專利名稱：月桂酸單甘油酯的醫(yī)藥新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種月桂酸單甘油酯的新的醫(yī)藥用途以及包含月桂酸單甘油酯的藥物組合物，特別涉及月桂酸單甘油酯及相關(guān)藥物組合物在治療糖尿病和糖尿病合并高血脂癥的用途。
背景技術(shù)：
糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一組由環(huán)境和遺傳因素共同作用引起的綜合征，其基本病理特點(diǎn)為胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足，或外周組織對(duì)胰島素不敏感，弓丨起以糖代謝紊亂為主，包括脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂的一種全身性疾病。許多研究證實(shí)，肥胖病人早在糖代謝出現(xiàn)異常之前，就存在脂代謝紊亂，多伴有不同程度的高血脂。主要的脂代謝異常表現(xiàn)為血甘油三脂(TG)升高、高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)水平降低和低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)的增多。糖尿病合并高脂血癥具有以下危害:(1)高血糖合并高血脂可明顯加速大、中動(dòng)脈血管粥樣硬化的進(jìn)展。(2)在糖尿病微細(xì)血管病變的基礎(chǔ)上再合并大、中動(dòng)脈粥樣硬化，更加重了相關(guān)器官的缺血，從而加速了器官功能減退和衰竭。因此，單純控制血糖不能完全消除糖尿病患者冠心病等大血管并發(fā)癥，控制血糖的同時(shí)，必須進(jìn)行調(diào)脂治療。糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)已經(jīng)成為糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致糖尿病患者致死率及致殘率升高的主要原因之一。糖尿病腎病臨床發(fā)病率高，對(duì)患者健康危害嚴(yán)重，并且很快將進(jìn)入依賴腎臟透析維持生存的痛苦狀態(tài)，給患者家庭和社會(huì)造成極為巨大的經(jīng) 濟(jì)負(fù)擔(dān)。月桂酸單甘油酯又名十二酸單甘油酯(glycerolMonolaurate,簡(jiǎn)稱GML)月桂酸單甘油酯由月桂酸和甘油直接酯化合成，外觀一般為鱗片狀或油狀、白色或淺黃色的細(xì)粒狀結(jié)晶。月桂酸單甘油酯(GML)具有抵抗病源微生物感染的能力，廣泛應(yīng)用于嬰幼兒奶粉、米粉等產(chǎn)品以及焙烤食品中，不僅可以起到改善米面制品品質(zhì)的作用，而且能夠抑制HIV病毒、細(xì)胞巨化病毒、皰疹病毒、感冒病毒以及大量的細(xì)菌及原生物。其抗菌效果不受PH影響，而且抗菌效果安全高效，優(yōu)于山梨酸、苯甲酸、對(duì)羥基苯甲酸酯等添加劑。近年來(lái)，月桂酸單甘油酯的醫(yī)藥用途也逐漸被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)。美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)研究小組以雌猴為對(duì)象進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，月桂酸單甘油酯(簡(jiǎn)稱GML)可以有效幫助雌猴避免感染猴免疫缺陷病毒(SIV)，研究者發(fā)現(xiàn)月桂酸單甘油酯則表現(xiàn)出了明顯的抑制艾滋病病毒的效果。這一發(fā)現(xiàn)有望為人類預(yù)防艾滋病病毒感染提供新方法，而且月桂酸單甘油酯價(jià)格低廉，如果能夠研發(fā)成藥物勢(shì)必降低該疾病的治療費(fèi)用。吡格列酮是噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物，屬胰島素增敏劑，其作用機(jī)制與磺酰脲類不同，作用機(jī)制與胰島素的存在有關(guān)，可減少外周組織和肝臟的胰島素抵抗，增加依賴胰島素的葡萄糖的處理，并減少肝糖的輸出。