專利名稱：一種預(yù)防和/或治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種預(yù)防和/或治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物。
背景技術(shù)：
動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)性疾病是嚴(yán)重危害人類健康的一大類疾病，其主要臨床事件為冠心病和腦卒中。MONICA流行病學(xué)調(diào)查顯示，90年以后大于47. 47%死因?yàn)樾难芗膊?，AS是世界范圍的第一死亡原因。WHO推測(cè)，30年內(nèi)死于冠心病和腦卒的人分別增加74. 6%和75%。因此AS是現(xiàn)在和未來(lái)20年人類死亡的頭號(hào)殺手。新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志報(bào)道冠心病和腦卒中已位居我國(guó)人口死因第一位。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國(guó)AS的發(fā)病率接近10%，60歲以上人群AS發(fā)病率接近80%?？梢?jiàn)，AS已嚴(yán)重影響人們的健康和 生活質(zhì)量。因此，開(kāi)發(fā)一種有效、經(jīng)濟(jì)的治療AS的藥物具有重大的現(xiàn)實(shí)意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種預(yù)防和/或治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物。本發(fā)明所提供的藥物組合物由雌激素和雄激素組成。其中，所述雌激素和雄激素的質(zhì)量比可為I : I到I : 5;優(yōu)選質(zhì)量比為I : 3。本發(fā)明中所述雌激素具體可為17 β -雌二醇(17 β -estradiol E2)或雌麗(estrone)。所述雄激素具體可為二氧辜麗(Dihydrotestosterone :DHT)或辜麗(Testosterone T)。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述藥物組合物的應(yīng)用。本發(fā)明所提供的應(yīng)用是所述藥物組合物在制備預(yù)防和/或治療動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)品中的應(yīng)用。所述產(chǎn)品具體可為藥品或保健品。本發(fā)明還提供了一種預(yù)防和/或治療動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)品。本發(fā)明所提供的產(chǎn)品，其活性成分為本發(fā)明所述的雌激素和雄激素的組合物。所述產(chǎn)品具體可為藥品或保健品。需要的時(shí)候，在上述中藥品或保健品還可以加入一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。所述載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤(rùn)滑劑等，也可加入其它輔助劑如香味劑、甜味劑等。以雌激素和雄激素的組合物為活性成分制備的藥品或保健品可以制成注射液、片齊U、粉劑、顆粒劑、膠囊、口服液等多種形式。上述各種劑型的藥物均可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。藥效試驗(yàn)明，利用動(dòng)脈粥樣硬化的小鼠模型(ApoE敲除小鼠)雄鼠，小鼠去勢(shì)后，主動(dòng)脈的動(dòng)脈硬化斑塊增多；而給予雌激素和雄激素后抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑的累積。


圖I為實(shí)施例I中不同處理組的主動(dòng)脈進(jìn)行油紅氧染色的結(jié)果。
圖2為實(shí)施例2中SD大鼠肝臟脂肪酸從頭合成和β氧化相關(guān)基因的變化；其中，(A)半定量RT-PCR顯示脂肪酸從頭合成基因SREBPlc、FAS、ACC和SCDl的變化；(B)半定量RT-PCR顯示脂肪酸β氧化基因PPARa、VLA⑶、MA⑶、ACOU UCP2和CPTl的變化；(C) Western blot檢測(cè)SD大鼠肝臟UCP2基因表達(dá)變化；(D) Western blot檢測(cè)SD大鼠肝臟CPTl基因表達(dá)變化；HFD，高脂飲食；NC，普通飲食對(duì)照組；C，高脂飲食對(duì)照組。_，P< O. 001 (與高脂飲食對(duì)照組比較)圖3為SD大鼠肝臟TNF a和IL-6表達(dá)變化；(A)半定量RT-PCR分析TNF a的表達(dá)變化。(B)半定量RT-PCR分析IL-6的表達(dá)變化。圖4為SD大鼠不同處理組的肝組織學(xué)圖。
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明但本發(fā)明并不局限于此。下述實(shí)施例中所述實(shí)驗(yàn)方法，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法；所述試劑和生物材料，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑獲得。下述實(shí)施例中所用的17 β-雌二醇(17 β-estradiol :E2)、雌酮(estrone)、二氫睪酮(Dihydrotestosterone :DHT)、睪酮(Testosterone :T)都可以從 Sigma 公司購(gòu)得。實(shí)施例I、①ApoE敲除雄性小鼠(即載脂蛋自E基因敲除的雄性小鼠)去勢(shì)將ApoE敲除雄性小鼠的睪丸和附睪全部切除，使其失去自發(fā)產(chǎn)生雌雄激素的能力。②AS模型的建立=ApoE敲除去勢(shì)雄性小鼠(具有C57BL遺傳背景)以高脂飼料(基礎(chǔ)飼料+10%豬油、2%膽固醇和0. 5%膽酸鈉)飼喂三個(gè)月，產(chǎn)生明顯AS。