專利名稱：一種銀杏葉提取物滲透泵控釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種銀杏葉提取物，具體涉及一種銀杏葉提取物滲透泵控釋制劑及其制備方法，屬醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
銀杏葉，又名白果葉，是銀杏科植物銀杏的葉。據(jù)《食療本草》記載，銀杏葉可用于心悸怔忡、肺虛咳喘等病癥。銀杏葉提取物為銀杏葉經(jīng)加工制成的提取物。中國(guó)藥典2010版收載了包括銀杏葉在內(nèi)的5個(gè)相關(guān)品種。研究證實(shí)，銀杏葉提取物主要具有防治腦梗塞；治療腦功能障礙；防治阿爾茨海默??；改善動(dòng)脈硬化引起的間歇性跛行等癥；治療糖尿病、防治青光眼及抗炎、抗過(guò)敏、抗休克等作用。因此銀杏葉提取物制劑被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)內(nèi)科及心、腦血管多種疾病的臨床治療。目前，我國(guó)已上市的和正在研發(fā)的銀杏葉制劑已有注射齊U、片劑(李崇明等，CN: 1528350, 2004)、膠囊劑、微丸(胡連棟等，中國(guó)藥房雜志，2009)、滴丸(葛月賓等，中國(guó)中藥雜志，2003)、顆粒、口服液、脂質(zhì)體等。這些制劑都有不同程度的缺陷，如注射劑使用不便還容易產(chǎn)生安全性方面的問(wèn)題；片劑、膠囊、顆粒劑有溶出度和生物利用度低等問(wèn)題；口服液的穩(wěn)定性較差，而且貯存和運(yùn)輸都不便；軟膠囊和滴丸有老化的問(wèn)題；脂質(zhì)體的穩(wěn)定性差和藥物突釋問(wèn)題。緩釋制劑可以解決上述普通制劑需要頻繁服藥的問(wèn)題(每日僅需服藥一次)，在一定程度上減少副作用。國(guó)內(nèi)已有銀杏葉提取物緩釋微丸及其制備方法(裴元英，CN: 101259150，2008)，含銀杏葉提取物緩/控釋微丸組合物及其制備方法(王廣基，CN: 101375869，2009)等多種緩釋制劑專利申請(qǐng)。但是，由于緩釋制劑是緩慢地非恒速釋藥，藥物的釋放和吸收速率還受到病人體內(nèi)胃腸液等因素的影響，難以控制和預(yù)料，故其血藥濃度仍可能有較大的波動(dòng)，具有一定的不穩(wěn)定性，其有效持續(xù)時(shí)間和副作用大小也因人而異，個(gè)體差異較大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，提供一種銀杏葉提取物滲透泵控釋制劑及其制備方法。該制劑以銀杏葉提取物作為治療藥物，它包括銀杏葉提取物的片芯、包衣膜，并在片芯一側(cè)或兩側(cè)置有釋藥小孔，通過(guò)采用膜控釋技術(shù)，將銀杏葉提取物制成單室滲透泵片劑，外面用半透膜性聚合物進(jìn)行包衣，然后在一端頂部開(kāi)一釋藥孔。包衣半透膜可滲透水分子，但不能滲透藥物。當(dāng)片劑在胃腸道中與體液接觸后， 水分子即通過(guò)半透膜進(jìn)入片芯，使藥物溶解成飽和溶液，而促滲透劑則使膜內(nèi)溶液成為高滲溶液，從而促使藥物飽和溶液從釋藥小孔以恒速泵出，其釋藥速度不受胃腸道PH值的影響，因而個(gè)體差異的影響較小。該制劑組成合理、能達(dá)到較好的控釋效果、有效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、每日僅需服藥一次、副作用小、個(gè)體差異的影響小、安全性好、病人依從性好。而滲透泵型控釋制劑是以滲透壓為動(dòng)力推動(dòng)藥物以零級(jí)速率釋放的給藥系統(tǒng)，且釋藥速率不受胃腸道可變因素如蠕動(dòng)、pH、胃排空時(shí)間等的影響，是迄今為止口服控釋制劑中最為理想的一種。
本發(fā)明是以如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種銀杏葉提取物滲透泵控釋制劑，其特征是該制劑以銀杏葉提取物作為治療藥物，它包括銀杏葉提取物的片芯、包衣膜，并在片芯一側(cè)設(shè)有釋藥小孔；所述的片芯的組分與重量百分比為
銀杏葉提取物 15%- 80%
促滲透劑20%- 85%
填充劑5%- 50%
粘合劑1%_ 15%
崩解劑1%_ 15%
潤(rùn)滑劑O. 1%- 10%
所述的半透包衣膜重量體積比為
半透膜包衣高分子材料2%- 20% (重量體積比，mg/ml)
增塑劑 2%- 25% (重量體積比，mg/ml)
潤(rùn)滑劑 0.1%- 30% (重量體積比，mg/ml)
