專利名稱：一種含恩替卡韋的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物制備技術領域，具體涉及一種含恩替卡韋的藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
恩替卡韋(化合物1，CAS No :209216-23-9)，化學名為2-氨基-9_[(1S，3R， 4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9- 二氫-6H-嘌呤-6-酮，常以水合物的形式存在?；衔?恩替卡韋的結構式如下恩替卡韋是一種能有效抑制乙肝病毒復制的脫氧鳥核苷類似物，用于治療乙型肝炎疾病，最初由百時美施貴寶公司研制，2006年2月恩替卡韋片劑在中國上市，商品名稱為博路定，規(guī)格有0. 5mg/片和1. Omg/片。中國專利申請“低劑量艾替開韋制劑及其應用”(申請?zhí)?0U6403. 6，申請日為2000年8月四日，公開號為CN1310999A，
公開日為2001年9 月5日)中公開了制備這種恩替卡韋口服藥物制劑的配方和工藝，美國食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)網(wǎng)站上該藥的批準信息顯示，其處方用到的輔料有乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、聚維酮(化合物2，CAS No :9003-39-8)、硬脂酸鎂、二氧化鈦、羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇400等，其中乳糖和微晶纖維素為常用填充劑，交聯(lián)聚維酮為崩解劑，聚維酮為粘合劑，硬脂酸鎂為潤滑劑，其余輔料為包衣材料，另外l.Omg規(guī)格的博路定除了含有上述輔料外，還含有氧化鐵紅。臨床應用發(fā)現(xiàn)，上述含有乳糖的恩替卡韋片劑在包裝完好的情況下放置一段時間后，雜質(zhì)增長幅度高，穩(wěn)定性差。中國專利申請“無結晶形態(tài)的抗乙肝病毒藥物分散組合物及其藥物制劑”(申請?zhí)枮?00510033793. 8，申請日為2005年3月20日，公開號為CN1698623A，
公開日為2005年 11月23日)公開了由恩替卡韋與共聚維酮(化合物3，CAS No =25086-89-9)制備固體分散體的方法，該方法先將恩替卡韋與共聚維酮共溶解，然后采用真空干燥或者噴霧干燥制備固體分散體。該專利申請中制備固體分散體的主要目的是解決溶出度問題，固體分散體中無結晶形態(tài)的恩替卡韋占到90%以上，從而使用制備的口服劑型具有較快的溶出速率和較高的生物利用度。雖然該專利報道了該固體分散體中恩替卡韋的化學穩(wěn)定性也有適當提高，但其穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)僅僅是對比恩替卡韋原料與恩替卡韋固體分散體(恩替卡韋+共聚維酮)而得出的結果。顯然，該專利申請中關于恩替卡韋的穩(wěn)定性研究中并未涉及到恩替卡韋與其他輔料的相容性情況的研究。除此之外，現(xiàn)有文獻中沒有相關報道。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術中存在的缺陷，本發(fā)明的一個目的是提供一種穩(wěn)定性更好的含恩替卡韋的藥物組合物。本發(fā)明的另外的目的是提供上述含恩替卡韋的藥物組合物的制備方法，該方法工藝簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。為達到以上目的，本發(fā)明采用的技術方案是一種含恩替卡韋的藥物組合物，含有恩替卡韋以及藥學上可接受的內(nèi)加基質(zhì)和外加基質(zhì)，還含有共聚維酮，所述恩替卡韋的含量為藥物組合物總重量的0. 01-2. 5%，所述共聚維酮的含量為藥物組合物總重量的 1. 0-6. 0%。進一步，所述恩替卡韋的含量為藥物組合物總重量的0. 1-0. 5%，所述共聚維酮的含量為藥物組合物總重量的2. 0-4. 0%。再進一步，所述恩替卡韋的含量為藥物組合物總重量的0. 125-0. 25%。