專利名稱：立體選擇性制備(-)-鹵芬酯的方法及其中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備(-)-鹵芬酯(halofenate)(4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸)
及其中間體的立體選擇方法。
背景技術(shù)：
(-)-4-氯-a-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸(鹵芬酸(halofenic acid))的酯衍生物 和酰胺衍生物都是手性化合物，它們可用于改善各種生理癥狀，包括與血脂沉 積相關(guān)的癥狀，11型糖尿病和高脂血癥{參見，如，美國專利申請(qǐng)序列號(hào) 10/656,567和美國專利6,262,118，這兩篇文獻(xiàn)全文參考結(jié)合于此}。鹵芬酸在 羰基碳原子的ot-不對(duì)稱取代的碳原子處包含單個(gè)手性中心，因此存在兩種對(duì)映 體形式。已發(fā)現(xiàn)鹵芬酸的(-)-對(duì)映體與其(+)-對(duì)映體相比，其抑制細(xì)胞色素P450 2C9的活性低20倍。每天(Id)給予外消旋鹵芬酸或其衍生物可導(dǎo)致各種與其 他藥物，包括抗凝血?jiǎng)?、抗炎劑和由該酶引起代謝的其它藥物的藥物相互作用 問題。因此，希望給予基本上不含有(+)-對(duì)映體的鹵芬酸(-)-對(duì)映體或其衍生物 來降低發(fā)生藥物相互作用的可能性。因此，a-(苯氧基)苯乙酸或其衍生物的對(duì) 映體富集形式是用于制備藥物化合物的有價(jià)值的中間體。
如下面所表明的，在文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)道制備ct-(苯氧基)苯乙酸的各種合成方 法。不幸的是，采用已知的合成方法通常很難制備高對(duì)映體純度的這些分子。
方案1.合成a-(苯氧基)苯乙酸<formula>formula see original document page 7</formula>如方案1所示，Devine等利用吡咯垸衍生的乳酰胺作為手性助劑能夠立體 選擇性制備a-(苯氧基)苯乙酸(參見，美國專利5,708,186和5,856,519，揭示的 內(nèi)容通過參考結(jié)合于此)。但是，這種方法還存在以下幾個(gè)缺陷，包括a)多個(gè) 分離步驟，和b)分離產(chǎn)率低。因此，需要能更有效地立體選擇性制備a-(苯氧 基)苯基乙酸以及其衍生物，如(-)-鹵芬酯的方法。非常驚奇的是，本發(fā)明滿足 了這一需求和其他的需求。
發(fā)明概述
本發(fā)明提供能以高產(chǎn)率將取代的苯乙酸可靠地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的高對(duì)映體純 度a-(取代)苯乙酸衍生物的方法。
因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種制備下式(I)化合物的方法<formula>formula see original document page 7</formula>式中，
W選自下組:各112獨(dú)立地選自下組(Q-C4)烷基、鹵素、(CrC4)鹵代烷基、氨基、(d-C4) 氨垸基、酰氨基、(Q-C4)酰氨基垸基、(d-C4)磺?；榛?Q-C4)氨磺酰垸基、 (C廣C4)垸氧基、(d-C4)雜垸基、羧基和硝基；
當(dāng)W具有式(a)或(b)時(shí)，下標(biāo)n為l，當(dāng)Ri具有式(c)或(d)時(shí)，下標(biāo)n為2; 下標(biāo)m是0-3的整數(shù)；
t表示以一個(gè)立體異構(gòu)體構(gòu)型富集(enriched)的碳；和
波浪線表示W(wǎng)的連接點(diǎn)；
該方法包括
(a)使式(II)化合物與羧酸活化劑在相容性溶劑中接觸，所述羧酸活化劑選 自亞硫酰鹵、酐和硫酯產(chǎn)生劑；
(II)
(b) 用溴對(duì)步驟(a)的產(chǎn)物在相容性溶劑中進(jìn)行溴化；
(c) 用手性醇對(duì)步驟(b)的產(chǎn)物在相容性溶劑中進(jìn)行酯化，所述手性醇選自 以下
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供下式(IV)表示的a-(取代的)苯基乙酸化 合物<formula>formula see original document page 9</formula>和
當(dāng)W具有式(a)或(b)時(shí)，下標(biāo)n為l，當(dāng)Ri具有式(c)或(d)時(shí)，下標(biāo)n為2;
*表示以一個(gè)立體異構(gòu)體構(gòu)型富集的碳；和
波浪線表示R'的連接點(diǎn)。
由下面的詳細(xì)描述，能明顯看出本發(fā)明的其他特征、目的和優(yōu)點(diǎn)以及其優(yōu) 選實(shí)施方式。
發(fā)明詳述 I.定義
"烷基"指具有l(wèi)-10個(gè)碳原子，優(yōu)選l-6個(gè)碳原子，和更優(yōu)選l-4個(gè)碳原 子的直鏈或支鏈脂族烴鏈基團(tuán)。示例性烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙 基、2-丙基、叔丁基、戊基等。