其作用機(jī)制是高選擇性的激動(dòng)過(guò)氧化物酶小體生長(zhǎng)因子活化受體-Y PPAR-Y I，PPAR-Y的活化可調(diào)節(jié)許多控制葡萄糖及脂類代謝的胰島素相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。吡格列酮已經(jīng)成為臨床上用于治療糖尿病的常用藥，臨床上使用的藥物主要為其鹽酸鹽。瑞舒伐他汀是主要用于治療高膽固醇和高脂血癥的藥物。美國(guó)FDA早在2003年8月根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果，批準(zhǔn)上市。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，該藥物可以降低總膽固醇、LDL-甘固醇以及甘油三酯水平，并可以升高HDL-甘固醇(有益甘固醇)水平。該藥物最常見的副作用包括肌肉疼痛、胃痛、惡心、便秘以及虛弱等。此前有學(xué)者認(rèn)為長(zhǎng)期服用瑞舒伐他汀會(huì)造成腎臟損傷。但經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的臨床試驗(yàn)表明，瑞舒伐他汀在造成腎臟損害方面，作用很小。Sorof J 等人在〈〈Long-term rosuvastatin treatment improves renal functionin National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III high-riskpatients))(參見JACC，2007, N0.49，327A: 1002-131) —文中公開了在糖尿病或高血壓等極易引起腎臟損害的疾病中，長(zhǎng)期服用瑞舒伐他汀能夠輕微改善患者的腎臟功能。公開號(hào)為CN101417130A發(fā)明專利申請(qǐng)公開了一種治療糖尿病及其并發(fā)癥的口服藥物組合物，該口服藥物組合物包含活性組分月桂酸單甘油酯和胰島素增敏劑吡格列酮或羅格列酮。公開號(hào)為CN101903028A的發(fā)明專利申請(qǐng)公開了使用月桂酸、月桂酸鈉或甘油三月桂酸酯與吉西他濱聯(lián)合治療胰腺癌的藥物用途。

發(fā)明內(nèi)容
為了更好地治療糖尿病及其并發(fā)癥，包括改善糖尿病腎病的治療，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物的活性成分為月桂酸單甘油酯，該藥物組合物用于糖尿病治療時(shí)療效確切、價(jià)格低廉。月桂酸單甘油酯作為一種添加劑已經(jīng)廣泛應(yīng)用于食品行業(yè)，因此本發(fā)明涉及月桂酸單甘油酯的一種新的醫(yī)藥用途，即月桂酸單甘油酯用于制備治療糖尿病藥物中的用途。本發(fā)明中月桂酸單甘油酯用于 糖尿病的治療或預(yù)防時(shí)，給藥對(duì)象可以為動(dòng)物或人，給藥途徑可以根據(jù)患者的病情和耐受程度選用合適的方式，優(yōu)選采用口服方式給藥，月桂酸單甘油酯的給藥量會(huì)隨給藥對(duì)象或給藥途徑不同而發(fā)生變化。本發(fā)明中月桂酸單甘油酯用于自身免疫性肝炎且適用對(duì)象為人時(shí)，月桂酸單甘油酯的用量為0.01mg/kg.d 100mg/kg.d,進(jìn)一步優(yōu)選月桂酸單甘油酯的用量為0.lmg/kg.d "10mg/kg.do其他動(dòng)物的給藥劑量可以根據(jù)人與動(dòng)物的體表面積比進(jìn)行換算得到，這對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是容易得到的。本發(fā)明還提供了適用上述醫(yī)藥用途的包含月桂酸單甘油酯的藥物制劑。具體地說(shuō)，所述包含月桂酸單甘油酯的藥物制劑可以為口服制劑?？诜苿┤缙瑒?、膠囊劑、顆粒齊U，緩釋片等。上述包含月桂酸單甘油酯的藥物制劑均可采用該種劑型的常規(guī)制備工藝制備得到。由于糖尿病是一類全身性系統(tǒng)疾病，尤其是糖尿病并發(fā)癥的治療極其復(fù)雜。單一藥物很難對(duì)于糖尿病及其并發(fā)癥都具有很好的治療效果。