專利名稱：含天門冬氨酸-葡聚糖的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及磁共振成像造影劑，更具體地說，涉及一種含有天門冬氨酸-葡聚糖的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)技術(shù)能夠在各個(gè)角度對(duì)生物體進(jìn)行成像，具有非常高的時(shí)間分辨率與空間分辨率，能夠呈現(xiàn)完整清晰的解剖圖像，在臨床診斷中得到了廣泛的應(yīng)用。目前，磁共振成像技術(shù)已經(jīng)成為最有力的醫(yī)學(xué)診斷方法。而磁共振成像造影劑是用于增強(qiáng)造影、提高影像對(duì)比度的一類化合物，是一類診斷藥物。目前，超過30%的醫(yī)學(xué)診斷需要使用磁共振成像造影劑。已用于臨床的磁共振成像造影劑有馬根維顯Magnevist (Gd-DTPA)、多它靈Dotarem (Gd-DOTA)、禮雙銨Omniscan (Gd-DTPA-BMA) >普絡(luò)顯思ProHance (Gd_HPD03A)等。但是這些磁共振造影劑在體內(nèi)存留時(shí)間短，弛豫效率較低，用藥量較大，藥物注射頻率較高，不具有組織或者器官選擇性或靶向性。近來，糖類由于其特有的性質(zhì)，如親水性及其生物相容性，在磁共振成像造影劑的設(shè)計(jì)、合成中開始引起了人們的關(guān)注。據(jù)報(bào)道(肝靶向性磁共振成像造影劑-含D-半乳糖基的DTPA雙酰胺釓配合物的研究，高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報(bào)，1997，18(7) : 1072-1079)對(duì)配體DTPA的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，在該分子兩端引入對(duì)肝細(xì)胞表面去唾液酸糖蛋白受體有靶向識(shí)別與結(jié)合作用的D-半乳糖基團(tuán)，得到肝靶向性的磁共振成像造影劑，雖然該造影劑對(duì)肝臟具有一定的祀向性，但其弛豫效率較低(為5. 3 mmoF1 · L · s<),仍不能滿足臨床診斷對(duì)造影劑增的需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有技術(shù)造影劑的弛豫效率低的問題，而提供一種弛豫效率高、雙功能的含天門冬氨酸-葡聚糖的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑及其制備方法。含天門冬氨酸-葡聚糖的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑，該造影劑是以葡聚糖為載體，將天門冬氨酸連接到1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)
上，再與順磁性金屬離子按1:1摩爾比配位獲得的配合物，其具有如下結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.含天門冬氨酸-葡聚糖的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑，其特征在于，該造影劑是以葡聚糖為載體，將天門冬氨酸連接到1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)上，再與順磁性金屬離子按1:1摩爾比配位獲得的配合物，其具有如下結(jié)構(gòu)
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含天門冬氨酸-葡聚糖的順磁性金屬配合物磁共振成像造影齊U，其特征在于，所述的順磁性金屬元素為Sc、Ti、V、Mn、Cu、Mo、Ru、Fe或鑭系稀土元素。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含天門冬氨酸-葡聚糖的順磁性金屬配合物磁共振成像造影齊U，其特征在于，所述的鑭系稀土元素為Gd、Tb、Dy或Nd。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含天門冬氨酸-葡聚糖的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑的制備方法，其特征在于，該制備方法包括以下步驟 (1)將葡聚糖溶解于溫度為(T4°C的氫氧化鈉溶液中，加入一氯乙酸，攪拌廣3小時(shí)后，得到羧甲基化的葡聚糖； (2)在室溫下，將(I)中合成的羧甲基化的葡聚糖溶于水中，用鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH為,3.0 4. 5,加入2-乙氧基-I-乙氧碳酸基-1，2-二氫喹啉(EEDQ),再加入乙二胺,充分反應(yīng)后，得到胺化的葡聚糖； (3)將1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4，7，10-四乙酸(DOTA)溶解于水中，于O 25V分別加入N-羥基硫代琥珀酰亞胺(S-NHS)與I- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC · HCl )，充分反應(yīng)后，得到DOTA活性酯溶液；(4)在溫度為(T4°C下，將(2)中合成的胺基化的葡聚糖溶解于水中，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH為7. (Γ8. 5，再滴加到(3)中合成的DOTA活性酯溶液中，充分反應(yīng)后，得到含葡聚糖的1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸大分子配體； (5)在室溫下，將(4)中合成的含葡聚糖的1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸大分子配體溶于水中，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH為5. (Γ6. 0，之后加入I- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC · HC1)，攪拌f 3小時(shí)，加入天門冬氨酸，充分反應(yīng)后，得到含天門冬氨酸-葡聚糖的1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸大分子配體； (6)在室溫條件下，將(5)中合成的含天門冬氨酸-葡聚糖的1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸大分子配體溶解在水中，再加入順磁性金屬元素的+2或+3價(jià)離子溶液，充分反應(yīng)后，得到含天門冬氨酸-葡聚糖的順磁性金屬配合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含天門冬氨酸-葡聚糖的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑的制備方法，其特征在于，步驟(4)中用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為7. 5^8. O。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的含天門冬氨酸-葡聚糖的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑的制備方法，其特征在于，步驟(5)中用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為5. 5^5. 8。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的含天門冬氨酸-葡聚糖的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑的制備方法，其特征在于，步驟(6)中所述的順磁性金屬元素為Gd。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的含天門冬氨酸-葡聚糖的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑的制備方法，其特征在于，步驟(4)中所述的胺化的葡聚糖與DOTA活性酯質(zhì)量比為1:3。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的含天門冬氨酸-葡聚糖的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑的制備方法，其特征在于，步驟(5)中所述的天門冬氨酸與含葡聚糖的1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸大分子配體的質(zhì)量之比為3:1。
全文摘要
本發(fā)明提供了含天門冬氨酸-葡聚糖的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑及其制備方法。解決現(xiàn)有技術(shù)造影劑弛豫率低的問題。該造影劑是以葡聚糖為載體，將天門冬氨酸連接到1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)上，再與順磁性金屬離子按1:1摩爾比配位獲得的配合物。本發(fā)明提供的含天門冬氨酸-葡聚糖的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑的制備方法，通過控制反應(yīng)原料的用量比、溶液pH值、反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，制備得到具有較高的弛豫效率的造影劑。該造影劑可以用于磁共振成像，當(dāng)造影劑成像結(jié)束后，所攜帶的天門冬氨酸對(duì)于心臟具有保護(hù)作用，是一種雙功能的成像造影劑。
文檔編號(hào)A61K49/12GK102961763SQ20121045393
公開日2013年3月13日 申請(qǐng)日期2012年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月13日
發(fā)明者李曉晶, 肖研, 潘洪凱, 薛蓉, 裴奉奎, 廖沛球, 張盼盼 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所