"芳基"指具有6-10個(gè)碳環(huán)原子的單價(jià)單環(huán)或雙環(huán)芳烴部分。除非另有說 明或指明，芳基可以被一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選為一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基， 和更優(yōu)選為一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自烷基、鹵代烷基、硝基和 鹵素。更具體而言，術(shù)語芳基包括但不限于各自任選地被一個(gè)或多個(gè)上述取 代基取代的苯基、l-萘基和2-萘基等。
"手性"或"手性中心"指具有四個(gè)不同取代基的碳原子。然而，最終的 手性標(biāo)準(zhǔn)是鏡像不重疊。術(shù)語"CPTA"和"鹵芬酸"在本文中可互換使用，指(4-氯苯基)(3-三氟甲 基苯氧基)乙酸。
"對(duì)映體混合物"指具有對(duì)映體混合物的手性化合物，包括外消旋混合物。 優(yōu)選的對(duì)映體混合物指每種對(duì)映體基本上等量的手性化合物。更優(yōu)選的對(duì)映體 混合物指存在等量的每種對(duì)映體的外消旋混合物。
"對(duì)映體富集"指一種對(duì)映體的量比分離過程前高的組合物。
"對(duì)映體過量"或"對(duì)映體過量％"指第一對(duì)映體和第二對(duì)映體間之差的 量。對(duì)映體過量由等式對(duì)映體過量％ =(第一對(duì)映體％) — (第二對(duì)映體％)所定 義。因此，如果組合物包含98%的第一對(duì)映體和2%的第二對(duì)映體，則第一對(duì) 映體的對(duì)映體過量是98%_2%即96%。
術(shù)語"鹵化物"和"鹵"在本文中可互換使用，指鹵素，包括F、 Cl、 Br 和I，以及擬鹵化物，如-CN和-SCN。
"鹵代垸基"指在本文中定義為一個(gè)或多個(gè)氫原子已被鹵素所取代的垸 基，包括全鹵代烷基，如三氟甲基。
"鹵芬酯"指4-氯苯基-(3-三氟甲基-苯氧基)乙酸2-乙酰氨基乙酯(即，4-氯-a-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯乙酸，2-(乙酰基氨基)乙酯或(4-氯苯基)(3-三氟甲 基苯氧基)乙酸)，2-(乙?；被?乙酯)。
"雜烷基"指含有一個(gè)或多個(gè)雜原子或一個(gè)或多個(gè)含有雜原子的取代基的 支鏈或無支鏈無環(huán)飽和垸基部分，其中所述雜原子是O、 N或S。示例性的含 有雜原子的取代基包括=0、 -ORa、 -C(=0)Ra、 -NRaRb、 -N(Ra)C(=0)Rb、 -C^O)NRaRb和-S(Oyia(其中n是0-2的整數(shù))。每個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地是氫、烷 基、鹵代垸基、芳基或芳垸基。雜烷基的代表性例子包括，例如，N-乙?；?-氨基乙基(即-CH2CH2NHC^O)CH3)。
術(shù)語"金屬"包括第I族、第II族和過渡金屬，以及主族金屬，如B和Si。
"光學(xué)純度"指具體的對(duì)映體在組合物中的量。例如，如果組合物含有98% 的第一對(duì)映體和2%的第二對(duì)映體，則第一對(duì)映異構(gòu)體的光學(xué)純度是98%。
除非另有說明，術(shù)語"苯基"指任選取代的苯基。合適的苯基取代基與定 義"芳基"時(shí)所述的那些相同。類似地，術(shù)語"苯氧基"指通式-OAra的部分， 其中Ara是本文所定義的苯基。因此，術(shù)語"a-(苯氧基)苯乙酸"指2-位上被任 選取代的苯基和任選取代的苯氧基部分所取代的乙酸。"保護(hù)基"指當(dāng)在分子掩蔽中與反應(yīng)基相連時(shí)，能減少或阻止活性的部分。
保護(hù)基的例子可以參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts的《有機(jī)合成中的保護(hù)基 (尸尸o&c"ve Oow;w /" 5y"Aew'"，第三版》，約翰維利父子出版公司(John
Wiley & Sons),紐約，1999和Harrison和Harrison等的《有機(jī)合成方法概要 (Cww/ e"fl^w Ogam'c M"/zo&)》，第1-8巻(約翰維利父子出版公
司，1971-1996)，上述文獻(xiàn)均以其全文通過參考結(jié)合于此。代表性的羥基保護(hù) 基包括酰基、芐基和三苯甲基醚、四氫吡喃基醚、三垸基甲硅烷基醚和烯丙 基醚。代表性的氨基保護(hù)基包括甲?；?、乙?；?、三氟乙酰基、芐基、芐氧 基羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基(TMS)、 2-三甲基甲硅烷基 -乙磺?；?SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基 羰基(FMOC)、硝基-藜蘆氧基羰基(NVOC)等。
術(shù)語"速率"當(dāng)指形成產(chǎn)物時(shí)，指動(dòng)力學(xué)和/或熱力學(xué)速率。 本文采用的術(shù)語"處理"、"接觸"或"反應(yīng)"指在合適條件下加入或混 合兩種或多種試劑來生成所述和/或所需的產(chǎn)物。應(yīng)當(dāng)理解，生成所述和/或所 需產(chǎn)物的反應(yīng)并不一定由最初加入的兩試劑組合直接生成，即，可以是由混合 物中生成的一種或多種中間體最終形成所述和/或所需產(chǎn)物。
本文采用的術(shù)語"如上面所定義的那些"和"本文中所定義的那些"當(dāng)指 變量時(shí)，其通過引用包括所述變量的主要定義以及優(yōu)選，更優(yōu)選和最優(yōu)選定義 (如果有的話)。