本發(fā)明通過(guò)篩選大量的候選藥物，在服用月桂酸單甘油酯的同時(shí)服用鹽酸吡咯列酮可以更好地控制血糖，大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)證明兩種藥物聯(lián)合使用在改善糖尿病患者的血糖水平和降低糖尿病患者并發(fā)癥的發(fā)生存在顯著的協(xié)同作用。基于此，本發(fā)明提供一種治療糖尿病的藥物組合物，其藥物有效成分由月桂酸單甘油酯和鹽酸吡咯列酮組成。根據(jù)藥物相互作用的強(qiáng)弱和對(duì)糖尿病的治療效果，上述藥物組合物中月桂酸單甘油酯和鹽酸吡咯列酮的重量比優(yōu)選為1:0.1-100，進(jìn)一步優(yōu)選為1:1-10。上述藥物組合物用于糖尿病及其并發(fā)癥治療或預(yù)防時(shí)月桂酸單甘油酯的人用給藥量為l-10mg/kg.d,鹽酸卩比咯列酮的人用給藥量為0.lmg-10mg/kg.d。
上述含有兩種藥物的藥物組合物可以制備成合適的藥物制劑用于糖尿病及其并發(fā)癥的治療和預(yù)防，優(yōu)選為口服制劑，口服制劑如片劑、膠囊劑、顆粒劑，緩釋片等。其中上述藥物制劑的每一單位藥物制劑中月桂酸單甘油酯的含量為0.lmg-lOOmg，其它藥物的含量可以根據(jù)上述藥物組合物中活性成分的配比計(jì)算得到?；趯?duì)藥物療效、副作用的統(tǒng)籌考慮，本發(fā)明對(duì)藥物組合物中的活性組分進(jìn)行了進(jìn)一步優(yōu)選。發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)上述藥物組合物用于糖尿病治療時(shí)創(chuàng)造性地加入瑞舒伐他汀時(shí)可以顯著降低藥物的毒副作用，更能有效地降低糖尿病病人的心血管風(fēng)險(xiǎn)，增強(qiáng)藥物的治療效果。因此本發(fā)明還提供一種含有上述三種藥物的藥物組合物，即提供一種以月桂酸單甘油酯、鹽酸吡咯列酮和瑞舒伐他汀為藥物活性成分的藥物組合物，優(yōu)選地，上述的藥物組合物中月桂酸單甘油酯、鹽酸吡咯列酮和瑞舒伐他汀之間的重量比為10: (0.03 240): (0.01 160)，進(jìn)一步優(yōu)選為 10: (0.2 100): (0.2 160)。上述含有三種藥物活性成分的藥物組合物可以制備成合適的藥物制劑用于糖尿病及其并發(fā)癥的治療和預(yù)防，優(yōu)選為口服制劑，口服制劑如片劑、膠囊劑、顆粒劑，緩釋片等。其中上述藥物制劑的每一單位藥物制劑中月桂酸單甘油酯的含量為0.1mg-1OOmg,其它藥物的含量可以根據(jù)上述藥物組合物中活性成分的配比計(jì)算得到。發(fā)明人通過(guò)大量的藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究了月桂酸單甘油酯以及包含月硅酸單甘油酯的藥物組合物對(duì)糖尿病的治療效果。其中通過(guò)實(shí)施例15的研究發(fā)現(xiàn)，月桂酸單甘油酯各給藥組的血糖水平、尿糖水平以及糖化血紅蛋白水平相對(duì)于吡咯列酮給藥組均顯著降低，這表明月桂酸單甘油酯在治療糖尿病過(guò)程中在降低血糖水平和尿糖水平方面優(yōu)于現(xiàn)有糖尿病治療藥物吡格列酮。同時(shí)，不同重量配比月硅酸單甘油酯和鹽酸吡咯列酮的藥物組合物在降低糖尿病大鼠的血糖水平、尿糖水平以及糖化血紅蛋白水平方面均較兩種藥物成分單獨(dú)使用時(shí)的治療效果，兩種藥物在降低糖尿病大鼠的血糖水平、尿糖水平以及糖化血紅蛋白水平方面具有明顯的 協(xié)同作用。通過(guò)實(shí)施例16發(fā)現(xiàn)，在月硅酸單甘油酯和鹽酸吡咯列酮藥物組合物基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀則明顯改善了對(duì)糖尿病的治療效果，其降低糖尿病大鼠的血糖水平、尿糖水平以及糖化血紅蛋白水平方面優(yōu)于三種藥物單獨(dú)使用效果，也優(yōu)于任意兩種藥物聯(lián)合用藥效果，這表明三種藥物在降低糖尿病大鼠的血糖水平、尿糖水平以及糖化血紅蛋白水平方面存在著顯著的協(xié)同作用。