薄膜包衣增重為片重的2%- 10%ο所述片芯的滲透劑為無(wú)機(jī)鹽類、低分子糖類或其它有促滲透活性的物質(zhì)；所述的無(wú)機(jī)鹽類為氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉；所述的低分子糖類為蔗糖、d-甘露醇、山梨醇；所述的其它促滲透活性物質(zhì)為聚維酮、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇類、尿素、琥珀酸鎂、酒石酸、吐溫。所述片芯的填充劑為藥用輔料，如乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、淀粉、糖粉、糊精、甘露醇。所述片芯的粘合劑為水、水或醇的混合溶液、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素。所述片芯的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素或交聯(lián)聚維酮。所述片芯的潤(rùn)滑劑為可藥用的具有潤(rùn)滑作用的輔料，包括硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、微粉硅膠、氫化植物油、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇類。所述包衣膜的材料為聚烯烴、聚酯、纖維素酯或Eudragit (丙烯酸樹(shù)脂)，具體為醋酸纖維素、乙基纖維素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯基乙酸酯和乙烯、丙烯聚合物，包衣劑按規(guī)定包衣增重2%-10%。所述包衣膜中增塑劑為檸檬酸三乙酯、甘油三酯、鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、已二酸酯、酒石酸酯。一種如權(quán)利要求I所述的銀杏葉提取物滲透泵控釋制劑的制備方法，其特征是包括如下步驟
(1)按計(jì)量配方選擇片芯處方，將銀杏葉提取物、填充劑、促滲透劑和粘合劑過(guò)篩，充分混合均勻，用乙醇和水混合溶液90:10，體積比制軟材，20目制粒，40°C -60°c干燥箱干燥，18目篩整粒，加潤(rùn)滑劑壓成片芯；
(2)將包衣膜各組分溶解在溶劑中(蘇麗絲包衣液直接使用)，將片芯置于包衣鍋或流化床內(nèi)進(jìn)行包衣，至包衣增重至2%-10%，將包衣片在干燥箱中干燥,使包衣膜固化；
(3)使用機(jī)械鉆孔或激光打孔機(jī)在片芯的一側(cè)制備一個(gè)或兩個(gè)直徑O.I- 1.0 _的小孔。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是該制劑采用膜控釋技術(shù)，將銀杏葉提取物制成單室滲透泵片劑，外面用半透膜性聚合物進(jìn)行包衣，然后在一端頂部開(kāi)一釋藥孔。包衣半透膜可滲透水分子，但不能滲透藥物。當(dāng)片劑在胃腸道中與體液接觸后，水分子即通過(guò)半透膜進(jìn)入片芯，使藥物溶解成飽和溶液，而促滲透劑則使膜內(nèi)溶液成為高滲溶液，從而促使藥物飽和溶液從釋藥小孔以恒速泵出，其釋藥速度不受胃腸道PH值的影響，因而個(gè)體差異的影響較小。而且藥物在體內(nèi)的釋放基本符合零級(jí)釋放過(guò)程，即以恒速或接近恒速釋放，血藥濃度能長(zhǎng)時(shí)間比較恒定地維持在有效濃度范圍內(nèi)，血藥濃度平穩(wěn)，波動(dòng)較小，可避免出現(xiàn)峰谷現(xiàn)象，副作用小，安全性好。有效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，可減少給藥次數(shù)，每日僅需服藥一次，服用方便，從而提高病人的依從性。


圖I為本發(fā)明銀杏葉提取物滲透泵控釋片實(shí)施例I藥物(總黃醇苷槲皮素+山奈素+異鼠李素)釋放度曲線 圖2為本發(fā)明銀杏葉提取物滲透泵控釋片實(shí)施例2藥物(總黃醇苷槲皮素+山奈素+異鼠李素)釋放度曲線 圖3為本發(fā)明銀杏葉提取物滲透泵控釋片實(shí)施例3藥物(總黃醇苷槲皮素+山奈素+異鼠李素)釋放度曲線 圖4為本發(fā)明銀杏葉提取物滲透泵控釋片實(shí)施例4藥物(總黃醇苷槲皮素+山奈素+異鼠李素)釋放度曲線圖。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明加以進(jìn)一步的說(shuō)明，但下述實(shí)施例并不限制本專利的權(quán)利范圍。實(shí)施例I、
片芯處方
銀杏葉提取物120g
乳糖200g
氯化鈉50g
甘露醇50g
交聯(lián)聚維酮15g
2%的羥丙甲基纖維素水溶液40g 硬脂酸鎂6g
包衣膜處方
醋酸纖維素60g
聚乙二醇-400015g
包衣增重3%