以旋光性形式存在許多有機(jī)化合物，即，它們具有能使平面偏振光的平面 發(fā)生旋轉(zhuǎn)的能力。在描述旋光性化合物時(shí)，用前綴R和S表示所述分子環(huán)繞其 手性中心的絕對(duì)構(gòu)型。用前綴"d"和"1"或(+)和(-)來指明化合物引起的平面 偏振光旋轉(zhuǎn)的符號(hào)(sign),(-)或(l)表示所述化合物是"左旋的"，(+)或(d)表示 所述化合物是"右旋的"。對(duì)絕對(duì)立體化學(xué)和對(duì)映異構(gòu)體旋光性的命名之間沒 有相關(guān)性。這些稱為"立體異構(gòu)體"的化合物的特定化學(xué)結(jié)構(gòu)除了它們是彼此 的鏡像外都相同。具體的立體異構(gòu)體還可以稱為"對(duì)映異構(gòu)體"，這種對(duì)映異 構(gòu)體混合物常稱為"對(duì)映異構(gòu)體"或"外消旋"混合物。參見例如，Streitwiesser,A. 和Heathcock,C.H.的《有機(jī)化學(xué)導(dǎo)論(INTRODUCTION TO ORGANIC CHEMISTRY)(第二版)》，第7章(麥克米蘭出版有限公司(MacMillan Publishing Co.)，美國，1981)。
術(shù)語"基本不含其(+)-立體異構(gòu)體"，"基本不含其(+)-對(duì)映異構(gòu)體"在本文中可互換使用，指所述組合物含有比(+)-異構(gòu)體明顯更高比例的(-)-異構(gòu)體。 在優(yōu)選實(shí)施方式中，術(shù)語"基本上不含其(+)立體異構(gòu)體"指所述組合物含有至
少90重量％的(-)-異構(gòu)體和10重量％或更少的(+)-異構(gòu)體。在更優(yōu)選實(shí)施方式 中，術(shù)語"基本上不含其(+)-立體異構(gòu)體"指所述組合物中含有至少99重量％ 的(-)-異構(gòu)體和1重量°/?；蚋俚?+)-異構(gòu)體。在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，術(shù)語"基 本上不含其(+)-立體異構(gòu)體"指所述組合物含有超過99重量％的(-)-異構(gòu)體。這 些百分比均以組合物中異構(gòu)體總量計(jì)。
II. 引言
盡管手性化合物的對(duì)映體具有完全相同的化學(xué)鍵，但對(duì)映體中原子的空間 定向不同。因此，手性藥物的一種對(duì)映體通常要比另一種對(duì)映體更能發(fā)揮所需 的活性同時(shí)具有顯著更低的副作用。雖然拆分外消旋物是用于制備旋光性，即 手性化合物的常用的工業(yè)方法；但是近年來手性合成已取得長足進(jìn)步。
本發(fā)明提供一種合成a-(鹵代)苯乙酸手性酯衍生物的方法。a-(鹵代)苯乙酸 上的手性酯將3-三氟甲基苯酚垸基化引向立體選擇性制備a-(苯氧基)苯基乙酸 衍生物。因此，使用本發(fā)明方法制備的化合物能用來以高產(chǎn)率制備oK苯氧基) 苯乙酸衍生物，如美國專利申請(qǐng)?zhí)?0/656,567和美國專利號(hào)6,262,118中所述 的那些衍生物。具體說，本發(fā)明的化合物和方法可用于制備(-)-鹵芬酯。
III. 立體選擇性合成
如上所述，現(xiàn)有制備(-)-鹵芬酯的立體選擇性方法需要多個(gè)步驟，并且制得 組合物的產(chǎn)率低，或者光學(xué)純度不足，不能工業(yè)應(yīng)用。但是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)， 在本文揭示的一定條件下，能用幾個(gè)步驟以高產(chǎn)率和高光學(xué)純度制備足夠光學(xué) 純度cK苯氧基)苯乙酸化合物。所述高產(chǎn)率是不尋常的，因?yàn)轭愃频幕衔镉?溴進(jìn)行溴化結(jié)果是產(chǎn)率不高(參見Harpp等，《/ C/zem. 40(23): 3420 (1975))。 因此， 一個(gè)方面，本發(fā)明的方法是基于本發(fā)明人的未曾預(yù)料的令人驚奇的發(fā)現(xiàn)， 即取代的苯乙酸可以被活化，用溴溴化和酯化，結(jié)果是以高產(chǎn)率生成手性a-鹵 代苯乙酸酯中間體。
然后，該中間體可用于立體選擇性制備cK苯氧基)苯乙酸衍生物。具體地， 本發(fā)明方法提供a-(苯氧基)苯乙酸衍生物的所需對(duì)映體，其產(chǎn)率至少約為40%, 優(yōu)選至少約50%，更優(yōu)選至少約60%，最優(yōu)選至少約70%。具體地，本發(fā)明方法提供的a-(苯氧基)苯乙酸化合物的所需對(duì)映體的光學(xué)純度至少約卯％，優(yōu)選 至少約95%，更優(yōu)選至少約97。/。，最優(yōu)選至少約98%。
一種立體選擇性制備a-(苯氧基)苯乙酸衍生物(如xiv)的方法通常為下面的 方案2所示。
方案2: —般路線
OH
xiii xiv
因此，在兩個(gè)步驟中，苯基乙酸x可以轉(zhuǎn)化為活化的羧酸衍生物，然后用 分子溴進(jìn)行鹵化，得到a-溴苯基乙酰鹵xi。苯乙酸優(yōu)選是鹵代苯乙酸，更優(yōu)選 4-鹵代-苯乙酸，最優(yōu)選4-氯-苯乙酸。
適合用于本發(fā)明的羧酸活化劑的例子包括，但不限于亞硫酰鹵，如亞硫 酰氯(SOCl2);酐，如三氟乙酸酐(TFAA)和硫酯產(chǎn)生劑。羧酸活化劑優(yōu)選是亞 硫酰鹵，更優(yōu)選亞硫酰氯。亞硫酰氯可以以清澄液體購得，可以純亞硫酰氯使 用，或者在相容性溶劑中使用。