③雌雄激素替代治療AS :在高脂料喂養(yǎng)的同時(shí)，給予17β-雌二醇(Ε2)和二氫睪酮(DHT),兩者的質(zhì)量比為I : 3,每天背部皮下注射，E2 I. 0mg/kg/day,DHT3. 0mg/kg/day。給藥時(shí)間90天。在給藥結(jié)束后的第二天通過(guò)腹腔注射戊巴比妥鈉40mg/Kg使小鼠安樂(lè)死。取主動(dòng)脈(包括主動(dòng)脈根部、升主動(dòng)脈、主動(dòng)脈弓、降主動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈等)進(jìn)行油紅氧染色，紅色的部分為動(dòng)脈硬化的斑塊。結(jié)果見(jiàn)圖I。由圖I可知，去勢(shì)的ApoE小鼠，沒(méi)有了雌、雄激素的保護(hù)，很容易比未去勢(shì)的ApoE雄鼠誘發(fā)動(dòng)脈硬化，雌、雄激素聯(lián)合給藥三個(gè)月的去勢(shì)ApoE小鼠動(dòng)脈硬化的斑塊比未去勢(shì)的ApoE雄鼠動(dòng)脈硬化明顯減小。表明，雌雄激素聯(lián)合用藥可用于預(yù)防和/治療AS。實(shí)施例2、①雄性SD大鼠去勢(shì)將雄性SD大鼠的睪丸和附睪全部切除，使其失去自發(fā)產(chǎn)生雌雄激素的能力。②AS模型的建立雄性SD去勢(shì)大鼠以高脂飼料(基礎(chǔ)飼料+10%豬油、2%膽固醇和O. 5%膽酸鈉)飼喂三個(gè)月，產(chǎn)生明顯AS。③雌雄激素替代治療AS :在高脂料喂養(yǎng)的同時(shí)，給予17β-雌二醇(Ε2)和二氫睪酮(DHT)、或單獨(dú)給予Ε2或DHT，同時(shí)給藥時(shí)，Ε2和DHT兩者的質(zhì)量比為I : 3，每天背部皮下注射，Ε2 I. Omg/kg/day, DHT 3. Omg/kg/day ;單獨(dú)給予E2或DHT時(shí)，每天背部皮下注射，E2 I. Omg/kg/day 或 DHT 3. Omg/kg/day□給藥時(shí)間90 天。在給藥結(jié)束后的第二天通過(guò)腹腔注射戊巴比妥鈉40mg/Kg使大鼠安樂(lè)死。I)血清生物化學(xué)因子、血脂譜等是重要指標(biāo)，本實(shí)驗(yàn)對(duì)不同處理組血清中生物化學(xué)因子、血脂譜及雌、雄激素水平等進(jìn)行了檢測(cè)。結(jié)果見(jiàn)表I。數(shù)據(jù)顯示，高脂飲食處理組大鼠血清ALT水平較普通飲食處理組大鼠顯著性升高，E2或E2+DHT處理組血清ALT水平較高脂飲食對(duì)照組顯著性降低。高脂飲食對(duì)照組血清總膽固醇、TG和LDL-c較普通飲食對(duì)照組顯著性升高，HDL-c較普通飲食對(duì)照組顯著性降低。與高脂飲食對(duì)照組相比，E2或E2+DHT處理組血清TG水平顯著降低，HDL-c水平顯著升高；DHT或E2+DHT處理組血清LDL-c水平顯著性降低；E2、DHT或E2+DHT處理組血清總膽固醇和ΑροΒΙΟΟ水平顯著降低，而且E2+DHT處理具有疊加效應(yīng)，總膽固醇和Ap0BlOO水平下降最顯著。結(jié)果表明，雌、雄激素聯(lián)合給藥可抑制脂類和膽固醇的合成，降低血中脂質(zhì)積累的危險(xiǎn)。證明了雌、雄激素的協(xié)同效應(yīng)。
表I去勢(shì)SD大鼠血清生物化學(xué)因子、血脂譜及雌、雄激素水平
權(quán)利要求
1.一種預(yù)防和/或治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物，由雌激素和雄激素組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于所述雌激素和雄激素的質(zhì)量比為I : I 到 I : 5。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的藥物組合物，其特征在于所述雌激素和雄激素的質(zhì)量比為I : 3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于所述雌激素為17 β -雌二醇或雌酮；所述雄激素為二氫睪酮或睪酮。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備預(yù)防和/或治療動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)品中的應(yīng)用。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于所述產(chǎn)品為藥品或保健品。
7.一種預(yù)防和/或治療動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)品，其活性成分為權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種預(yù)防和/或治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物。該藥物組合物由雌激素和雄激素組成，兩者的質(zhì)量比可為1∶1到1∶5，優(yōu)選1∶3。本發(fā)明中所述雌激素具體可為17β-雌二醇或雌酮，所述雄激素具體可為二氫睪酮或睪酮。藥效試驗(yàn)表明，利用動(dòng)脈粥樣硬化的小鼠模型(ApoE敲除小鼠)雄鼠，小鼠去勢(shì)后，主動(dòng)脈的動(dòng)脈硬化斑塊增多；而給予雌激素和雄激素后抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑的累積。
文檔編號(hào)A61K31/565GK102631677SQ20121011662
公開(kāi)日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2012年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月19日
發(fā)明者任立明, 劉原伍, 張華 , 李向東, 李寧, 郭英 申請(qǐng)人:中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)