專利名稱：一種穩(wěn)定的掩味的左西替利嗪藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及ー種穩(wěn)定的掩味的左西替利嗪藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸左旋西替利嗪是高效無(wú)鎮(zhèn)靜副作用的第三代抗組胺藥，為第二代抗組胺藥鹽酸西替利嗪的R型単一光學(xué)異構(gòu)體，其對(duì)Hl受體的親和カ是西替利嗪的兩倍，為高選擇性外周Hl受體拮抗劑，其制劑的用量為鹽酸西替利嗪IOmg的一半。早在2001年鹽酸左旋西替利嗪片就先后在德國(guó)和英國(guó)上市，主要治療呼吸系統(tǒng)、皮膚和眼睛等處的過敏性疾病，如季節(jié)性、常年性變應(yīng)性鼻炎、眼睛和皮膚瘙癢、慢性特發(fā)性蕁麻疹、過敏性哮喘等。與西替利 嗪及其他抗組胺藥相比，鹽酸左旋西替利嗪具有抗組胺活性強(qiáng)、無(wú)鎮(zhèn)靜副作用、安全性好、臨床效果好等優(yōu)點(diǎn)。鹽酸左旋西替利嗪適用人群廣泛，可用于妊娠期和哺乳期婦女，美國(guó)FDA將之劃定為孕婦用藥的B類(比較安全)，臨床用于兒童(包括嬰兒)也是安全的。鹽酸左旋西替利嗪抗過敏作用強(qiáng)于其他過敏藥物是因?yàn)槠渌幚頇C(jī)制較為廣泛，除具有較強(qiáng)的拮抗Hl受體作用外，還具有其它的抗變態(tài)反應(yīng)機(jī)制，與哮喘病相關(guān)的藥理機(jī)制包括抑制氣道內(nèi)以嗜酸細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞的聚集和浸潤(rùn)、抑制肥大/嗜堿細(xì)胞的脫顆粒反應(yīng)、抑制遲發(fā)相哮喘反應(yīng)和增強(qiáng)β 2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑的支氣管擴(kuò)張作用等。目前國(guó)內(nèi)上市的鹽酸左旋西替利嗪的ロ服固體制劑有片劑、膠囊和分散片，規(guī)格為5mg。但是由于鹽酸左西替利嗪具有較強(qiáng)的苦味，要完全遮蓋這種苦味有一定的技術(shù)難度，目前上市銷售的ロ服制劑包括片劑、膠囊、分散片及ロ服溶液，ロ感都不太理想，患者順應(yīng)性較差，尤其對(duì)于兒童，服用困難。廣大患者尤其是兒童患者急需ロ感良好的、可以有效遮蔽藥物不良口味的制劑。此外，作為藥物制劑必須達(dá)到質(zhì)量穩(wěn)定的要求。在中國(guó)專利公報(bào)所公開的有關(guān)鹽酸左旋西替利嗪的專利申請(qǐng)中有如下五項(xiàng)涉及到鹽酸左旋西替利嗪及鹽酸西替利嗪ロ服固體制劑。專利CN101669913A公開了ー種鹽酸左西替利嗪顆粒及其制備方法和檢測(cè)方法，該鹽酸左西替利嗪顆粒的規(guī)格為2. 5mg，采用乳糖作為填充劑。根據(jù)主藥與輔料的相容性試驗(yàn)，采用了乳糖、預(yù)膠化淀粉、糊精等輔料作為稀釋劑。專利CN1660098A公開了ー種由鹽酸西替利嗪、環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物和矯味劑三種成分構(gòu)成的藥物組合物，使用環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物把西替利嗪包合后再使用矯味齊U，制備成的組合物可以添加其他的必要成分制備成患者經(jīng)ロ服用的液體或固體制劑。專利CN101310711A公開了ー種鹽酸左西替利嗪口腔崩解片及其制備方法，主要是由主藥和輔料直接壓制即得，其處方以重量百分含量計(jì)算鹽酸左西替利嗪5% 30%、崩解劑I 10%、矯味劑O. 5 10%、潤(rùn)滑劑O. 5 2%、粘合劑O 8%，其余為填充劑。專利CN102038654A公開了ー種鹽酸西替利嗪口腔崩解片，包括主藥和輔料，主藥2 10%，輔料90 98%。其主藥為鹽酸西替利嗪，輔料包括甘露糖醇、微晶纖維素、羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、碳酸氫鈉、枸櫞酸、糖精鈉、硬脂酸鎂、滑石粉、香精。具體エ藝步驟包括原料粉碎、稱量混合、制粒、壓片或者經(jīng)原料粉碎、稱量、混合后直接壓片兩種途徑。專利CN1875970A公開了ー種鹽酸西替利嗪咀嚼片及其制備方法，由鹽酸西替利嗪與藥學(xué)可接受的賦形劑和/或添加劑混合，制成顆粒，干燥，整粒，壓制成片劑。