制備將處方量的藥物與乳糖、氯化鈉、甘露醇、交聯(lián)聚維酮分別粉碎后過(guò)篩，混合均勻后，以羥丙甲基纖維素水溶液制軟材，20目篩制粒，40±5°C干燥，18目篩整粒，干顆粒加潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂，壓成片芯，將醋酸纖維素與增塑劑聚乙二醇-4000溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，將片芯置于包衣鍋中，進(jìn)行包衣，包衣完畢后將包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣片一側(cè)用激光或機(jī)械方法制備一個(gè)孔徑為O. 4mm的釋藥小孔即得銀杏葉提取物滲透泵型控釋片。實(shí)施例2、
片芯處方
銀杏葉提取物1200g
乳糖120g
微晶纖維素80g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉48g
氯化鉀500g
鹿糖500g
10%的聚乙烯吡咯烷酮水液 300g 微粉硅膠30g
包衣膜處方
醋酸纖維素600g
聚乙二醇-6000150g
檸檬酸三丁酯180ml
包衣增重6%
制備將處方量的藥物與乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、氯化鉀、蔗糖分別粉碎后過(guò)篩，混合均勻后，加粘合劑制軟材，20目篩制粒，40±5°C干燥，18目篩整粒，干顆粒加潤(rùn)滑劑微粉硅膠壓成片芯，將醋酸纖維素與增塑劑聚乙二醇-6000溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，將片芯置于包衣鍋中，進(jìn)行包衣，包衣完畢后將包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣片一側(cè)用激光或機(jī)械方法制備一個(gè)孔徑為O. 6mm的釋藥小孔即得銀杏葉提取物滲透泵型控釋片。實(shí)施例3、
片芯處方
銀杏葉提取物240g
乳糖120g
預(yù)膠化淀粉60g
低取代羥丙基纖維素21g
氯化鈉120g
鹿糖130g
2%的羧甲基纖維素鈉水液 75g 硬脂酸鎂2 Ig
包衣膜處方
乙基纖維素240g
鄰苯二甲酸二丁酯40ml
包衣增重10%制備將處方量的藥物與乳糖、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、氯化鉀、蔗糖分別粉碎后過(guò)篩，混合均勻后，加粘合劑制軟材，20目篩制粒，40±5°C干燥，18目篩整粒，干顆粒加潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂壓成片芯，將乙基纖維素與增塑劑鄰苯二甲酸二丁酯溶解于乙醇和水的混合溶劑中，將片芯置于包衣鍋中，進(jìn)行包衣，包衣完畢后將包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣片一側(cè)頂部用激光或機(jī)械方法制備一個(gè)孔徑為O. 5mm的釋藥小孔即得銀杏葉提取物滲透泵型控釋片。
實(shí)施例4、
片芯處方
銀杏葉提取物200g
乳糖75g
微晶纖維素25g
交聯(lián)聚維酮16g
氯化鈉150g
甘露醇50g
2%的羥丙甲纖維素水液 60g 微粉硅膠9g
包衣膜處方
“Surelease” 包衣液200g
包衣增重8%
制備將處方量的藥物與乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、氯化鉀、甘露醇分別粉碎后過(guò)后過(guò)篩，混合均勻后，加粘合劑制軟材，20目篩制粒，40±5°C干燥，18目篩整粒，干顆粒加潤(rùn)滑劑微粉硅膠壓成片芯，將片芯置于包衣鍋中，用“Surelease”包衣液進(jìn)行包衣，包衣完畢后將包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣片一側(cè)用激光或機(jī)械方法制備一個(gè)孔徑為O. 9mm的釋藥小孔即得銀杏葉提取物滲透泵型控釋片。
權(quán)利要求
1.一種銀杏葉提取物滲透泵控釋制劑，其特征是該制劑以銀杏葉提取物作為治療藥物，它包括銀杏葉提取物的片芯、包衣膜，并在片芯一側(cè)設(shè)有釋藥小孔；所述的片芯的組分與重量百分比為 銀杏葉提取物 15%- 80% 促滲透劑20%- 85% 填充劑5%- 50% 粘合劑1%_ 15% 崩解劑1%_ 15% 潤(rùn)滑劑O. 1%- 10% 所述的半透包衣膜重量體積比為 半透膜包衣高分子材料2%- 20% (重量體積比，mg/ml) 增塑劑 2%- 25% (重量體積比，mg/ml) 潤(rùn)滑劑 0.1%- 30% (重量體積比，mg/ml) 薄膜包衣增重為片重的2%- 10%ο