更令人驚奇的是，發(fā)明人在實(shí)施例17中發(fā)現(xiàn)，月硅酸單甘油酯、瑞舒伐他汀和鹽酸吡咯列酮三種藥物聯(lián)合使用對(duì)糖尿病合并高血脂大鼠具有非常好的治療效果，三種藥物聯(lián)合用藥不僅在降低糖尿病合并高血脂大鼠的血糖水平和尿糖水平上優(yōu)于單藥使用或任意兩種藥物聯(lián)合給藥，其在降低降低總膽固醇、血清甘油三酯、低密度膽固醇脂蛋白方面以及升高高密度膽固醇脂蛋白方面與單藥組或兩種藥物聯(lián)合給藥組更具有顯著的差異。這提示三種藥物聯(lián)合用藥在降低血脂方面也具有顯著的協(xié)同作用。臨床實(shí)踐中，糖尿病病人往往會(huì)伴隨血脂升高，因此本發(fā)明藥物組合物在降脂方面的效果具有十分重要的意義?？傊?，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下的顯著進(jìn)步:
(I)月桂酸單甘油酯在降低血糖水平、尿糖水平以及糖化血紅蛋白水平方面顯著優(yōu)于現(xiàn)有降糖藥物，其作用全面，且其價(jià)格與現(xiàn)有降糖藥物相比相對(duì)低廉，因此更易被糖尿病患者所接受和認(rèn)同。(2)月桂酸單甘油酯和現(xiàn)有降糖藥物鹽酸吡咯列酮之間存在顯著協(xié)同作用，兩種藥物在改善血糖、血脂水平和改善糖尿病腎病方面具有協(xié)同作用(見實(shí)施例15)，因此其可以與現(xiàn)有降糖藥物聯(lián)用優(yōu)化降糖方案，減少各降糖藥物的使用量，從而達(dá)到增強(qiáng)降糖效果、降低毒副作用的效果。與單獨(dú)給藥組相比，本發(fā)明的月桂酸單甘油酯和鹽酸吡格列酮的藥物組合物在改善血糖、尿糖、糖化血清蛋白、總膽固醇、甘油三酯、低密度膽固醇脂蛋白、高密度膽固醇脂蛋白水平方面具有顯著差異，并產(chǎn)生了協(xié)同作用。(3)在月桂酸單甘油酯和鹽酸吡咯列酮聯(lián)合降糖的基礎(chǔ)上，加用瑞舒伐他汀不僅可以使降糖效果進(jìn)一步增強(qiáng)，更能降低糖尿病合并高血脂患者的膽固醇含量。本發(fā)明實(shí)施例17證明三種藥物組成的復(fù)方藥物在改善血糖、尿糖、糖化血清蛋白、總膽固醇、甘油三酯、低密度膽固醇脂蛋白、高密度膽固醇脂蛋白水平方面均與各單藥組以及兩種藥物聯(lián)合用藥組的治療效果具有顯著差異，三種藥物在上述指標(biāo)的改善方面具有顯著的協(xié)同作用。
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)具體實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但本發(fā)明不僅僅限于以下實(shí)施例。實(shí)施例1 片劑
處方月桂酸單甘油酯5g 微晶纖維素IOOOg
2%羥丙基甲基纖維素溶液適量
低取代羥丙基纖維素80g
硬脂酸鎂50g
制備工藝:月桂酸單甘油酯過(guò)100目篩，微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素過(guò)80目篩，稱取處方量的月桂酸單甘油酯與低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2%羥丙基甲基纖維素溶液適量制粒，40°C干燥，16目篩整粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂混勻，壓片即得。實(shí)施例2 片劑
處方月桂酸單甘油酯IOOOg
微晶纖維素2000g
2%羥丙基甲基纖維素溶液適量
低取代羥丙基纖維素700g
硬脂酸鎂60g
制備工藝同實(shí)施例1。實(shí)施例2 片劑
處方月桂酸單甘油酯200g
微晶纖維素2000g
2%羥丙基甲基纖維素溶液適量
低取代羥丙基纖維素700g
硬脂酸鎂60g
制備工藝同實(shí)施例1。實(shí)施例3 片劑
處方月桂酸單甘油酯IOOOg鹽酸吡格列酮IOOg
微晶纖維素2000g
2%羥丙基甲基纖維素溶液適量
低取代羥丙基纖維素900g
硬脂酸鎂80g
