專利名稱：氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制造領(lǐng)域，具體涉及氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體及其制備方法。
背景技術(shù)：
非留體類抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)是全球發(fā)展最快的藥物，廣泛的用于治療關(guān)節(jié)炎，特別是骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等引起的各種炎癥疼痛。不同種類的NSAID有相同的作用機(jī)制[Curr. Opin. Rheum. 1996, 8:169 - 175],都是通過抑制環(huán)氧化酶的活性，從而抑制花生四烯酸最終生成炎癥反應(yīng)因子前列環(huán)素(PGI1)，前列腺素(PGE1，PGE2)和血栓素A2(TXA2)。此類藥物較易引發(fā)胃腸道潰瘍，出血，甚至穿孔等副作用[Br J Pharmacol. 1999Nov, 128(6) :1121-32.]。氟比洛芬是芳基丙酸類非留體抗炎鎮(zhèn)痛藥物，是非選擇性COX抑制劑，對C0X-1和C0X-2均產(chǎn)生抑制作用。對于骨關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎均具有較好療效，同時，由于其較好的鎮(zhèn)痛作用，臨床上作為一線的手術(shù)鎮(zhèn)痛藥應(yīng)用。對乙酰氨基酚與一般的非留體抗炎藥不同，目前一般認(rèn)為它通過抑制C0X-3起到解熱鎮(zhèn)痛的作用[Proc Natl Acad Sci U S A. 20020ctl5; 99 (21) : 13371-3.]。但是，長期或過量服用對乙酰氨基酚，在體內(nèi)代謝為毒性較大的自由基代謝產(chǎn)物N-乙酰-對位苯醌亞胺(NAPQI )，造成肝損傷，甚至急性肝衰竭，嚴(yán)重限制其臨床應(yīng)用。氟比洛芬對乙酰氨基酚酯是基于藥物協(xié)同作用機(jī)制及前藥設(shè)計理念設(shè)計開發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物，具有明確的藥效靶點及ADME靶點，從而產(chǎn)生協(xié)同抗炎鎮(zhèn)痛及解熱的藥理效應(yīng)。該前藥在胃腸道內(nèi)降解有限，但入血后可被肝臟酯酶快速水解釋放出兩個作用靶點不同的活性藥物分子(氟比洛芬和對乙酰氨基酚)，并能發(fā)揮協(xié)同抗炎鎮(zhèn)痛作用。該前藥大大降低了兩活性分子藥物的用藥劑量和胃腸道毒副作用，安全性得以顯著提高。該全新化合物的結(jié)構(gòu)式見圖I。然而，氟比洛芬對乙酰氨基酚酯的水溶性很差，口服經(jīng)胃腸道溶出緩慢，直接給藥的口服吸收較差。固體分散技術(shù)是今年來研究的熱點，成功的用于提高難溶性藥物的溶解性，通過將親水性載體材料與難溶性藥物以分子態(tài)混合制備固體分散體，可顯著改善藥物的體外溶出情況，進(jìn)而提高口服藥物的生物利用度[Drug Discovery Today. 2007.
(12): 1068-1075;Eur. J. Pharm. Biopharm. 50，47 - 60]。本課題從市場應(yīng)用實際出發(fā)，采用可操作性強(qiáng)的固體分散技術(shù)，解決氟比洛芬對乙酰氨基酚酯由于溶解性差引起的體內(nèi)生物利用度低的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供了一種氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體及其制備方法。本發(fā)明提供了氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體，該固體分散體由氟比洛芬對乙酰氨基酚酯和載體材料組成；氟比洛芬對乙酰氨基酚酯和載體材料的重量之比為1Γ120,該疏水性藥物氟比洛芬對乙酰氨基酚酯可高效溶出；所述載體材料為聚乙二醇、聚維酮、泊洛沙姆188、羥丙甲基纖維素、丙烯酸樹脂類中的一種或幾種混合物。本法明還提供了所述的氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體的制備方法，該固體分散體可采用熱熔擠出法、溶劑熔融法、溶劑法中任意一種方法制備。本發(fā)明提供的氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體的制備方法，所述的熱熔擠出法工藝為將氟比洛芬對乙酰氨基酚酯與載體材料按重量比1:廣I :20混合均勻，置于熱熔擠出機(jī)中，設(shè)定擠出溫度為12(T18(TC，擠出物固化后，粉碎，過篩，即得固體分散體。