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種銀杏葉提取物滲透泵控釋制劑，其特征是所述片芯的滲透劑為無(wú)機(jī)鹽類、低分子糖類或其它有促滲透活性的物質(zhì)；所述的無(wú)機(jī)鹽類為氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉；所述的低分子糖類為蔗糖、d-甘露醇、山梨醇；所述的其它促滲透活性物質(zhì)為聚維酮、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇類、尿素、琥珀酸鎂、酒石酸、吐溫。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種銀杏葉提取物滲透泵控釋制劑，其特征是所述片芯的填充劑為藥用輔料，如乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、淀粉、糖粉、糊精、甘露醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種銀杏葉提取物滲透泵控釋制劑，其特征是所述片芯的粘合劑為水、水或醇的混合溶液、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種銀杏葉提取物滲透泵控釋制劑，其特征是所述片芯的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素或交聯(lián)聚維酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種銀杏葉提取物滲透泵控釋制劑，其特征是所述片芯的潤(rùn)滑劑為可藥用的具有潤(rùn)滑作用的輔料，包括硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、微粉硅膠、氫化植物油、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇類。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種銀杏葉提取物滲透泵控釋制劑，其特征是所述包衣膜的材料為聚烯烴、聚酯、纖維素酯或Eudragit (丙烯酸樹(shù)脂)，具體為醋酸纖維素、乙基纖維素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯基乙酸酯和乙烯、丙烯聚合物，包衣劑按規(guī)定包衣增重2%-10%。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種銀杏葉提取物滲透泵控釋制劑，其特征是所述包衣膜中增塑劑為檸檬酸三乙酯、甘油三酯、鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、已二酸酯、酒石酸酯。
9.一種如權(quán)利要求I所述的銀杏葉提取物滲透泵控釋制劑的制備方法，其特征是包括如下步驟 (I)按計(jì)量配方選擇片芯處方，將銀杏葉提取物、填充劑、促滲透劑和粘合劑過(guò)篩，充分混合均勻，用乙醇和水混合溶液90:10體積比制軟材，20目制粒，40°C _60°C干燥箱干燥，18目篩整粒，加潤(rùn)滑劑壓成片芯； (2)將包衣膜各組分溶解在溶劑中(蘇麗絲包衣液直接使用)，將片芯置于包衣鍋或流化床內(nèi)進(jìn)行包衣，至包衣增重至2%-10%，將包衣片在干燥箱中干燥,使包衣膜固化； (3)使用機(jī)械鉆孔或激光打孔機(jī)在片芯的一側(cè)制備一個(gè)或兩個(gè)直徑O.I- 1.0 _的小孔。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種銀杏葉提取物，具體涉及一種銀杏葉提取物滲透泵控釋制劑及其制備方法。該制劑采用膜控釋技術(shù)，將銀杏葉提取物制成單室滲透泵片劑，外面用半透膜性聚合物進(jìn)行包衣，然后在一端頂部開(kāi)一釋藥孔。包衣半透膜可滲透水分子，但不能滲透藥物。當(dāng)片劑在胃腸道中與體液接觸后，水分子即通過(guò)半透膜進(jìn)入片芯，使藥物溶解成飽和溶液，而促滲透劑則使膜內(nèi)溶液成為高滲溶液，從而促使藥物飽和溶液從釋藥小孔以恒速泵出，其釋藥速度不受胃腸道pH值的影響，因而個(gè)體差異的影響較小。而且藥物在體內(nèi)的釋放基本符合零級(jí)釋放過(guò)程，即以恒速或接近恒速釋放，血藥濃度能長(zhǎng)時(shí)間比較恒定地維持在有效濃度范圍內(nèi)，副作用小，安全性好。
文檔編號(hào)A61K36/16GK102626428SQ20121010864
公開(kāi)日2012年8月8日 申請(qǐng)日期2012年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月15日
發(fā)明者印曉星, 杜倩, 湯道權(quán), 范先鵬, 趙子明 申請(qǐng)人:徐州醫(yī)學(xué)院