專利名稱：一種含磷酸氟達(dá)拉濱的膠囊劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于西藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含磷酸氟達(dá)拉濱的膠囊劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
磷酸氟達(dá)拉濱，為抗病毒藥Vidarabine的氟化核苷相似物，具有Ara-C相似的抗腫瘤作用機(jī)制，但不被腺苷脫氨酶脫氨滅活。攝入后迅速經(jīng)去磷酸作用生成2-氟阿糖腺苷 (F-Ara-A)，后者在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)磷酸化變成有抗瘤活性的F_Ara_ATP。它可抑制DNA多聚酶、 DNA引物酶(Primase) ,DNA螺旋酶和核苷酸還原酶，還可摻入腫瘤細(xì)胞DNA和RNA鏈，使鏈停止延伸，抑制DNA和RNA的合成。但其精確機(jī)制尚須進(jìn)一步闡明。磷酸氟達(dá)拉濱在組織培養(yǎng)和腫瘤動(dòng)物模型中能抑制許多人體腫瘤，如非霍奇金淋巴瘤，白血病，乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和卵巢瘤的生長(zhǎng)，在體外還有增強(qiáng)許多抗腫瘤藥物活性的作用。另外，磷酸氟達(dá)拉濱聯(lián)用硝酸鎵、阿糖胞苷、米托蒽醌或聯(lián)用Ara-C加順鉬，可增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，用于B 細(xì)胞性慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)患者的治療。磷酸氟達(dá)拉濱，微溶于水和0. IM鹽酸，幾乎不溶于乙醇。磷酸氟達(dá)拉濱目前在國(guó)內(nèi)已有進(jìn)口的注射用無(wú)菌粉末用于臨床。由于其合成工藝復(fù)雜，在生產(chǎn)時(shí)容易帶入較多的相關(guān)雜質(zhì)，并且在貯存過(guò)程中也易發(fā)生降解，產(chǎn)生氟達(dá)拉濱(fludarabine)及異鳥嘌呤、 2-氟腺嘌呤等雜質(zhì)。在US 3, 903, 297中，通過(guò)實(shí)施例描述了由活性成分與乳糖、微晶纖維素、膠態(tài)二氧化硅和硬脂酸鎂組成的片劑，也描述了制劑還可包含交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的事實(shí)。在WO 00/71134中描述了由乳糖、微晶纖維素、膠態(tài)二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂組成的片劑。從WO 97/40846中已知包含羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦和顏料如氧化鐵顏料的片劑包衣。從WO 00/50423中已知由包含乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂組成的片劑，且該片劑可迅速溶解。由于磷酸氟達(dá)拉濱微溶于水，為解決溶出緩慢的問(wèn)題，現(xiàn)有技術(shù)通過(guò)加入了崩解劑以縮短片劑的崩解時(shí)間。然而，大量崩解劑的加入，不但增加了工藝中混合均勻的難度， 也不可避免的提高了制劑成本，增加了患者負(fù)擔(dān)，同時(shí)由于崩解劑的吸濕性，也造成了制劑容易降解。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供了一種含磷酸氟達(dá)拉濱的膠囊劑及其制備方法，以提高磷酸氟達(dá)拉濱的體外溶出度，同時(shí)解決其貯存過(guò)程中穩(wěn)定性差的問(wèn)題。為此，本發(fā)明人進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)磷酸氟達(dá)拉濱制劑穩(wěn)定性差的原因是制劑吸潮后，容易導(dǎo)致主藥的降解。為此，本發(fā)明人采用如下方法解決穩(wěn)定性差和提高溶出CN 102525996 A度首先考慮到采用不易吸濕的輔料，以避免輔料吸濕造成的主藥降解；同時(shí)考慮到普通制劑工藝可能使原料被包裹在輔料中，造成溶出差的缺點(diǎn)，因此采用小丸包衣技術(shù)，將磷酸氟達(dá)拉濱溶液在空白輔料丸芯上包衣，最大限度的增加了主藥的分散度；然后在含藥小丸表面包防潮薄膜衣。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種含磷酸氟達(dá)拉濱的膠囊劑，按如下方法制備而成將磷酸氟達(dá)拉濱溶解在 PH6. 0-9. 0水溶液中作為包衣液，將所述的包衣液在小丸上包衣后得包衣小丸，在所述的包衣小丸外包胃溶防潮薄膜衣，增重0. 3-5.0%，裝入膠囊殼中即得。所述的含磷酸氟達(dá)拉濱的膠囊劑，其中的小丸選自以下的一種或多種淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素和蔗糖。所述的含磷酸氟達(dá)拉濱的膠囊劑，其中的小丸為乳糖。