然后，將?；u轉(zhuǎn)化為手性酯xiii，其中Ri是手性醇助劑(chiral alcohol auxiliary)?？梢允褂酶鞣N手性助劑，包括在下面實(shí)施例揭示的那些。優(yōu)選所使 用的手性助劑能制備oK苯氧基)苯乙酸的僅一種對(duì)映體。應(yīng)理解，該手性醇助 劑化合物本身應(yīng)是有足夠的對(duì)映體純度，以生成高度對(duì)映體富集的a-(苯氧基) 苯乙酸衍生物。按照這種方式，在a-位的一種對(duì)映體容易例如通過除去該手性 助劑制得。在一個(gè)實(shí)施方式中，手性助劑是下式的手性醇化合物<formula>formula see original document page 14</formula>酯Xi與適當(dāng)取代的苯酚化合物Xii在堿(如氫氧化物)存在下進(jìn)行置換反應(yīng)， 獲得0K苯氧基)苯乙酸酯xiii?？捎糜谠撝脫Q反應(yīng)的堿的例子包括，不限于氫 氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉等；醇鹽，如醇鋰、醇鉀，氫氧化 鈉等；等等；氫化物，如氫化鋰、氫化鉀、氫化鈉等。
oK苯氧基)苯乙酸酯xiii水解形成a-(苯氧基)苯乙酸xiv。水解劑的例子包 括但不限于氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉等；氫過氧化物 如氫過氧化鋰、氫過氧化鉀、氫過氧化鈉等。
這種合成路線更具體地示于下面方案3中
方案3:立體選擇性合成鹵芬酸
<formula>formula see original document page 14</formula>例如，4-氯苯乙酸1可以用亞硫酰氯處理，以活化該羧酸。然后，用溴處理， 形成4-氯苯基乙酰氯。該酯化可以用(S)-N,N-四亞甲基乳酰胺2方便地進(jìn)行。 這種反應(yīng)順序特別有利，因?yàn)榭梢栽谝粋€(gè)反應(yīng)器內(nèi)方便地進(jìn)行，而且只有一個(gè) 分離步驟。酯3與3-三氟甲基苯酚4在氫氧化鉀存在下進(jìn)行置換反應(yīng)，獲得a-(苯 氧基)苯乙酸酯5。用氫氧化鋰對(duì)ct-(苯氧基)苯乙酸酯5進(jìn)行水解，獲得a-(苯氧 基)苯乙酸6。按照這種方式，可以用5個(gè)步驟制備(4-氯苯基)-(3-三氟甲基苯氧 基)-乙酸(即CPTA)，產(chǎn)率約為73%，然后從庚烷結(jié)晶。
因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種制備式(I)化合物的方法:<formula>formula see original document page 15</formula>
各R2獨(dú)立地選自下組(C!-C4)垸基、鹵素、(CrC4)鹵代烷基、氨基、(d-C4) 氨烷基、酰氨基、(CVC4)酰氨基垸基、(Q-C4)磺酰基垸基、(Q-C4)氨磺酰垸基、 (C廣C4)烷氧基、(CVC4)雜烷基、羧基和硝基；
當(dāng)R/具有式(a)或(b)時(shí)，下標(biāo)n為l，當(dāng)W具有式(c)或(d)時(shí)，下標(biāo)n為2; 下標(biāo)m是0-3的整數(shù)；
*表示以一個(gè)立體異構(gòu)體構(gòu)型富集的碳；和
波浪線表示Ri的連接點(diǎn)；
該方法通常包括
(a)用羧酸活化劑使式(II)化合物的羧酸在相容性溶劑中活化；<formula>formula see original document page 16</formula>
(a)使式(II)化合物與羧酸活化劑在相容性溶劑中接觸，所述羧酸活化劑選 自亞硫酰鹵、酐和硫酯產(chǎn)生劑；
仰
(b) 用溴對(duì)步驟(a)的產(chǎn)物在相容性溶劑中進(jìn)行溴化；
(c) 用手性醇對(duì)步驟(b)的產(chǎn)物在相容性溶劑中進(jìn)行酯化，所述手性醇選自
以下
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，用于制備a-(苯氧基)苯乙酸的溴化劑對(duì)容易分離和該方法 的總產(chǎn)率具有顯著影響。例如，當(dāng)制備a-(苯氧基)苯乙酸化合物的方法中使用 溴時(shí)，該方法的總產(chǎn)率高于使用其他鹵化劑所達(dá)到的總產(chǎn)率。鹵化劑的用量并 不特別重要。鹵化劑用量通常大于l.OO摩爾當(dāng)量，優(yōu)選大于或等于約1.5摩爾 當(dāng)量，更優(yōu)選約1.55摩爾當(dāng)量。
該反應(yīng)通常在相容性溶劑中進(jìn)行。相容性溶劑是對(duì)反應(yīng)條件惰性并能容易 溶解反應(yīng)物的一種溶劑。適合用于上述反應(yīng)的溶劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。例 如，適合用于羧酸活化、溴化和酯化反應(yīng)的溶劑包括，但不限于非質(zhì)子溶劑， 如鹵化烷烴、四氫呋喃、芳烴、二烷基醚，以及它們的混合物。特別優(yōu)選的溶 劑是鹵化烷烴，更優(yōu)選l，2-二氯乙垸。
在一個(gè)實(shí)施方式中，溴化法包括加熱反應(yīng)混合物至約70。C到該溶液沸點(diǎn)的溫度范圍，優(yōu)選約80-85°C。進(jìn)行加熱直到完成反應(yīng)，該反應(yīng)過程通常約為1-24 小時(shí)，優(yōu)選約2-18小時(shí)。在較低溫度時(shí)，需要較長反應(yīng)時(shí)間。對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù) 人員而言，容易理解該反應(yīng)和本發(fā)明方法的其他反應(yīng)的進(jìn)程都可以采用例如 HPLC來監(jiān)控，當(dāng)未反應(yīng)的起始試劑的量小于約1%時(shí)可以認(rèn)為反應(yīng)完成。