制備工藝:月桂酸單甘油酯和鹽酸吡咯列酮過(guò)100目篩，微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素過(guò)80目篩，稱取處方量的月桂酸單甘油酯、鹽酸吡咯列酮與低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2%羥丙基甲基纖維素溶液適量制粒，40°C干燥，16目篩整粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂混勻，壓片即得。實(shí)施例4 片劑
處方月桂酸單甘油酯5g
鹽酸吡格列酮500g
微晶纖維素IOOg
2%羥丙基甲基纖維素溶液適量
低取代羥丙基纖維素90g
硬脂酸鎂5g制備工藝同實(shí)施例3。 實(shí)施例5 片劑
處方月桂酸單甘油酯5g
鹽酸吡格列酮50g
微晶纖維素2500g
2%羥丙基甲基纖維素溶液適量
低取代羥丙基纖維素190g
硬脂酸鎂50g制備工藝同實(shí)施例3。實(shí)施例6 片劑
處方月桂酸單甘油酯500g
鹽酸吡格列酮5g
微晶纖維素250g
2%羥丙基甲基纖維素溶液適量
低取代羥丙基纖維素120g
硬脂酸鎂20g制備工藝同實(shí)施例1。實(shí)施例7 片劑
處方月桂酸單甘油酯120g
鹽酸吡格列酮12g
微晶纖維素350g
2%羥丙基甲基纖維素溶液適量
低取代羥丙基纖維素140g硬脂酸鎂25g
制備工藝同實(shí)施例1。實(shí)施例8 片劑
處方瑞舒伐他汀鈣IOg
月桂酸單甘油酯50g
鹽酸吡格列酮30g
微晶纖維素350g
2%羥丙基甲基纖維素溶液適量
低取代羥丙基纖維素140g
硬脂酸鎂15g
制備工藝同實(shí)施例1。實(shí)施例9 片劑
處方瑞舒伐他汀鈣0.2g
月桂酸單甘油酯IOg
鹽酸吡格列酮IOg
微晶纖維素350g
2%羥丙基甲基纖維素溶液適量
低取代羥丙基纖維素140g
硬脂酸鎂IOg
制備工藝同實(shí)施例1。實(shí)施例10 片劑
處方瑞舒伐他汀鈣16g
月桂酸單甘油酯50g
鹽酸吡格列酮IOg
微晶纖維素350g
2%羥丙基甲基纖維素溶液適量
低取代羥丙基纖維素140g
硬脂酸鎂5g
制備工藝同實(shí)施例1。實(shí)施例11 片劑
處方瑞舒伐他汀鈣40g
月桂酸單甘油酯IOg
鹽酸吡格列酮IOOg
微晶纖維素350g
2%羥丙基甲基纖維素溶液適量
低取代羥丙基纖維素140g
硬脂酸鎂IOg
制備工藝同實(shí)施例1。實(shí)施例12膠囊處方瑞舒伐他汀韓1600g
月桂酸單甘油酯IOOg
鹽酸吡格列酮0.3g
預(yù)膠化淀粉6000g
微晶纖維素IOOOg
6%PVP的95%乙醇溶液適量
硬脂酸鎂50g
制備工藝:將處方中的瑞舒伐他汀鈣、月桂酸單甘油酯、鹽酸吡格列酮、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素和硬脂酸鎂分別過(guò)100目篩，混勻，加6%PVP的95%乙醇溶液適量制粒，40°C烘干，18目篩整粒，膠囊充填即可。實(shí)施例13膠囊
處方瑞舒伐他汀I丐0.2g
月桂酸單甘油酯IOg
鹽酸吡格列酮IOOg
預(yù)膠化淀粉6000g
微晶纖維素IOOOg
6%PVP的95%乙醇溶液適量
硬脂酸鎂50g
制備工藝:將處方中的瑞舒伐他汀鈣、月桂酸單甘油酯、鹽酸吡格列酮、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素和硬脂酸鎂分別過(guò)100目篩，混勻，加6%PVP的95%乙醇溶液適量制粒，40°C烘干，18目篩整粒，膠囊充填即可。實(shí)施例14緩釋片
處方瑞舒伐他汀1丐IOg
月桂酸單甘油酯IOOg
鹽酸吡格列酮10
羥丙基甲基纖維素鈉40g
微晶纖維素IOOg
硬脂酸鎂2g
制備工藝:將處方量的瑞舒伐他汀鈣、月桂酸單甘油酯、鹽酸吡格列酮、羥丙基甲基纖維素鈉、微晶纖維素混勻，按照常規(guī)工藝制粒，干燥，整粒，加硬脂酸鎂混勻，壓片即得。實(shí)施例15月桂酸單甘油酯對(duì)糖尿病大鼠的影響
1.實(shí)驗(yàn)材料 1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
體重180-200g的Wistar雄性大鼠，北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司提供。試劑
血糖測(cè)定試劑盒、尿糖測(cè)定試紙；鏈脲佐菌素(STZ)，胰島素放免試劑盒(北京華英生物技術(shù)研究所)。實(shí)驗(yàn)方法
