專利名稱：茜素二氧雜環(huán)己烷衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及茜素ニ氧雜環(huán)己烷衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
菌素(Alizarin)的化學(xué)名稱為1，2_ニ輕基-9，10-蒽醌(1，2_dihydroxy-9，10_anthraquinon)，可以由植物茜草的根中獲得，它是ー種典型的媒介染料，廣泛應(yīng)用于化工行業(yè)。藥理作用研究發(fā)現(xiàn)，作為著色劑，茜素可以測定造骨細(xì)胞的形成和鈣化，通過其與抗生素的荷移反應(yīng)來測定抗生素的含量，還具有抑制細(xì)胞遺傳毒性作用，此外還可以螯合ニ價(jià)鐵離子，具有還原能力和抗氧化活性，抗氧化活性與其還原能力、含羥基的數(shù)目及分析方法 有很大關(guān)系。茜素與其他醌類化合物相似，大劑量能降低動(dòng)物血壓而不影響心臟，有某些利尿及興奮離體腸管的作用。它對金黃色葡萄球菌的生長有抑制作用。茜素對蚯蚓、蝸牛、囊尾蝴、羊的大腸寄生蟲皆有毒性作用，但對鼠、兔、人等毒性很小，它能抑制大鼠皮膚結(jié)締組織的通透性。近年來，一些相關(guān)研究證實(shí)茜素在抗腫瘤、抗氧化及抗炎癥等方面具有較好的療效。但至今還未見有帶有ニ氧雜環(huán)己烷結(jié)構(gòu)的茜素衍生物的公開報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供具有ニ氧雜環(huán)己烷結(jié)構(gòu)的茜素ニ氧雜環(huán)己烷衍生物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明所述的茜素ニ氧雜環(huán)己烷衍生物具體為(土)-(2-羥甲基)-2，3-ニ氫蒽[1,2-b] [1,4] ニ氧雜 _7，12-ニ酮、(S，+)-(2-羥甲基)-2，3-ニ氫蒽[1,2-b] [1,4] ニ氧雜 _7，12-ニ酮、(R，-)-(2-羥甲基)-2，3-ニ氫蒽[1,2-b] [1,4] ニ氧雜 _7，12-ニ酮、(土)-(2-こ酰氧甲基)-2，3- ニ氫蒽[I, 2-b] [I, 4] ニ氧雜 _7，12- ニ 酮、和(R，_) - (2-こ酸氧甲基)-2，3- ニ氫蒽[I, 2-b] [I, 4] ニ氧雜-7, 12- ニ酮；它們的結(jié)構(gòu)式分別如下述⑴、(II)、(III)、( IV )和(V )所示
權(quán)利要求
1.茜素二氧雜環(huán)己烷衍生物，其特征在于所述的茜素二氧雜環(huán)己烷衍生物為 (土)_(2-輕甲基)-2，3- 二氫蒽[1，2-b] [1，4] 二氧雜-7，12- 二酮、 (S，+)-(2-輕甲基)-2，3- 二氫蒽[1，2-b] [1，4] 二氧雜-7，12- 二酮、 (R，-)-(2-輕甲基)-2，3- 二氫蒽[1，2-b] [1，4] 二氧雜-7，12- 二酮、 (土)_(2-乙酉先氧甲基)-2，3-二氫蒽[1，2-b] [1，4] 二氧雜-7，12-二酮、和(R，-)-(2-乙酰氧甲基)-2，3-二氫蒽[l，2-b] [1,4] 二氧雜-7，12-二酮； 它們的結(jié)構(gòu)式分別如下述⑴、(II)、(III)、( IV )和(V )所示
2.權(quán)利要求I所述茜素二氧雜環(huán)己烷衍生物的制備方法，其特征在于包括以下步驟 1)按物質(zhì)的量之比為I:2. 5 3. 5 :1. 2 I. 5的比例稱取茜素、碳酸鉀和環(huán)氧氯丙烷，將茜素和碳酸鉀溶于溶劑N，N- 二甲基甲酰胺中，攪拌條件下滴加環(huán)氧氯丙烷，于100 130°C條件下攪拌反應(yīng)8 12h，旋除溶劑，所得殘余物A用乙酸乙酯和水的混合液萃取，收集有機(jī)層，旋干，得到殘余物B ; 2)殘余物B上硅膠柱層析，用由體積比為I:4. 5 5. 