溴可以在添加手性醇助劑之前去除。可通過將反應(yīng)器與真空泵相連并在減 壓條件下除去溴。壓力、去除的速度和程度并不特別重要。
溶液可以在添加手性醇助劑之前和/或之后進(jìn)行冷卻。這考慮到了酯化反應(yīng) 的放熱特性。反應(yīng)溶液的冷卻速度和冷卻量并不特別重要，在一個(gè)實(shí)施方式中， 酯化反應(yīng)包括冷卻反應(yīng)混合物至約0。C到室溫的溫度范圍。進(jìn)行反應(yīng)直到完成 通常需要約5-60分鐘，通常約30分鐘。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該方法可以在一個(gè)反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方式 中，只分離最終產(chǎn)物，gP，式(I)的化合物。
具體地，本發(fā)明方法涉及合成式(V)的(X-(苯氧基)苯乙酸的中間體
式中，RS是鹵代垸基，W是鹵化物。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法涉 及合成式I，或優(yōu)選式V的a-(苯氧基)苯乙酸，式中，P^是氯。在一個(gè)實(shí)施方 式中，本發(fā)明的方法涉及式I，或優(yōu)選式V的a-(苯氧基)苯乙酸的拆分，式中， W優(yōu)選是三氟甲基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，該方法涉及立體選擇性合成式V的 化合物，如鹵芬酸，其中R2是C1， R3是CF3。
在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，使用手性助劑合成式(IV)表示的a-(取代的)苯 乙酸化合物當(dāng)R'具有式(a)或(b)時(shí)，下標(biāo)n為l，當(dāng)Ri具有式(c)或(d)時(shí)，下標(biāo)n為2; *表示以一個(gè)立體異構(gòu)體構(gòu)型富集的碳；和
波浪線表示W(wǎng)的連接點(diǎn)。特別優(yōu)選以上式I和IV的化合物，其中W是
o
出乎意料地，以高立體選擇性和高產(chǎn)率制得式(IV)的a-(取代的)苯乙酸化 合物
(IV)
式中:R'選自下組:
<formula>formula see original document page 19</formula>
和
當(dāng)W具有式(a)或(b)時(shí)，下標(biāo)n為1，當(dāng)Ri具有式(c)或(d)時(shí)，下標(biāo)n為2;
*表示以一個(gè)立體異構(gòu)體構(gòu)型富集的碳；和
波浪線表示Ri的連接點(diǎn)。為達(dá)到經(jīng)濟(jì)上的要求，本發(fā)明的方法提供所需對(duì) 映體的產(chǎn)率至少約為50%，優(yōu)選至少約為60%，更優(yōu)選至少約為70%，最優(yōu)選 至少約為75%。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該化合物選自下組
》5
其中，虛線和粗線表示化合物的相對(duì)立體化學(xué)(relativestereochemistry)。在 另一個(gè)實(shí)施方式中，所述化合物選自下組<formula>formula see original document page 20</formula>
其中，虛線和粗線表示化合物的絕對(duì)立體化學(xué)(absolute stereochemistry)。 應(yīng)注意，雖然關(guān)于富集卣芬酸的(-)-對(duì)映體討論了本發(fā)明方法，但是本發(fā)明 方法也適用于富集(+)-對(duì)映體。本發(fā)明方法主要提供了基于手性助劑的對(duì)映體 富集和反應(yīng)的立體選擇性，以(-)-對(duì)映體富集的化合物。(+)-對(duì)映體的使用可以 通過使用手性醇助劑的相對(duì)的對(duì)映體來容易地達(dá)到。例如，(+)-對(duì)映體可以使 用(R)-N，N-四亞甲基乳酰胺來制得。
手性助劑可以從上述的轉(zhuǎn)化步驟回收和再使用/再循環(huán)。因此，本發(fā)明的方 法本身容易適用于再循環(huán)型過程。
IV.手性醇助劑的合成制備手性醇助劑2的一種方法示于下面方案4。
方案4:合成手性助劑<formula>formula see original document page 20</formula> 、> + , _—.....................................................》■. H。V^r^
美4 S4
7 8 2
20乳酸酯7與過量的合適的環(huán)胺反應(yīng)，獲得手性助劑2。通過使用過量的環(huán) 胺/當(dāng)量酯，可達(dá)到高轉(zhuǎn)化率，使外消選量最小。例如，吡咯垸8(B卩，當(dāng)結(jié)合R， 形成五元環(huán)時(shí))特別有利，因?yàn)檫量┷侨樗狨サ牧既軇⑶夷軌蛞约儜B(tài)方便 地進(jìn)行反應(yīng)。按照這種方式，可以在一個(gè)步驟中，以約95%的產(chǎn)率制備(8)-:^，:^-四亞甲基乳酰胺。