本發(fā)明提供的氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體的制備方法，所述的溶劑熔融法工藝為取適量載體材料，在80°c水浴中加熱使其熔融，將氟比洛芬對乙酰氨基酚酯溶解于適量有機(jī)溶劑(有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷中的一種或多種)中，慢慢滴加至熔融態(tài)的載體材料中，攪拌，待有機(jī)溶劑揮干后，迅速移置_20°C冰箱中冷凍2 12小時后，置于真空干燥箱中干燥，干燥物粉碎后，即得固體分散體。 本發(fā)明提供的氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體的制備方法，所述的溶劑法工藝為取氟比洛芬對乙酰氨基酚酯與載體材料按重量比為1:廣1 :20混合，加入有機(jī)溶齊U(有機(jī)溶劑為無水乙醇，甲醇，二氯甲烷中的一種或多種)和少量純化水，攪拌使溶解，4(T60°C水浴，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)大部分有機(jī)溶劑后，迅速移置-20°C冰箱中冷凍2 12小時后，置于真空干燥箱中干燥，干燥物粉碎后，即得固體分散體。本發(fā)明還提供了一種藥物制劑，其包含權(quán)利要求I所述的氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體；所述的藥物制劑為多種口服制劑，包括片劑、膠囊劑，可以為常規(guī)制劑，也可以為口腔崩解制劑、腸溶制劑、緩/控釋制劑。本發(fā)明提供的藥物制劑，所述片劑或膠囊劑的制備方法為固體分散體經(jīng)過粉碎后，加入適當(dāng)輔料，進(jìn)行直接壓片或灌裝成膠囊；所述的輔料為(209Γ809Ο微晶纖維素、乳糖、甘露醇、硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮中一種或幾種混合物。本發(fā)明提供固體分散體制備工藝，可保證難溶性協(xié)同前藥氟比洛芬對乙酰氨基酚酯在腸道內(nèi)迅速溶出并吸收，經(jīng)由肝臟酯酶水解為兩個活性藥物分子進(jìn)入體循環(huán)，發(fā)揮協(xié)同抗炎鎮(zhèn)痛作用。本發(fā)明采用體外溶出度試驗考察藥物溶出情況，經(jīng)試驗證實，與未經(jīng)處理的原料藥相比，本發(fā)明氟比洛芬對乙酰氨基酚酯制劑能提高藥物水中溶解度1(Γ100倍，藥物的體外溶出度有顯著改善，溶出介質(zhì)中45min累積溶出百分率大大提高。結(jié)果如下I、體外溶出度試驗條件，按中國藥典2010版附錄溶出度測定法XC第三法(小杯法)測定。溶出介質(zhì)為O. 5%SDS水溶液，轉(zhuǎn)速50 100轉(zhuǎn)。2、以原料藥作為對照，測定氟比洛芬對乙酰氨基酚酯口服制劑的體外溶出情況。結(jié)果表明，原料藥在45min內(nèi)，體外累積釋放百分率在30%左右，固體分散體制劑在45min體外累積溶出百分率達(dá)到75. 39Γ102. 8%，與原料藥相比有顯著提高。


圖I為氟比洛芬對乙酰氨基酚酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)式；圖2為不同載體材料制備的本發(fā)明固體分散體體外溶出曲線；
圖3為本發(fā)明制劑的體外溶出曲線。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明予以進(jìn)一步說明，但并不因此而限制本發(fā)明。實施例I取氟比洛芬對乙酰氨基酚酯5g，溶解于乙醇溶液中，PEG4000 20g加熱至80°C形成熔融態(tài)，將氟比洛芬對乙酰氨基酚酯醇溶液緩慢滴加入載體材料中，攪拌，揮干乙醇，迅速移至-20°C固化4h。取出所得物粉碎，干燥。即得固體分散體粉末。該發(fā)明工藝的固體分散體在45min內(nèi)，體外累積溶出度為93. 5±3. 1% (n=6)。平行測定6個樣品。實施例2
取氟比洛芬對乙酰氨基酚酯5g，適當(dāng)?shù)囊掖既芙夂?，PVP-S630溶解于乙醇中，置于60°C加熱，將上述兩種溶液混合均勻，攪拌2h，揮干乙醇，迅速移至-20°C固化8h。取出所得物粉碎，干燥，即得固體分散體粉末。該發(fā)明工藝的固體分散體在45min內(nèi)，體外累積溶出度為94.4±3.6% (n=6)。平行測定6個樣品。實施例3取氟比洛芬對乙酰氨基酚酯5g，kollidon VA64 20g，混合均勻，在160°C下熔融擠出，藥物與載體的混合物在擠出機(jī)中充分混合，分散，固化后，粉碎過篩即得固體分散體。該發(fā)明工藝的固體分散體在45min內(nèi)，體外累積溶出度為88. 4±2. 8% (n=6)。平行測定6個樣品。實施例4取氟比洛芬對乙酰氨基酚酯5g，溶解于乙醇溶液中，30g泊洛沙姆188加熱至80°C形成熔融態(tài)，將氟比洛芬對乙酰氨基酚酯醇溶液緩慢滴加入載體材料中，攪拌，揮干乙醇，迅速移至_20°C固化12h。取出所得物粉碎，干燥。即得固體分散體粉末。