所述的含磷酸氟達(dá)拉濱的膠囊劑，其中磷酸氟達(dá)拉濱與小丸的重量比為 1 1-50。所述的含磷酸氟達(dá)拉濱的膠囊劑，其中磷酸氟達(dá)拉濱與小丸的重量比為 1 5-30。所述的含磷酸氟達(dá)拉濱的膠囊劑，其中磷酸氟達(dá)拉濱與小丸的重量比為1 15。所述的含磷酸氟達(dá)拉濱的膠囊劑，其這所述的pH6. 0-9. 0水溶液為碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、磷酸鈉或磷酸二氫鈉的水溶液。所述的含磷酸氟達(dá)拉濱的膠囊劑，其中所述的pH6. 0-9. 0水溶液為氫氧化鈉或碳酸鈉的水溶液。一種含磷酸氟達(dá)拉濱的膠囊劑的制備方法，包含如下步驟(1)將磷酸氟達(dá)拉濱溶解在pH6. 0-9. 0水溶液中作為包衣液；(2)將所述的包衣液在小丸上包衣后得包衣小丸；(3)在所述的包衣小丸外包胃溶防潮薄膜衣，增重0.3-5.0%，裝入膠囊殼中即得。所述的含磷酸氟達(dá)拉濱的膠囊劑的制備方法，其中所述的小丸選自以下的一種或多種淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素和蔗糖；磷酸氟達(dá)拉濱與小丸的重量比為1 1-50 ；所述的pH6. 0-9. 0水溶液為碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、磷酸鈉或磷酸二氫鈉的水溶液。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)和顯著進(jìn)步(1)本發(fā)明的磷酸氟達(dá)拉濱膠囊劑，有利于磷酸氟達(dá)拉濱在胃腸道體液的中快速溶出。(2)本發(fā)明的磷酸氟達(dá)拉濱膠囊劑，其制備過(guò)程比較簡(jiǎn)單，防潮效果好，操作方便， 適合工業(yè)化大生產(chǎn)。(3)本發(fā)明的磷酸氟達(dá)拉濱膠囊劑，穩(wěn)定性好。
具體實(shí)施例方式現(xiàn)通過(guò)以下實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果，實(shí)施例僅用于例證的目的， 不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。實(shí)施例1
磷酸氟達(dá)拉濱1份
pH6. 0水溶液適量
微晶纖維素小丸1份
胃溶薄膜衣增重0.3%制備工藝磷酸氟達(dá)拉濱溶解在pH6. 0水溶液中，將此溶液在微晶纖維素小丸上包衣，最后將包衣小丸外包胃溶防潮薄膜衣，增重0.3%，裝入膠囊殼中即得。實(shí)施例2
磷酸氟達(dá)拉濱1份
PH9.0水溶液(氫氧化鈉調(diào)pH) 適量乳糖小丸50份
胃溶薄膜衣增重5%制備工藝磷酸氟達(dá)拉濱溶解在pH9. 0水溶液中，將此溶液在乳糖小丸上包衣，最后將包衣小丸外包胃溶防潮薄膜衣，增重5%，裝入膠囊殼中即得。實(shí)施例3
磷酸氟達(dá)拉濱1份
PH7. 5水溶液(氫氧化鈉調(diào)pH)適量
乳糖小丸15份
胃溶防潮薄膜衣增重1制備工藝磷酸氟達(dá)拉濱溶解在pH7. 5水溶液中，將此溶液在乳糖小丸上包衣，最后將包衣小丸外包胃溶防潮薄膜衣，增重2%，裝入膠囊殼中即得。實(shí)施例4
磷酸氟達(dá)拉濱1份
PH7. 5水溶液(碳酸鈉調(diào)pH)適量
乳糖小丸15份
胃溶防潮薄膜衣增重1制備工藝磷酸氟達(dá)拉濱溶解在pH7. 5水溶液中，將此溶液在乳糖小丸上包衣，最后將包衣小丸外包胃溶防潮薄膜衣，增重2 %，裝入膠囊殼中即得。實(shí)施例5
磷酸氟達(dá)拉濱1份
PH7. 5水溶液(氫氧化鈉調(diào)pH)適量
微晶纖維素小丸15份
胃溶防潮薄膜衣增重1制備工藝磷酸氟達(dá)拉濱溶解在pH7. 5水溶液中，將此溶液在乳糖小丸上包衣，最后將包衣小丸外包胃溶防潮薄膜衣，增重2%，裝入膠囊殼中即得。對(duì)比實(shí)施例1 (10000片)
磷酸氟達(dá)拉濱IOOg
乳糖800g
微晶纖維素700g
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉50g
硬脂酸鎂IOg制備工藝處方量乳糖、微晶纖維素、磷酸氟達(dá)拉濱、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。對(duì)比實(shí)施例2 (10000片)
磷酸氟達(dá)拉濱IOOg
乳糖800g
微晶纖維素700g
硬脂酸鎂IOg制備工藝處方量乳糖、微晶纖維素、磷酸氟達(dá)拉濱、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。對(duì)比實(shí)施例3 (10000片)
磷酸氟達(dá)拉濱IOOg
乳糖800g
微晶纖維素700g
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉50g制備工藝處方量乳糖、微晶纖維素、磷酸氟達(dá)拉濱、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻，壓片，即得。對(duì)比實(shí)施例4 (10000粒)
磷酸氟達(dá)拉濱IOOg
乳糖800g
微晶纖維素700g
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉50g
