專利名稱：新型的酪氨酸激酶抑制劑1,4-二取代-1,2,3-三氮唑類化合物及其制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言涉及1，4_ 二取代-1，2，3-三氮唑類化合物、其制備方法及用途。
背景技術(shù)：
白血病是一類造血干細(xì)胞異常的克隆性惡性疾病。白血病的發(fā)生和復(fù)發(fā)均與白血病干祖細(xì)胞的自我復(fù)制有關(guān)，其具有較強(qiáng)的抗藥性及抗免疫性。因此阻止白血病復(fù)發(fā)的關(guān)鍵就是消除白血病干細(xì)胞。人類的急性髓性白血病KGla細(xì)胞具有急性髓性白血病干細(xì)胞的特征，是人急性髓性白血病細(xì)胞株KGl的變異體，一般用作白血病干細(xì)胞的研究。由于化療和放療的毒副作用較大，因此，亟待發(fā)現(xiàn)一種療效更好，毒副作用小，特異性強(qiáng)的治療CML的藥物。
20世紀(jì)90年代初，研究人員期望通過RNA途徑抑制BCR-ABL融合基因發(fā)揮作用，但沒能有效治療CML。隨著融合基因結(jié)構(gòu)和表達(dá)產(chǎn)物的闡明，研究者把注意力轉(zhuǎn)移到能直接作用于BCR-ABL蛋白的小分子藥物的設(shè)計(jì)和開發(fā)上。近年來，開發(fā)的一系列BCR-ABL激酶抑制劑對CML有較好的療效，例如伊馬替尼、尼羅替尼等。但目前沒有一種藥物可以從根本上抑制或者消除白血病干細(xì)胞，達(dá)到徹底治愈的效果。因此，我們把研究的重心轉(zhuǎn)移到對白血病干細(xì)胞的研究上來，希望找到一種能夠抑制作用明顯甚至徹底消除干細(xì)胞的小分子藥物。
在本發(fā)明專利中關(guān)于藥物的細(xì)胞活性測試方法為先用K562細(xì)胞進(jìn)行普篩，找出活性最好的候選藥物進(jìn)行KGla、MCF-7、HCC-1954細(xì)胞的活性測試。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明對伊馬替尼的結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，新合成了一類化合物，用1，2，3-三氮唑環(huán)替換伊馬替尼中的酰胺鍵，并帶有不同的取代基，為1，4_二取代-1，2，3-三氮唑類化合物。藥理活性結(jié)果表明，該類化合物對K562、KGla、MCF-7、HCC-1954細(xì)胞的生長均有一定的抑制作用，其可以用于預(yù)防或者治療白血病、乳腺癌等其它癌癥。
本發(fā)明提供了 1，4_ 二取代-1，2，3-三氮唑類化合物，具有通式⑴:
權(quán)利要求
1.1，4-二取代-1，2，3-三氮唑類化合物，該類化合物具有如下通式(I)結(jié)構(gòu):
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，4-二取代-1，2，3-三氮唑類化合物，其中R1選自
3.制備權(quán)利要求1所述的1，4_二取代-1，2，3-三氮唑類化合物的方法，包括下列步驟: 步驟a:使式(II)化合物
4.權(quán)利要求2所述的1，4-二取代-1，2，3-三氮唑類化合物的制備方法，包括如下步驟: 步驟a:使式(II)化合物
5.權(quán)利要求1所述的1，4_ 二取代-1，2，3-三氮唑類化合物在制備抑制K562、KGla,HCC-1954、MCF-7細(xì)胞活性的藥物中的應(yīng)用。
6.—種藥物組合物,該藥物組合物包含至少一種作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，4_ 二取代-1，2，3-三氮唑類化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及1，4-二取代-1，2，3-三氮唑類化合物的制備及其應(yīng)用，具體地，提供了1，4-二取代-1，2，3-三氮唑類化合物，具有下列通式(I)所示的結(jié)構(gòu)，該類化合物對于K562、KG1a、HCC-1954、MCF-7細(xì)胞的生長均有一定的抑制作用，尤其能夠有效抑制KG1a細(xì)胞的存活和生長其中，R1選自R2選自H、F、Cl、Br、I、CH3O、CF3；以及R3選自CH3O。
文檔編號A61K31/506GK103172616SQ20121054112
公開日2013年6月26日 申請日期2012年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月20日
發(fā)明者陳悅, 饒子和, 楊誠, 婁智勇, 白翠改, 潘成文, 孟凡菲, 張偉, 王頌, 傅晟, 周紅剛, 劉慧娟, 朱顯明, 李智 申請人:天津市國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院