該發(fā)明工藝的固體分散體在45min內(nèi)，體外累積溶出度為95. 5±3. 1% (n=6)。平行測定6個樣品。實施例5實施例f 4中的固體分散體，過篩40-60目，將篩選的顆粒與微晶纖維素和預(yù)膠化淀粉(2:1)的重量比混合，加入交聯(lián)聚維酮(2 10%)作為崩解劑，硬脂酸鎂作為潤滑劑，混合均勻，直接壓制成片劑。該發(fā)明工藝的片劑在45min內(nèi)，體外累積溶出度為90. 4±2. 5%(n=6)。平行測定6個樣品。實施例6實施例廣4中的包合物或固體分散體，加入硬脂酸鎂和微粉硅膠(1:1)，占中處方量Γ3%，加入微晶纖維素，淀粉，乳糖，占處方量30%，填充膠囊。實施例1-6體外溶出曲線如下該發(fā)明工藝的膠囊劑在45min內(nèi)，體外累積溶出度為92. 5±4. 1%(η=6)。平行測定6個樣品。
權(quán)利要求
1.氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體，其特征在于該固體分散體由氟比洛芬對乙酰氨基酚酯和載體材料組成； 氟比洛芬對乙酰氨基酚酯和載體材料的重量之比為1:廣1:20 ； 所述載體材料為聚乙二醇、聚維酮、泊洛沙姆188、羥丙甲基纖維素、丙烯酸樹脂類中的一種或幾種混合物。
2.權(quán)利要求I所述的氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體的制備方法，其特征在于該固體分散體的制備方法為熱熔擠出法、溶劑熔融法、溶劑法中的一種。
3.按照權(quán)利要求2所述的氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體的制備方法，其特征在于所述的熱熔擠出法工藝為，將氟比洛芬對乙酰氨基酚酯與載體材料按重量比I: f 1:20，混合均勻，置于熱熔擠出機(jī)中，設(shè)定擠出溫度為5(T18(TC，擠出物固化后，粉碎，過篩，即得固體分散體。
4.按照權(quán)利要求2所述的氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體的制備方法，其特征在于所述的溶劑熔融法工藝為，取適量載體材料，在4(T80°C水浴中加熱熔融，將氟比洛芬對乙酰氨基酚酯溶解于適量有機(jī)溶劑中，慢慢滴加至熔融態(tài)的載體材料中，攪拌，待有機(jī)溶劑揮干后，迅速移至低溫冰箱中冷凍固化并干燥，干燥物粉碎后，即得固體分散體。
5.按照權(quán)利要求2所述的氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體的制備方法，其特征在于所述的溶劑法工藝為，取氟比洛芬對乙酰氨基酚酯與載體材料按重量比為1:廣1:20混合，加入有機(jī)溶劑和少量純化水，4(T8(TC水浴，攪拌，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)大部分有機(jī)溶劑后，迅速移置低溫冰箱中冷凍廣48小時后，置于真空干燥箱中干燥，干燥物粉碎后，即得固體分散體。
6.按照權(quán)利要求4或5所述的氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷中的一種或多種。
7.—種藥物制劑，其包含權(quán)利要求I所述的氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體。
8.按照權(quán)利要求7所述的藥物制劑，其特征在于所述的藥物制劑為片劑、膠囊劑、口腔崩解制劑、腸溶制劑、緩/控釋制劑。
9.按照權(quán)利要求8所述的藥物制劑，其特征在于所述片劑或膠囊劑的制備方法為將固體分散體粉碎后，加入適當(dāng)輔料，然后進(jìn)行直接壓片或灌裝成膠囊； 所述的輔料為微晶纖維素、乳糖、甘露醇、硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮中一種或幾種混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體及其制備方法，此抗炎鎮(zhèn)痛前藥主要成分為全新化合物氟比洛芬對乙酰氨基酚酯，本發(fā)明通過加入親水性載體材料，分別采用溶劑法、溶劑-熔融法、熔融法制備氟比洛芬對乙酰氨基酚酯固體分散體；該固體分散體可進(jìn)一步與適當(dāng)輔料混合制成口服片劑，或膠囊劑。本發(fā)明能顯著增大藥物溶解度和溶出速度，藥物在水中的溶解度比原料藥物提高了10-100倍，在溶出介質(zhì)中45分鐘累積溶出百分率也隨之大幅提高，最終改善了藥物的口服吸收度。
文檔編號A61K31/216GK102871952SQ20121037563
公開日2013年1月16日 申請日期2012年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月29日
發(fā)明者楊凌, 葛廣波, 洪沫, 寧靜, 鄒超 申請人:中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所