專利名稱：一種治療胃腸疾病的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種治療胃腸疾病的藥物組合物。
背景技術：
質子泵抑制劑(PPIs)是近年來臨床廣泛應用、抑酸作用最強的一類藥物。已被認為是治療胃相關疾病的最有效的藥物，近年發(fā)展較快。1988年第一個PPI奧美拉唑(omeprazole)在瑞士上市，不久蘭索拉唑(lansoprazole)上市，隨后出現(xiàn)了來明拉唑(Ieminoprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、雷貝拉唑(rabeprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)、泰妥拉唑(tenatoprazole)和帕普拉唑(perprazole)等一系列藥物。質子泵抑制劑為弱堿性的苯并咪唑類化合物，吸收后進入壁細胞的分泌小管，在官腔的酸性環(huán)境下，與H+結合進一步形成活性產(chǎn)物，與質子泵抑制劑不可逆結合，使質子泵失活，從而抑制質子泵的泌酸功能。PPIs作用于壁細胞分泌胃酸的最后步驟，是目前作用最強的一類胃酸分泌抑制劑。PPIs還可以發(fā)揮抗幽門螺旋桿菌(Hp)的作用，PPIs在酸性環(huán)境下活性增強，通過與Hp表面尿素酶結合，可直接抑制Hp，另外，PPIs可使胃液pH升高，為不耐酸的抗菌藥提供了合適的環(huán)境，發(fā)揮最大的殺菌效應。目前臨床采用PPIs和抗菌藥聯(lián)合使用，較多的是:克拉霉素、阿莫西林、甲硝銼等。一種PPIs加上兩種抗菌藥稱作三聯(lián)法，南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院的曹洋、施瑞華用雷貝拉唑聯(lián)合阿莫西林、克拉霉素的三聯(lián)法(曹洋，施瑞華.雷貝拉唑三聯(lián)療法治療幽門螺旋桿菌相關性十二指腸潰瘍療效觀察.藥學與臨床研究，2007，15 (6) =473-476)進行治療幽門螺旋桿菌相關的十二指腸潰瘍，HP根除率達到90%以上，與奧美拉唑三聯(lián)法相比，起效快、愈合率高。國內某醫(yī) 院2008-2010年臨床治療消化性潰瘍類藥物中，質子泵抑制劑的使用，不論是口服制劑還是注射劑都居于主導地位，質子泵抑制劑注射劑中使用最多的為泮托拉唑，蘭索拉唑和埃索美拉唑針，用藥頻度也在逐年增加且增幅較大。通常質子泵抑制劑因其對酸不穩(wěn)定的特性而被制備成腸溶制劑，這些腸溶制劑或被制成片劑再包腸溶衣或先被制成腸溶衣包覆的小丸再制成片劑、膠囊、混懸劑等。中國專利CN 101455629 A公開了一種含有奧美拉唑的口服固體制劑，由質子泵抑制劑奧美拉唑和抗酸劑碳酸氫鈉及其藥用輔料組成的胃溶型速釋制劑。碳酸氫鈉在短時間內改變胃內PH值，使奧美拉唑迅速起效。日本武田公司(中國專利CN 102014638 A)公布了一種與攝食無關的右蘭索拉唑腸溶制劑，該腸溶制劑包含兩種組分，一種于PH5.5的小腸近端釋放的粒子，一種于pH6.75的小腸遠端釋放的粒子，這兩種組分在不同的部位釋放，可以與攝食無關的施用給患者，從而避免由于攝食造成的藥物暴露量的變化。

發(fā)明內容
本發(fā)明涉及一種治療胃腸疾病的藥物組合物，以質子泵抑制劑為主藥，分別在胃和小腸部位進行吸收，在體內形成雙重釋放，用于治療胃酸分泌造成的相關疾病。
