香豆素衍生物在防治腦部重大疾病中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一類香豆素化合物及其藥學上可接受的鹽在制備預防或治療腦疾病的藥物中的應(yīng)用，尤其是預防或治療神經(jīng)元損傷、神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病，特別是預防或治療帕金森氏癥、癡呆、腦缺血、抑郁、腦卒中。
【專利說明】香豆素衍生物在防治腦部重大疾病中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及香豆素類衍生物，以及該類化合物的一種新的醫(yī)藥用途，尤其在預防和治療腦卒中、癡呆、帕金森氏癥、抑郁等腦部神經(jīng)、精神疾病中的應(yīng)用；屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]隨著現(xiàn)代社會的飛速發(fā)展，生活、工作節(jié)奏的加快，加之社會人口的日趨老齡化，腦部重大疾病包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神障礙疾病(尤其是腦卒中、癡呆、帕金森、抑郁等)已經(jīng)嚴重危害到人類的健康，不僅降低患者的生活質(zhì)量，而且給患者家庭帶來沉重的經(jīng)濟負擔，亦將成為嚴重的社會問題。
[0003]現(xiàn)代醫(yī)學認為神經(jīng)元的異常損傷、丟失是腦卒中、癡呆、帕金森、抑郁等腦部重大疾病的共同病理特征，通過減少神經(jīng)元的丟失數(shù)量或延緩神經(jīng)功能衰減的速度，以及促進神經(jīng)元的再生恢復神經(jīng)功能是防治腦部疾病的重要策略。目前臨床應(yīng)用的神經(jīng)保護劑有鈣通道阻滯劑，如尼莫地平已廣泛應(yīng)用于缺血性腦血管病的治療；NMDA受體拮抗劑，如美金剛批準應(yīng)用于阿爾茨海默病的治療；神經(jīng)營養(yǎng)因子，如重組NGF、BDNF等；改善腦能量代謝藥物如吡拉西坦、二氫麥角堿等；自由基清除劑如生育酚、依達拉奉等以及神經(jīng)節(jié)苷脂類藥物。此外，其它一些抗神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾病藥物也可通過不同機制對神經(jīng)元產(chǎn)生保護作用。雖然臨床上使用的藥物種類繁多，但由于存在或療效不夠好，或有較嚴重的副作用問題而限制了應(yīng)用。因此開發(fā)有效治療腦部重大疾病的藥物具有良好的社會效應(yīng)和經(jīng)濟效益。
[0004]目前越來越多的證據(jù)表明，神經(jīng)炎癥、小膠質(zhì)細胞的激活與神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾病密切相關(guān)。盡管還不清楚神經(jīng)炎癥過程的實質(zhì)及其影響疾病進程的機制，但現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)許多急、慢性神經(jīng)變性、精神障礙疾病均與神經(jīng)炎癥`的參與密切相關(guān)。小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要吞噬細胞，是神經(jīng)炎癥的主要參與者。在健康的腦中，靜息狀態(tài)的小膠質(zhì)細胞發(fā)揮正常吞噬功能；當小膠質(zhì)細胞被中度激活時，它能清除過多的神經(jīng)毒素、死亡細胞及細胞碎片，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)；當小膠質(zhì)細胞被持續(xù)激活時，它可與MCP-1等化學因子結(jié)合，繼而與神經(jīng)元結(jié)合，在炎癥、創(chuàng)傷、缺血及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變性疾病、精神障礙性疾病中發(fā)揮作用。隨著人們對小膠質(zhì)細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要地位的認識，以小膠質(zhì)細胞為靶標，通過調(diào)控小膠質(zhì)細胞來減輕神經(jīng)元的損傷已成為新藥研發(fā)方向之一。
[0005]香豆素是廣泛存在于自然界中的一種內(nèi)酯類化合物，在蕓香科和傘形科植物中存在最多，其次是豆科、蘭科、木樨科、茄科和菊科植物，少數(shù)來自微生物。香豆素及其衍生物具有明顯的生物活性，對人體具有抗氧化、降血糖、抗骨質(zhì)疏松、抗高血壓、抗凝血、抗菌、抗癌等多種藥理作用；最近研究發(fā)現(xiàn)，香豆素及其衍生物還具有神經(jīng)保護、抗高尿酸血癥、保肝等生物活性。其中抗凝血作用的研究最為成熟，在治療血拴方面，臨床用藥有芐丙酮香豆素(華法令)、醋硝香豆素、新抗凝(SintiOm)和雙香豆素。本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，一些哌嗪香豆素能夠抑制趨化素樣因子I (CKLFl)與其受體CCR4的相互作用。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明涉及一些香豆素衍生物，該衍生物是采用多種神經(jīng)細胞損傷模型，篩選出的具有神經(jīng)保護作用的化合物。本發(fā)明還涉及使用該化合物防治重大腦疾病，特別是與神經(jīng)元損傷、神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病例如帕金森氏癥、癡呆、腦缺血、抑郁等。具體而言:
[0007]香豆素衍生物選自如下組群的化合物及其藥學上可接受的鹽在制備預防或治療腦疾病的藥物中的應(yīng)用
【權(quán)利要求】
1.選自如下組群的化合物及其藥學上可接受的鹽在制備預防或治療腦疾病的藥物中的應(yīng)用
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，所述的腦疾病選自神經(jīng)元損傷、神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的應(yīng)用，其特征在于，所述的神經(jīng)元損傷、神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病選自帕金森氏癥、癡呆、腦缺血、抑郁、腦卒中。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的應(yīng)用，其特征在于，所述的其藥學上可接受的鹽選自化合物和無機酸、有機酸成的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的應(yīng)用，其特征在于，所述的無機酸選自硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、硝酸、亞硫酸、戊酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水楊酸、苯甲酸；所述的有機酸選自甲酸、乙酸、丙二酸、乳酸、肉桂酸、琥珀酸、草酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、磺酸。`
【文檔編號】A61P25/28GK103446154SQ201210172910
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2012年5月29日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月29日
【發(fā)明者】劉剛, 陳乃宏, 孫明娜, 胡金風, 宋修云 申請人:中國醫(yī)學科學院藥物研究所