V.對(duì)映體富集的cK苯氧基)苯乙酸的實(shí)用性
對(duì)映體純的a-(苯氧基)苯乙酸化合物是制備各種藥物活性化合物非有用的 中間體，包括美國專利申請(qǐng)?zhí)?0/656,567和美國專利號(hào)6,262,118中所公開的 a-(苯氧基)苯乙酸化合物。因此，本發(fā)明另一方面提供了由式V的a-(苯氧基) 苯乙酸化合物的對(duì)映選擇性制備通式VI的a-(苯氧基)苯乙酸酯化合物的方法，
式中，W是垸基或鹵代烷基，112是鹵素，W是雜烷基，優(yōu)選N-乙?；?2-氨基 乙基(即，式-CH2CH2NHQ^O)CH3的部分)。該方法涉及如上所述的立體選擇 性合成式V的a-(苯氧基)苯乙酸化合物，并使對(duì)映體富集的a-(苯氧基)苯乙酸 與羧酸活化劑反應(yīng)。合適的羧酸活化劑包括亞硫酰鹵(如，亞硫酰氯)、酐(如 TFAA)、硫酯產(chǎn)生劑，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他羧酸活化劑。
然后，活化的a-(笨氧基)苯乙酸與式(R、0)JVl的化合物反應(yīng)，如N-乙?；?乙醇胺衍生物反應(yīng)，制備式VI的對(duì)映體富集的a-(苯氧基)苯乙酸酯化合物，其 中R7如上面定義，M是氫或金屬如Na、 K、 Li、 Ca、 Mg、 Cs等，下標(biāo)w是 M的氧化態(tài)。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，活化的酸和式(R"-0)wM之間的反應(yīng)可以進(jìn)行，并 且沒有發(fā)生顯著的外消旋。
本領(lǐng)域技術(shù)人員通過對(duì)本發(fā)明的以下非限制性實(shí)施例進(jìn)行分析可以明顯 看出本發(fā)明的其它目的、優(yōu)點(diǎn)和新穎性特征。實(shí)施例
試劑和實(shí)驗(yàn)方案
除非另有說明，試劑和溶劑購自奧爾德里奇化學(xué)公司(Aldrich Chemical)或 費(fèi)歇爾科學(xué)公司(Fisher Scientific^在正的氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行操作。使用與循環(huán)加 熱和冷卻系統(tǒng)相連的卡米爾(Camile)過程控制計(jì)算機(jī)來調(diào)節(jié)夾套式直壁底部排 放玻璃反應(yīng)器(jacketed straight-walled bottom-drain glass reactors)內(nèi)的夾套 (jacket)溫度。除非另有說明，在15-25乇和浴溫最高4(TC的條件下，利用布什 旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器(Buchi rotary evaporator)除去溶劑。在40。C， 15-"乇真空烘箱中 干燥固體樣品。采用CencoHYVAC真空泵為真空蒸餾提供小于1乇的真空。 用Metrohm 756 KF電量計(jì)(Metrohm 756KF Coulometer)和HYDRANAL CoulomatAG試劑進(jìn)行卡爾費(fèi)歇爾分析來測定水含量。用Mettler Toledo FP62 熔點(diǎn)裝置(Mettler Toledo FP62 melting point apparatus)測定熔點(diǎn)。用校準(zhǔn)的Orion 290A型pH計(jì)測定pH。在Bruker Avance 300 MHz波譜儀上記錄質(zhì)子和13C 菌R譜。
將10pL溶解在流動(dòng)相中的樣品注射到(R，R)WHELK-O 1.5pm 250 x 4.6mm 柱(里吉斯技術(shù)公司(Regis Technologies))上，用1.0mL/分鐘流量的95/5/0.4(v/v/v) 己烷/2-丙醇/乙酸洗脫，在X=240nm處進(jìn)行手性HPLC分析。
將5pL溶解在流動(dòng)相中的樣品注射到Phenomenex LUNA 5pm C18(2) 250 x 4.6mm柱上，在25。C和X=220nm處進(jìn)行手性HPLC分析。采用1.5mL/分鐘流 量的始于66體積％水/34體積％乙腈/0.1體積％三氟乙酸，20分鐘線性遞增到 26體積％水/74體積％乙腈/0.1體積％三氟乙酸的梯度。
為了分析酯如鹵芬酯的酸性溶液，用乙腈作為注射溶劑。進(jìn)行測定時(shí)，用 外標(biāo)法(external standard method)通過HPLC分析和小于2.5mg/mL的樣品濃度 下的手性分析步驟來測定鹵芬酯的產(chǎn)物濃度。
實(shí)施例1:合成手性醇助劑。 (S)-N,N-四亞甲基乳酰胺(2)
于0°C ，將吡咯院(120 g, 1.69 mol; 2叫.)滴加到100g (0.847 mol) (S)-(-)-乳 酸乙酯中，室溫?cái)嚢?天。真空去除過量吡咯垸和產(chǎn)生的乙醇后，、油狀殘余 物經(jīng)過蒸餾純化(104。C， 2mmHg)，獲得113 g (93%) (S)-N,N-四亞甲基乳酰胺 (2)，為淺黃色油。& NMR (CDC13): S 4.30 (IH, q, J= 6.63 Hz)， 3.74 (IH, br, OH)，3.31-3.61 (4H， m)， 1.85-2.03 (4H， m), 1.34 (IH, d, J= 6.24 Hz)ppm。
實(shí)施例2:制備(-)-鹵芬酯(6) 制備化合物(3)