上述五項(xiàng)專利中，專利CN101669913A通過相容性實(shí)驗(yàn)選擇了幾種輔料，制備出較穩(wěn)定的鹽酸左西替利嗪顆粒劑，但未涉及掩味技術(shù)；專利CN1660098A采用了掩味技術(shù)，制備了ロ感較好的鹽酸西替利嗪藥物組合物，但未對(duì)其穩(wěn)定性進(jìn)行考察；專利CN101310711A，專利CN102038654A和專利CN1875970A所涉及的均為常規(guī)的制劑處方及エ藝。與上述專利相比，本發(fā)明的藥物組合物采用了掩味劑對(duì)鹽酸左西替利嗪進(jìn)行了遮苦處理，并且通過添加穩(wěn)定劑使制備的ロ服固體制劑達(dá)到質(zhì)量穩(wěn)定的要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之ー在于提供一種穩(wěn)定的掩味的左西替利嗪藥物組合物，它含有左西替利嗪、掩味劑和穩(wěn)定劑。本發(fā)明采用β_環(huán)糊精作為掩味劑用于遮蔽主藥左西替利嗪的苦味，使該藥物組合物口味怡人，制備的ロ服固體制劑ロ感佳，有利于提高患者尤其是兒童患者用藥的順應(yīng)性。本發(fā)明采用枸櫞酸鈉作為穩(wěn)定劑，使該藥物組合物的穩(wěn)定性大大提高，所制備的ロ服固體制劑質(zhì)量穩(wěn)定，増加了用藥的安全性。本發(fā)明提供了一種左西替利嗪藥物組合物，其組成及重量比如下左西替利嗪I份；掩味劑4 12份；穩(wěn)定劑O. 5 2份。所述左西替利嗪包括其藥學(xué)上可接受的鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和馬來酸鹽中ー種或幾種的混合物，本發(fā)明優(yōu)選鹽酸左西替利嗪。所述掩味劑為環(huán)糊精或其衍生物，包括環(huán)糊精、羥丙基-環(huán)糊精、羥こ基環(huán)糊精和羥甲基環(huán)糊精中ー種或幾種的混合物，優(yōu)選環(huán)糊精；按重量計(jì)，其用量為主藥的4倍 12倍，優(yōu)選8倍。所述穩(wěn)定劑為枸櫞酸鈉或枸櫞酸鉀,優(yōu)選枸櫞酸鈉；按重量計(jì),其用量為主藥的O. 5倍 2倍。本發(fā)明的另一目的是提供了一種左西替利嗪藥物組合物的制備方法，如下稱取β -環(huán)糊精，加入1-2倍量(V/W)水，攪拌，加入左西替利嗪，再將枸櫞酸鈉加入，攪拌均勻，制成穩(wěn)定的掩味的左西替利嗪藥物組合物；本發(fā)明的左西替利嗪藥物組合物，選擇性添加其它藥學(xué)可接受的輔料，包括稀釋劑、甜味劑、崩解劑、香精、潤(rùn)滑劑和粘合劑，可制備為顆粒劑、口腔崩解片和咀嚼片等劑型。由于具有良好的ロ感，質(zhì)量穩(wěn)定，藥物溶出速度較快，有利于胃腸粘膜的吸收，因此可以提高藥物的療效，上述制劑特別適用于兒童、老人及其它吞咽困難的病人(例如某些腫瘤患者、精神病人)的用藥。而且其制備ェ藝簡(jiǎn)便易行，可使用普通的制藥設(shè)備實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明通過以下實(shí)施例作進(jìn)ー步闡述，但本發(fā)明的范圍并不限于這些實(shí)施例。所以，在本發(fā)明的方法前提下對(duì)本發(fā)明的簡(jiǎn)單改進(jìn)均屬本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。實(shí)施例I采用本發(fā)明的左西替利嗪藥物組合物制備成鹽酸左西替利嗪顆粒。每袋含鹽酸左西替利嗪5mg，1000袋鹽酸左西替利嗪顆粒的組成為
鹽酸左西替利嗪5g
β-環(huán)糊精40g 枸櫞酸鈉5g
甘露糖醇200g
蔗糖1240g
阿斯帕坦15g
羥丙甲基纖維素3g
水80ml制備エ藝如下A.將甘露糖醇、蔗糖、阿斯帕坦分別過80目篩備用；配制3%羥丙甲基纖維素的水溶液作為粘合劑備用；B.稱取處方量β -環(huán)糊精，加入80ml水，攪拌，加入左西替利嗪，再將枸櫞酸鈉加入，攪拌均勻，制成穩(wěn)定的掩味的左西替利嗪藥物組合物；C.稱取處方量甘露糖醇、蔗糖、阿斯帕坦、羥丙甲基纖維素，混合；D.將B、C混合，過20目篩制粒，濕顆粒于60°C干燥，用16目篩整粒，總混，即得半成品；E.檢驗(yàn)合格后分裝，包裝即得鹽酸左西替利嗪顆粒。實(shí)施例2使用本發(fā)明中未添加掩味劑的藥物組合物制備成鹽酸左西替利嗪顆粒。每袋含鹽酸左西替利嗪5mg，1000袋鹽酸左西替利嗪顆粒的組成為
鹽酸左西替利嗪5g
枸櫞酸鈉5g
甘露糖醇200g
蔗糖1240g
阿斯帕坦15g
羥丙甲基纖維素3g
水80ml
制備エ藝如下A.將鹽酸左西替利嗪、枸櫞酸鈉、甘露糖醇、蔗糖、阿斯帕坦分別過80目篩備用；配制3%羥丙甲基纖維素的水溶液作為粘合劑備用；B.稱取鹽酸左西替利嗪、枸櫞酸鈉、甘露糖醇、蔗糖、阿斯帕坦，混合均勻，以粘合劑制軟材，過20目篩制粒；C.將濕顆粒于60°C干燥，用16目篩整粒，總混，即得半成品；D.檢驗(yàn)合格后分裝，包裝即得鹽酸左西替利嗪顆粒。實(shí)施例3 使用本發(fā)明中未添加穩(wěn)定劑的藥物組合物制備成鹽酸左西替利嗪顆粒。每袋含鹽酸左西替利嗪5mg，1000袋鹽酸左西替利嗪顆粒的組成為