本發(fā)明藥物組合物包含治療有效量的以下物質:(1)第一種固體顆粒，它含有第一種質子泵抑制劑和藥學上常用輔料。該顆粒能夠在胃酸性條件下以及中性條件下釋放出活性物質，和(2)第二種固體顆粒，它含有第二種質子泵抑制劑和藥學上常用輔料，該顆粒能夠在腸道中性條件下釋放出活性物質。在本發(fā)明藥物組合物中，兩種顆粒的比例為，第一種顆粒占組合物的20-45%，第二中顆粒占組合物的55-80%。第一種顆粒具有以質子泵抑制劑為主藥的活性成分和活性層外的緩沖隔離層?；钚猿煞謱影匈|子泵抑制劑，還包含抗酸劑碳酸氫鈉，和一定量的增溶劑，主藥進行微粉化，或將質子泵抑制劑、抗酸劑和增溶劑一起研磨微粉化，一方面在胃酸壞境下，質子泵抑制劑對酸不穩(wěn)定，抗酸劑中和部分胃酸，使胃內PH迅速上升，為主藥質子泵抑制劑營造藥效環(huán)境；另一方面，抗酸劑和增溶劑的參與共研，可以降低微粉化操作的難度，提高收率。經(jīng)微粉化的藥物顆粒一般粒徑為IOOym以下，最小可達IOym以下。藥物比例主藥質子泵抑制劑:抗酸劑:增溶劑為20 =50-200:10-15，微粉化時間5_50min，優(yōu)選10_20min。第一種顆粒中，活性成分質子泵抑制劑，選自奧美拉唑、蘭索拉唑、來明拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑、帕普拉唑、泮托拉唑、泰妥拉唑及其光學異構體、鈉鹽、鎂鹽?？顾釀┮话氵x用碳酸氫鈉，除此以外,氫氧化鎂,碳酸鎂,氧化鎂,氫氧化鈣,氧化鈣等亦可作為抗酸劑來使用。增溶劑如，十二烷基硫酸鈉(SDS)，泊洛沙姆188，泊洛沙姆407。

第一種顆粒中，以質子泵抑制劑為活性成分核心層外還含有緩沖層，或者叫做隔離層。該層不含有延時緩釋成分， 主要是抗酸劑以及一些親水性材料，能夠快速溶解于胃液。設置隔離層避免藥物直接暴露在胃酸環(huán)境中。還可以加入一定量的著色劑，避免藥物的光不穩(wěn)定性造成的藥效損失。凡是能夠有效隔離且不影響核心層藥物穩(wěn)定和活性，能夠在胃酸性環(huán)境快速釋放藥物的材料都可作為該層物質應用。在某些情況下，主藥穩(wěn)定性良好時，也可以沒有隔離層。其制備方法通過本技術領域常用手段即可實現(xiàn)，如噴涂。第一種顆粒包衣隔離層或者不包衣隔離層都能夠在胃酸性環(huán)境或PH為2-5.5條件下釋放活性物質。第二種顆粒中，以質子泵抑制劑為活性成分核心層外還含有隔離層和包衣層。第二種顆粒中質子泵抑制劑，選自奧美拉唑、蘭索拉唑、來明拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑、帕普拉唑、泮托拉唑、泰妥拉唑及其光學異構體、鈉鹽、鎂鹽。第二種顆粒中的活性成分可以是和第一顆粒相同的質子泵抑制劑，優(yōu)選為第一種和第二種顆粒中的活性成分為相同的質子泵抑制劑。第二種顆粒包含的質子泵抑制劑，也采用微粉化的方式，加入適量填充劑和增溶劑一起研磨微粉化，降低微粉化操作的難度，提高收率。該層中不含有抗酸劑或者只含有少量的抗酸成分以利于藥物的穩(wěn)定性。核心層的制備包含但不限于直接摻混，干磨，濕磨，研磨或篩分，擠壓等方式。第二種固體顆粒通常在活性成分外含有一層或多層隔離層，隔離層可作為pH緩沖區(qū)和擴散屏障，防止活性層與腸溶包衣直接接觸，也可避免活性成分不穩(wěn)定而造成的藥物損失。隔離層主要成分為羥丙基纖維素或者糖類，以及其他。隔離層采用本領域已知的常規(guī)技術在核心層上形成?？刹捎冒洛伔瓭L或者噴涂的形式。保護質子泵抑制劑的隔離層應是水溶性的或在水中可以快速降解的，隔離層可以是一層或者多層，其厚度根據(jù)加工條件和層數(shù)變化，厚度在10-80 μ m。第二種顆粒在腸道中釋放，腸包衣材料在中性條件下溶解，并釋放內容物。能夠在pH ^ 5.5條件下溶解的腸包衣材料都可用來作為包衣物質。常用的包衣材料有:腸溶型I號樹脂(Eudragit L30 D- 55 或者 Eudragit L100- 55),腸溶型 II 號樹脂(EudragitL100)，腸溶型III號樹脂(Eudragit S100)，和丙烯酸樹脂類，以及纖維素類:鄰苯二甲酸乙酸纖維素(乙酸纖維素肽酸酯，CAP) ;1，2，4-苯三甲酸乙酸纖維素(乙酸纖維素苯三酸酯，CAT);鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素肽酸酯，HPMCP) ;1，2，4_苯三甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCT);琥珀酸乙酸纖維素(CAS);琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)等。