5的乙酸乙酯和石油醚組成的混合溶劑洗脫，洗脫液蒸干溶劑，得到(±)-(2_羥甲基)-2，3_ 二氫蒽[l，2-b][l，4] 二氧雜-7，12-二酮； 3)將(±)-(2-羥甲基)-2，3-二氫蒽[I,2-b] [1,4] 二氧雜_7，12-二酮溶于溶劑乙酸中，加入乙酸酐進(jìn)行?；磻?yīng)，反應(yīng)完全后旋除溶劑，得到(土) - (2-乙酰氧甲基)-2，3- 二氫蒽[I, 2-b] [1,4] 二氧雜_7，12-二酮；其中，乙酸酐的加入量為(土)-(2-羥甲基)-2，3-二氫蒽[I, 2-b] [I, 4] 二氧雜-7，12- 二酮的物質(zhì)的量的2 3倍; 4)向(土)-(2-乙酰氧甲基)-2,3-二氫蒽[I,2-b] [1,4] 二氧雜-7，12-二酮中加入pH=8. O 9. O的緩沖溶液和脂肪酶，于30 45°C條件下酶解20 24h，酶解液用乙酸乙酯和水的混合液萃取，收集有機(jī)層，旋干，得到殘余物C ;其中，脂肪酶的加入量按Immol的(土)-(2-乙酰氧甲基)_2，3-二氫蒽[I, 2-b] [1,4] 二氧雜-7，12-二酮加入8 12mg脂肪酶計(jì)算； 5)殘余物C上硅膠柱層析，用由體積比為I:4. 5 5. 5的乙酸乙酯和石油醚組成的混合溶劑洗脫，薄層層析跟蹤檢測，分別收集洗脫液A和洗脫液B，洗脫液A和洗脫液B分別蒸干溶劑，得到(S，+)-(2-羥甲基)-2，3- 二氫蒽[I, 2-b] [I, 4] 二氧雜-7，12- 二酮和(R，_) - (2-乙酸氧甲基)~2, 3- 二氫蒽[1，2-b] [I, 4] 二氧雜-7，12- 二酮； 6)將(R，-)- (2-乙酸氧甲基)-2, 3- 二氫蒽[1，2-b] [I, 4] 二氧雜-7，12- 二酮用氫氧化鉀水溶液水解，水解液旋干，得到(R，-)-(2-羥甲基)-2，3-二氫蒽[1，2-b] [1,4] 二氧雜-7，12-二酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的茜素二氧雜環(huán)己烷衍生物的制備方法，其特征在于步驟I)和4)中，用于萃取的混合液中，乙酸乙酯和水的體積比為I 3 :1。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的茜素二氧雜環(huán)己烷衍生物的制備方法，其特征在于步驟4)中，pH=8. 0 9. 0的緩沖溶液為選自pH=8. 0 9. 0的磷酸-磷酸二氫鉀緩沖溶液、pH=8. 0 9. 0的醋酸-醋酸鈉緩沖溶液、pH=8. 0 9. 0的碳酸鈉-碳酸氫鈉緩沖溶液、pH=8. 0 9. 0的硼酸-硼砂緩沖溶液和pH=8. 0 9. 0的硼砂一氯化鈣緩沖溶液中的一種或任意兩種以上的組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的茜素二氧雜環(huán)己烷衍生物的制備方法，其特征在于步驟4)中，所述脂肪酶的活力為50000 500000U/g。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的茜素二氧雜環(huán)己烷衍生物的制備方法，其特征在于步驟4 )中，所述酶解的溫度為30 40°C。
7.權(quán)利要求I所述的茜素二氧雜環(huán)己烷衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了五種帶有二氧雜環(huán)己烷結(jié)構(gòu)的茜素二氧雜環(huán)己烷衍生物及其制備方法和應(yīng)用。申請人發(fā)現(xiàn)上述茜素衍生物具有的抗腫瘤活性大大高于其母體茜素，具有較好的潛在藥用價(jià)值，有望用于各種抗腫瘤藥物的制備。本發(fā)明所述的茜素二氧雜環(huán)己烷衍生物的結(jié)構(gòu)式分別如下述(I)、(II)、(III)、(Ⅳ)和(Ⅴ)所示
文檔編號A61P35/00GK102796072SQ20121032494
公開日2012年11月28日 申請日期2012年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月5日
發(fā)明者王恒山, 戴偉龍, 潘英明, 姚貴陽, 程克光, 陳振鋒, 田小艷 申請人:廣西師范大學(xué)