2.1糖尿病大鼠模型的建立:選擇Wistar雄性大鼠300只，體重180_200g，正常喂養(yǎng)一周后，按照體重隨機(jī)區(qū)組法分為正常對(duì)照組和模型組，其中正常對(duì)照組10只，模型組290只。建立模型前，正常對(duì)照組和模型組均禁食(不禁水)24h，模型組以60mg/kg劑量一次性腹腔注射2%鏈脲佐菌素溶液(臨用前用PH4.2的0.1M檸檬酸緩沖液配制成2%溶液)，正常對(duì)照組腹腔注射同劑量檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液，72h后于眼眶取血，靜置后離心，分離血清，按照葡萄糖測(cè)定試劑盒說(shuō)明書操作，在半自動(dòng)生化儀上測(cè)定檢測(cè)FBG，剔除血糖過(guò)高或過(guò)低者，選取空腹血糖>llmmol/l的大鼠作為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。分組與給藥
2.2.1正常對(duì)照組:灌胃同體積生理鹽水；
2.2.2模型對(duì)照組:灌胃同體積生理鹽水；
2.2.3鹽酸吡格列酮高組:灌胃給藥吡格列酮10mg/kg ；
2.2.4鹽酸吡格列酮低組:灌胃給藥吡格列酮0.lmg/kg ；
2.2.5月桂酸單甘油酯高組:灌胃給藥月桂酸單甘油酯100mg/kg ；
2.2.6月桂酸單甘油酯中組:灌胃給藥月桂酸單甘油酯10mg/kg2.2.7月桂酸單甘油酯低組:灌胃給藥月桂酸單甘油酯0.lmg/kg2.2.8月吡一組:灌胃給藥按照本發(fā)明實(shí)施例6制備方法制備的藥物組合物(月桂酸單甘油酯10mg/kg+鹽酸卩比格列酮0.lmg/kg)
2.2.9月吡二組:灌胃給藥按照本發(fā)明實(shí)施例6制備方法制備的藥物組合物(月桂酸單甘油酯10mg/kg+鹽酸批格列酮10mg/kg)
2.2.10月吡三組:灌胃給藥按照本發(fā)明實(shí)施例6制備方法制備的藥物組合物(月桂酸單甘油酯0.lmg/kg+鹽酸卩比格列酮0.lmg/kg)
2.2.11月吡四組:灌胃給藥按照本發(fā)明實(shí)施例6制備方法制備的藥物組合物(月桂酸單甘油酯0.lmg/kg+鹽酸卩比格列酮100mg/kg)
其中，正常對(duì)照組大鼠10只，其它各組實(shí)驗(yàn)大鼠均為10只。樣本的制備及檢測(cè)
于用藥治療期間，每周一次眼眶靜脈采血，監(jiān)測(cè)空腹血糖值變化。用藥治療第28天，禁食12h，末次給藥Ih后，腹主動(dòng)脈取血，注入一潔凈試管中靜置，分離血清，立即檢測(cè)FBG，其余血清樣品分裝于1.5ml凍存管中，_20°C冰箱保存等待相關(guān)生化、放免指標(biāo)測(cè)定?？崭寡?FBG)的測(cè)定采用葡萄糖氧化酶法，糖化血清蛋白(GSP)含量測(cè)定采用果糖胺法，尿糖的測(cè)定采用尿糖試紙。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理
將以上所得實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)按照以下方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:
采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)算數(shù)據(jù)以均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差('x±s)表示，多組資料比較采用方差分析，組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn)。以p〈0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)結(jié)果 3.1本發(fā)明藥物組合物對(duì)糖尿病大鼠的血糖、尿糖的影響 由表I可知:
(I)本發(fā)明月桂酸單甘油酯單藥給藥組以及各組合物給藥組對(duì)糖尿病大鼠血糖、尿糖的影響與模型組相比，都具有顯著或極顯著性差異。這表明月桂酸單甘油酯以及各藥物組合物在改善糖尿病血糖、尿糖水平方面具有很好的作用。(2)與吡格列酮高組和吡格列酮低相比，月桂酸單甘油酯各給藥組的血糖水平和尿糖水平均顯著降低，這表明月桂酸單甘油酯在治療糖尿病過(guò)程中在降低血糖水平和尿糖水平方面優(yōu)于現(xiàn)有糖尿病治療藥物吡格列酮。(3)與吡格列酮高組和吡格列酮低相比，組合物各給藥組的血糖水平和尿糖水平均顯著降低；與月桂酸單甘油酯高、中、低三個(gè)劑量組相比，組合物各給藥組的血糖水平和尿糖水平均顯著降低；這表明給藥月桂酸單甘油酯和吡格列酮的藥物組合物相對(duì)于兩種藥物單獨(dú)用藥具有顯著改善糖尿病大鼠血糖和尿糖水平的優(yōu)勢(shì)，兩種藥物在降低血糖和尿糖水平方面存在明顯的協(xié)同作用。表I月桂酸單甘油酯及藥物組合物對(duì)糖尿病大鼠血糖、尿糖的影響
權(quán)利要求
1.月桂酸單甘油酯在制備治療或預(yù)防糖尿病的藥物中的用途。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于月桂酸單甘油酯的人用給藥量為0.0lmg/kg.d 100mg/kg.d,優(yōu)選為 0.lmg/kg.d 10mg/kg.d。
3.如權(quán)利要求所述I或2所述的用途，其特征在于月桂酸單甘油酯的藥物制劑為其口服制劑，所述口服制劑為其片劑、膠囊劑或顆粒劑。
4.一種治療或預(yù)防糖尿病的藥物組合物，其特征在于它含有鹽酸吡格列酮和月桂酸單甘油酯。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于藥物組合物中月桂酸單甘油酯和鹽酸吡咯列酮的重量比為1:0.1-100，優(yōu)選月桂酸單甘油酯和鹽酸吡咯列酮的重量比為1:1-10。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于藥物組合物中月桂酸單甘油酯的人用給藥量為l-10mg/kg.d,鹽酸卩比咯列酮的人用給藥量為0.lmg-10mg/kg.d。
7.一種治療或預(yù)防糖尿病的藥物組合物，其特征在于它由瑞舒伐他汀、鹽酸吡格列酮和月桂酸單甘油酯組成。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于藥物組合物中月桂酸單甘油酯、鹽酸吡咯列酮和瑞舒伐他汀之間的重量比為10: (0.03 240): (0.01 160)，優(yōu)選月桂酸單甘油酯、鹽酸吡咯列酮和瑞舒伐他汀之間的重量比為10: (0.2 100): (0.2 160)。
9.如權(quán)利要求4-8任一所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為其口服制齊 ，所述口服制劑為其片劑、 膠囊劑或顆粒劑。
10.權(quán)利要求4或7所述的藥物組合物在制備治療或預(yù)防糖尿病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明請(qǐng)求保護(hù)月桂酸單甘油酯用于制備治療或預(yù)防糖尿病藥物的用途以及用于糖尿病治療或預(yù)防的包含月桂酸單甘油酯的藥物組合物，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。月桂酸單甘油酯用于糖尿病治療時(shí)，其降糖效果優(yōu)于現(xiàn)有降糖藥物吡咯列酮。其可以與現(xiàn)有降糖藥物聯(lián)用，與吡咯列酮聯(lián)用在降低血糖水平、尿糖水平以及糖化血紅蛋白水平方面均可以取得協(xié)同作用，在與吡咯列酮聯(lián)用的基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀更能進(jìn)一步降低糖尿病病人的血脂水平和血糖水平。月桂酸單甘油酯以及包含其的藥物組合物用于糖尿病治療時(shí)療效確切、副作用低、心血管風(fēng)險(xiǎn)低，因此具備很好的醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61K31/505GK103169707SQ201210487119
公開日2013年6月26日 申請(qǐng)日期2012年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月27日
發(fā)明者徐懷義, 鄧?guó)P桂 申請(qǐng)人:廣州嘉德樂生化科技有限公司