鹽酸左西替利嗪5g
β-環(huán)糊精40g
甘露糖醇200g
蔗糖1240g
阿斯帕坦15g
羥丙甲基纖維素3g
水80ml制備エ藝如下A.將甘露糖醇、蔗糖、阿斯帕坦、羥丙甲基纖維素分別過80目篩備用；配制3%羥丙甲基纖維素的水溶液作為粘合劑備用；B.稱取處方量β-環(huán)糊精，加入80ml水，攪拌后加入左西替利嗪，攪拌均勻，制成混合物備用；C.稱取處方量甘露糖醇、蔗糖、阿斯帕坦混合；D.將B、C混合，過20目篩制粒，濕顆粒于60°C干燥，用16目篩整粒，總混，即得半成品；E.檢驗(yàn)合格后分裝，包裝即得鹽酸左西替利嗪顆粒。質(zhì)量評(píng)價(jià)一、鹽酸左西替利嗪ロ感評(píng)價(jià)按照專利CN101669913A中的實(shí)施例I的處方エ藝制備鹽酸左西替利嗪顆粒。與本發(fā)明實(shí)施例I、實(shí)施例2進(jìn)行對(duì)比，對(duì)其外觀、口味、溶化性等指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。表I鹽酸左內(nèi)替利嗪ロ感評(píng)價(jià)
權(quán)利要求
1.一種穩(wěn)定的掩味的左西替利嗪藥物組合物，其特征是除含有左西替利嗪外還包含掩味劑和穩(wěn)定劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的左西替利嗪藥物組合物，其特征是所述左西替利嗪包括其藥學(xué)上可接受的鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和馬來酸鹽中一種或幾種的混合物，本發(fā)明優(yōu)選鹽酸左西替利嗪。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的左西替利嗪藥物組合物，其特征是所述掩味劑為環(huán)糊精或其衍生物，包括β -環(huán)糊精、羥丙基-β -環(huán)糊精、羥乙基β -環(huán)糊精和羥甲基β -環(huán)糊精中一種或幾種的混合物，優(yōu)選β_環(huán)糊精；按重量計(jì)，其用量為主藥的4倍 12倍，優(yōu)選8倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的左西替利嗪藥物組合物，其特征是所述穩(wěn)定劑為枸櫞酸鈉或枸櫞酸鉀，優(yōu)選枸櫞酸鈉；按重量計(jì)，其用量為主藥的O. 5倍 2倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的左西替利嗪藥物組合物，其特征在于其制備方法如下 稱取環(huán)糊精,加入1-2倍量(V/W)水，攪拌，加入左西替利嗪，再將枸櫞酸鈉加入，攪拌均勻，制成穩(wěn)定的掩味的左西替利嗪藥物組合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的左西替利嗪藥物組合物，其特征是選擇性添加適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)適用的輔料，可進(jìn)一步制備成顆粒劑、口腔崩解片和咀嚼片。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述藥學(xué)適用的輔料，包括稀釋劑、崩解劑、粘合劑、香精、甜味劑和潤(rùn)滑劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的掩味的左西替利嗪藥物組合物及其制備方法，該藥物組合物包括左西替利嗪、掩味劑和穩(wěn)定劑，其中左西替利嗪為鹽酸左西替利嗪，掩味劑為β-環(huán)糊精或其衍生物，穩(wěn)定劑為枸櫞酸鈉。此藥物組合物選擇性添加其它藥學(xué)可接受的輔料，可進(jìn)一步制備為顆粒劑、口腔崩解片和咀嚼片，口感良好、吸收快速、質(zhì)量穩(wěn)定，制備工藝簡(jiǎn)便易行，可使用常用的制藥設(shè)備實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)，所涉及的藥用輔料均易于購(gòu)買且成本較低。
文檔編號(hào)A61K31/495GK102860986SQ20121036946
公開日2013年1月9日 申請(qǐng)日期2012年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月28日
發(fā)明者趙偉, 王紅霞, 康靜, 李化淋 申請(qǐng)人:天津市聚星康華醫(yī)藥科技有限公司