第一和第二種顆粒中的活性成分可以是相同的質子泵抑制劑。由于外層包衣不同，兩種粒子在不同的PH條件下釋放，一個在胃部酸性條件下即可釋放，一個在小腸中性環(huán)境釋放，由于釋放行為 和釋放時間不同，二者在體內形成兩條釋放曲線，既可以快速直達病灶，減緩病癥，又能長效持久的發(fā)揮作用，治愈疾病。第一種和第二種顆粒，顆粒大小可以是1_4_直徑，形成的藥物組合物，其劑型選自膠囊、片劑、顆粒散劑、懸浮劑、粉針劑等。優(yōu)選為膠囊劑和片劑。本發(fā)明藥物組合物用于治療由胃酸分泌引起的胃腸疾病，包括胃炎，胃潰瘍，十二指腸潰瘍，胃灼痛，潰瘍性結腸炎，傳染性結腸炎，胃食管返流病以及與幽門螺旋桿菌有關的胃腸疾病等。


圖1為服用藥物后人體藥動學曲線圖。
具體實施例方式以下對說明部分進行具體舉例，不以任何方式限制說明書。實施例1奧美拉唑膠囊
權利要求
1.一種藥物組合物，包含(I)第一種固體顆粒，它含有第一種質子泵抑制劑和藥學上常用輔料，該顆粒能夠在胃酸性條件下以及中性條件下釋放出活性物質，和(2)第二種固體顆粒，它含有第二種質子泵抑制劑和藥學上常用輔料，該顆粒能夠在腸道中性條件下釋放出活性物質。
2.權利要求1所述藥物組合物，兩種顆粒的比例為，第一種顆粒占組合物的20-45%，第二種顆粒占組合物的55-80%。
3.權利要求1所述組合物中，第一種顆粒具有以質子泵抑制劑為主藥的活性成分和活性層外的隔離層；第二種顆粒中具有以質子泵抑制劑為活性成分的核心層以及核心層外的隔尚層和包衣層。
4.權利要求3所述組合物，第一種顆粒中活性成分層包含有質子泵抑制劑，還包含抗酸劑和一定量的增溶劑，主藥進行微粉化，或將質子泵抑制劑、抗酸劑和增溶劑一起研磨微粉化。
5.權利要求3所述組合物，第一種顆粒中，質子泵抑制劑選自奧美拉唑、蘭索拉唑、來明拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑、帕普拉唑、泮托拉唑、泰妥拉唑及其光學異構體、鈉鹽、鎂鹽；第二種顆粒中質子泵抑制劑，選自奧美拉唑、蘭索拉唑、來明拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑、帕普拉唑、泮托拉唑、泰妥拉唑及其光學異構體、鈉鹽、鎂鹽。
6.權利要求3所述組合物，第一種顆粒中抗酸劑選自碳酸氫鈉，氫氧化鎂，碳酸鎂，氧化鎂，氫氧化鈣，氧化鈣中的一種或幾種。
7.權利要求3所述的藥物組合物，第一顆粒在胃酸性條件或pH為2-5.5條件下能夠釋放活性物質；第二顆粒在pH 3 5.5中性條件下能夠釋放活性物質。
8.權利要求3所述組合物中，第二顆粒包衣材料選自EudragitL30 D- 55, EudragitL100- 55, Eudragit L100, Eudragit S100,丙烯酸樹脂類和纖維素類。
9.權利要求1所述藥物組合物，劑型選自膠囊、片劑、顆粒散劑、懸浮劑、粉針劑，優(yōu)選為膠囊劑和片劑。
10.權利要求1- 9所述藥物組合物，在由胃酸分泌引起的胃炎，胃潰瘍，十二指腸潰瘍，胃灼痛，潰瘍性結腸炎，傳染性結腸炎，胃食管返流病以及與幽門螺旋桿菌有關的胃腸疾病治療方面的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療胃腸疾病的藥物組合物，組合物包含兩種固體粒子，以質子泵抑制劑為主藥，通過不同的包衣，分別在胃和小腸部位進行吸收，在體內形成雙重釋放，用于治療胃酸分泌造成的相關疾病。
文檔編號A61K45/06GK103230593SQ201210421278
公開日2013年8月7日 申請日期2012年10月30日 優(yōu)先權日2012年10月30日
發(fā)明者關屹, 閆冬 申請人:遼寧億靈科創(chuàng)生物醫(yī)藥科技有限公司, 關屹