水適量
硬脂酸鎂IOg制備工藝處方量乳糖、微晶纖維素、磷酸氟達(dá)拉濱、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂混合均勻，制粒，干燥，充填入膠囊即得。試驗(yàn)實(shí)施例磷酸氟達(dá)拉濱膠囊的溶出度測(cè)定實(shí)驗(yàn)取本品，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄X C第二法)，以水900ml 為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分種50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)15分鐘時(shí)，取溶液10ml，濾過(guò)，取續(xù)濾液， 作為供試品溶液。另取磷酸氟達(dá)拉濱對(duì)照品適量，用水溶解制成每Iml中含磷酸氟達(dá)拉濱 IOyg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照分光光度法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄IV A)。限度為標(biāo)示量的80%，應(yīng)符合規(guī)定。有關(guān)物質(zhì)取含量測(cè)定項(xiàng)下供試品溶液最為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置IOOml 量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。照含量測(cè)定項(xiàng)下色譜條件，進(jìn)行檢測(cè)，除溶劑峰外，單個(gè)雜質(zhì)不得過(guò)0. 2%。檢測(cè)結(jié)果見下表。表1各實(shí)施例制備的制劑的溶出度測(cè)定結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種含磷酸氟達(dá)拉濱的膠囊劑，其特征在于按如下方法制備而成將磷酸氟達(dá)拉濱溶解在PH6. 0-9. 0的水溶液中作為包衣液，將所述的包衣液在小丸上包衣后得包衣小丸，在所述的包衣小丸外包胃溶防潮薄膜衣，增重0. 3-5. 0%，裝入膠囊殼中即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含磷酸氟達(dá)拉濱的膠囊劑，其特征在于所述的小丸的成丸材料選自以下的一種或多種淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素和蔗糖。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含磷酸氟達(dá)拉濱的膠囊劑，其特征在于所述的小丸的成丸材料為乳糖。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的含磷酸氟達(dá)拉濱的膠囊劑，其特征在于磷酸氟達(dá)拉濱與小丸的重量比為1 1-50。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含磷酸氟達(dá)拉濱的膠囊劑，其特征在于磷酸氟達(dá)拉濱與小丸的重量比為1 5-30。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的含磷酸氟達(dá)拉濱的膠囊劑，其特征在于磷酸氟達(dá)拉濱與小丸的重量比為1 15。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的含磷酸氟達(dá)拉濱的膠囊劑，其特征在于所述的 PH6. 0-9. 0的水溶液為碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、磷酸鈉或磷酸二氫鈉的水溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的含磷酸氟達(dá)拉濱的膠囊劑，其特征在于所述的pH6.0-9. 0 的水溶液為氫氧化鈉或碳酸鈉的水溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含磷酸氟達(dá)拉濱的膠囊劑及其制備方法，按如下方法制備而成將磷酸氟達(dá)拉濱溶解在pH6.0-9.0的水溶液中作為包衣液，將所述的包衣液在小丸上包衣后得包衣小丸，在所述的包衣小丸外包胃溶防潮薄膜衣，增重0.3-5.0％，裝入膠囊殼中即得。本發(fā)明的磷酸氟達(dá)拉濱膠囊劑有利于磷酸氟達(dá)拉濱在胃腸道體液中的快速溶出，同時(shí)制備工藝簡(jiǎn)單，穩(wěn)定性高。
文檔編號(hào)A61P35/02GK102525996SQ201210069049
公開日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2012年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月15日
發(fā)明者郝貴周, 陳小偉 申請(qǐng)人:山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司