在空氣中，在約1分鐘內(nèi)，向浸在油浴中的裝有加料漏斗和冷凝器的2-L 三口燒瓶中加入500mL無水l,2-二氯乙烷、 一次加入4-氯苯乙酸(174.04 g， 98%， 1.0 mol (Acros))、一次加入DMF (0.40 mL,約0.5 mol。/。)和亞硫酰氯(95 mL 1.3mol，1.3叫.)。15分鐘內(nèi)，加熱形成的混合物至7(TC(油浴溫度)。加熱(于 約40-45'C)后開始劇烈釋放氣體約5分鐘。氣體劇烈釋放減慢至穩(wěn)定物流，然 后停止氣體釋放。于7(TC攪拌2小時(shí)后，約1分鐘內(nèi)，將溴(80mL,約.249g， 1.55 mol; 1.55 eq.)加入到產(chǎn)生的淺黃色溶液(于65。C)中，獲得棕色溶液。于 80-85t:(油浴溫度)攪拌反應(yīng)混合物過夜(約18小時(shí))，然后冷卻至室溫。將該a-溴代酰氯(a-bromo acid chloride)溶液于室溫儲(chǔ)存，并且不需要進(jìn)一步純化可用 于酯形成的下一步驟。
將上面制備的粗酰氯(138g,約0.138 mol)在1,2-二氯乙垸的溶液用100 mL 1,2-二氯乙垸稀釋。通過真空蒸餾去除過量的溴，直到剩余約100mL溶液。 然后，于0。C，將該酰氯溶液滴加至lj(S)-N,N-四亞甲基乳酰胺(20.1g, 0.140 mol) 和三乙胺(14.78 g， 0.147 mol)在100 mL 1,2-二氯乙烷的溶液中。在1小時(shí)內(nèi)， 將形成的棕色混合物最多溫?zé)嶂潦覝?。反?yīng)混合物用水(100mL)猝滅，分離有 機(jī)層，并用100mL 10%Na2S2O3，然后用飽和NaHC03 (100 mL)洗滌。有機(jī)層 用Na2S04干燥，然后真空濃縮，得到45.8g為棕色油的粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物不 需要進(jìn)一步純化就可用于下一步驟。
制備化合物(6)
室溫下，向a,a,a-三氟-間甲酚(3.3 g; 0.0204 mol)在無水THF (20 mL)的溶 液中滴加叔丁醇鋰(20mL， l.OM的THF溶液；0.02 mol)。于-5'C，將產(chǎn)生的 苯酚鋰溶液滴加到溴化物3(粗，7.5g;0.02mol)在40mLTHF的溶液中。于-5 。C攪拌1小時(shí)后，在20分鐘內(nèi)，于室溫加入過氧化氫(Fisher 30%; 105 mL, 0.4 mol)和LiOHfl20 (21g, 0.05 mol)在水(50 mL)中的預(yù)混溶液，于0-4。C攪拌反應(yīng) 混合物1小時(shí)，用飽和亞硫酸氫鈉水溶液(150mL)猝滅，然后加入1NHC1，調(diào) 節(jié)該溶液的pH至約為2。真空蒸餾除去THF，然后，用EtOAc(100mL)稀釋 該反應(yīng)混合物。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用Na2S04干燥，蒸發(fā)，得到7g粗制酸。該粗制酸從庚烷結(jié)晶，獲得4.6g白色固體。手性HPLC分析為96.5:3.5對(duì)映體。
采用類似的條件和上面列出的其他手性助劑，制備鹵芬酸。 實(shí)施例3:另一種制備鹵芬酯(6)的方法
在室溫，向a,a，a-三氟-間甲酚(6.71g; 0.041 mol)在無水THF(20 mL)和甲苯 (30mL)的溶液中加入水合氫氧化鋰(1.68g,40mmo1)。 1小時(shí)后除去溶劑，將殘 留物溶解于30 mL無水THF (30 mL)。在室溫?cái)嚢柘聦a(chǎn)生的苯酚鋰溶液滴加 到溴化物3(粗，14.9 g; 0.04 mol)和Nal (0.3g)在100 mL THF的溶液中，于-5。C 攪拌1小時(shí)，于-5'C至0'C再攪拌3小時(shí)。tHNMR顯示溴化物3消失。
將過氧化氫(Fisher 30%; 209 mL， 0.8 mol)加入氫氧化鋰(4.2 g, 0.09 mol)在 水(100mL)的溶液中，室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0分鐘。然后，于0'C，將該溶液緩 慢加入乳酰胺4在THF的冷溶液中。于0-4X:攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，用1NHC1 猝滅，并調(diào)節(jié)pH至2。真空蒸餾除去THF，然后，反應(yīng)混合物用EtOAc (150 mL) 稀釋。有機(jī)層用水、飽和Na2S203和鹽水洗滌，用Na2S04干燥，蒸發(fā)后得到粗 制酸。該粗制酸從庚烷結(jié)晶，獲得8.4g白色固體(99:1對(duì)映體，由手性HPLC 測定)。
