃芩苷水溶液(用注射用水溶解，調(diào)節(jié)pH值至7.5)，混勻，經(jīng)10000截留分子量聚偏二氟乙烯膜過濾，加注射用水定容，再經(jīng)活性炭處理后，冷藏，灌封，滅菌，即得清開靈注射液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種提高中藥注射液安全性的方法，是將中藥提取物原液用150-300截留分子量膜濃縮技術(shù)去除無機(jī)離子，用8000-30000截留分子量膜過濾技術(shù)除去雜質(zhì)、大分子物質(zhì)和致熱物質(zhì)。該方法能夠在不改變?cè)兴幾⑸湟寒a(chǎn)品的物質(zhì)基礎(chǔ)和療效的前提下，有效地去除無機(jī)離子、大分子物質(zhì)和致熱物質(zhì)，從而提高了中藥注射液的安全性和質(zhì)量。
文檔編號(hào)A61K9/08GK103182247SQ20121054998
公開日2013年7月3日 申請(qǐng)日期2012年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月18日
發(fā)明者孫勝斌, 姜國志, 劉鐵軍, 趙伯友, 陳鐘, 陳翔宇 申請(qǐng)人:神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司