應(yīng)該理解，本文所述的實(shí)施例和實(shí)施方式僅是為了說明，本領(lǐng)域技術(shù)人員 根據(jù)這些實(shí)施例和實(shí)施方式會(huì)提出的各種修改或改變均包括在本申請(qǐng)的精神 和范圍內(nèi)以及所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。對(duì)所有場合，本文引用的所有出版物、 專利和專利申請(qǐng)均通過參考全文結(jié)合于本文。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)化合物的方法，式中，R1選自下組各R2獨(dú)立地選自下組(C1-C4)烷基、鹵素、(C1-C4)鹵代烷基、氨基、(C1-C4)氨烷基、酰氨基、(C1-C4)酰氨基烷基、(C1-C4)磺酰基烷基、(C1-C4)氨磺酰烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)雜烷基、羧基和硝基；當(dāng)R1具有式(a)或(b)時(shí)，下標(biāo)n為1，當(dāng)R1具有式(c)或(d)時(shí)，下標(biāo)n為2；下標(biāo)m是0-3的整數(shù)；*表示以一個(gè)立體異構(gòu)體構(gòu)型富集的碳；和波浪線表示R1的連接點(diǎn)；該方法包括(a)使式(II)化合物與羧酸活化劑在相容性溶劑中接觸，所述羧酸活化劑選自亞硫酰鹵、酐和硫酯產(chǎn)生劑；(b)用溴對(duì)步驟(a)的產(chǎn)物在相容性溶劑中進(jìn)行溴化；(c)用手性醇對(duì)步驟(b)的產(chǎn)物在相容性溶劑中進(jìn)行酯化，立體選擇性形成式(I)化合物，所述手性醇選自以下
2.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，W是<formula>formula see original document page 3</formula>
3. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法， 氯苯基乙酸。
4. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法， 酰鹵。
5. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法， 酰氯。
6. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法， 化合物量的摩爾當(dāng)量的濃度存在。
7. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，劑。
8. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，院°
9. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法， 少約7(TC進(jìn)行溴化。其特征在于，式(11)化合物是4-其特征在于，羰基活化劑是亞硫 其特征在于，羰基活化劑是亞硫 其特征在于，溴以至少約為式(II) 其特征在于，溶劑是鹵化垸烴溶 其特征在于，溶劑是l，2-二氯乙 其特征在于，所述條件包括在至
10. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，該方法還包括在進(jìn)行步驟(c)之 前，減壓除去過量溴的步驟。
11. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，該方法在一個(gè)反 應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行。
12. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，只分離式(I)的化合物。
13. —種式(IV)的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>(IV)式中，W選自下組:<formula>formula see original document page 4</formula>當(dāng)W具有式(a)或(b)時(shí)，下標(biāo)n為l，當(dāng)W具有式(c)或(d)時(shí)，下標(biāo)n為2;*表示以一個(gè)立體異構(gòu)體構(gòu)富集的碳；和波浪線表示W(wǎng)的連接點(diǎn)。
14. 一種化合物，具有選自以下的結(jié)構(gòu)式<formula>formula see original document page 5</formula>其中，虛線和粗線表示該化合物的絕對(duì)立體化學(xué)。
15 <image>image see original document page 5</image>
16. —種組合物，包含至少約95%的對(duì)映體過量的權(quán)利要求14或15所述 的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供式(IV)的化合物及制備該式的α-(苯氧基)苯乙酸化合物的方法，其中，R¹選自式(a)-(d)，各R²獨(dú)立地選自下組(C₁-C₄)烷基、鹵素、(C₁-C₄)鹵代烷基、氨基、(C₁-C₄)氨烷基、酰氨基、(C₁-C₄)酰氨基烷基、(C₁-C₄)磺?；榛?、(C₁-C₄)氨磺酰烷基、(C₁-C₄)烷氧基、(C₁-C₄)雜烷基、羧基和硝基；當(dāng)R¹具有式(a)或(b)時(shí)，下標(biāo)n為1，當(dāng)R¹具有式(c)或(d)時(shí)，下標(biāo)n為2；下標(biāo)m是0-3的整數(shù)；*表示以一個(gè)立體異構(gòu)體構(gòu)型富集的碳；和波浪線表示R¹的連接點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D265/30GK101316585SQ200680043180
公開日2008年12月3日 申請(qǐng)日期2006年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月23日
發(fā)明者彥 朱, 鵬 程, 趙祖春, 新 陳, 馬勁遠(yuǎn) 申請(qǐng)人:麥它波萊克斯股份有限公司