進一步，所述內(nèi)加基質(zhì)包含填充劑和崩解劑，所述外加基質(zhì)包含潤滑劑。或者，所述內(nèi)加基質(zhì)包含填充劑，所述外加基質(zhì)包含崩解劑和潤滑劑。再進一步，所述填充劑選自乳糖、微晶纖維素、淀粉、糊精、甘露醇、葡萄糖、山梨醇和蔗糖中的一種或多種；所述崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素中的一種或多種；所述潤滑劑選自硬質(zhì)酸鎂、滑石粉和微粉硅膠中的一種或多種；所述填充劑的含量為藥物組合物總重量的80-95%，所述崩解劑的含量為藥物組合物總重量的2. 0-5. 0%，所述潤滑劑的含量為藥物組合物總重量的0. 2-1. 0%。本發(fā)明提供的上述含恩替卡韋的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟(a)在90-100°C條件下，將所述用量的恩替卡韋和共聚維酮溶于水中，得到含藥共溶液；(b)將步驟(a)得到的含藥共溶液與所需用量的內(nèi)加基質(zhì)混合，通過濕法混合制粒機制備成顆粒，并于50-60°C干燥至顆粒含水量為2. 0-5. 0% ；(c)向步驟(b)得到的干燥顆粒中加入所需用量的外加基質(zhì)后，制備成所需制劑?；蛘撸景l(fā)明提供的上述含恩替卡韋的藥物組合物的制備方法也可以采用以下步驟實施(1)在90-100°C條件下，將所述用量的恩替卡韋溶于水中，得到含藥溶液；(2)將共聚維酮直接以固態(tài)形式與所需用量的內(nèi)加基質(zhì)進行混合；(3)將步驟(1)得到的含藥溶液和步驟( 得到的與共聚維酮混合后的內(nèi)加基質(zhì)混合，通過濕法混合制粒機制備成顆粒，并于50-60°C干燥至顆粒含水量為2. 0-5. 0% ；(4)向步驟C3)得到的干燥顆粒中加入所需用量的外加基質(zhì)后，制備成所需制劑?；蛘?，本發(fā)明提供的上述含恩替卡韋的藥物組合物的制備方法還可以采用以下步驟實施(i)在90-100°C°C條件下，將所述用量的恩替卡韋溶于水中，得到含藥溶液；(ii)將步驟(i)得到的含藥溶液與所需用量的內(nèi)加基質(zhì)混合，通過濕法混合制粒機制備成顆粒，并于50-60°C°C干燥至顆粒含水量為2. 0-5. 0% ；(iii)將共聚維酮直接以固態(tài)形式與所需用量的外加基質(zhì)進行混合；
(iv)向步驟(ii)得到的干燥顆粒中加入步驟(iii)得到與共聚維酮混合后的外加基質(zhì)，然后制備成所需制劑。進一步，所述制劑為片劑、顆粒劑或膠囊劑。所述片劑包括普通片劑、口腔崩解片和分散片。更進一步，對所述片劑或顆粒劑進一步包衣，制成薄膜衣制劑、糖衣制劑或緩釋包衣制劑。本發(fā)明使用一種低吸水性的輔料共聚維酮(Plasdone S-630)來制備含恩替卡韋的藥物組合物，相對于專利申請CN00U6403.6中用到的聚維酮(Plasdone K-29/32)而言， 本發(fā)明使用的共聚維酮更能夠抑制恩替卡韋發(fā)生美拉德降解反應，從而使處方更穩(wěn)定。共聚維酮為N-乙烯-2-吡咯烷酮與乙烯醋酸酯的共聚物，也稱聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(PVP-VA64)，其結構式如下所示
權利要求
1.一種含恩替卡韋的藥物組合物，含有恩替卡韋以及藥學上可接受的內(nèi)加基質(zhì)和外加基質(zhì)，其特征在于，還含有共聚維酮，所述恩替卡韋的含量為藥物組合物總重量的 0. 01-2. 5%，所述共聚維酮的含量為藥物組合物總重量的1. 0-6. 0%。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種含恩替卡韋的藥物組合物，其特征在于，所述恩替卡韋的含量為藥物組合物總重量的0. 1-0. 5%，所述共聚維酮的含量為藥物組合物總重量的 2. 0-4. 0%。
3.根據(jù)權利要求2所述的一種含恩替卡韋的藥物組合物，其特征在于，所述恩替卡韋的含量為藥物組合物總重量的0. 125-0. 25%。
4.根據(jù)權利要求1-3任一所述的一種含恩替卡韋的藥物組合物，其特征在于，所述內(nèi)加基質(zhì)包含填充劑和崩解劑，所述外加基質(zhì)包含潤滑劑。
5.根據(jù)權利要求4所述的一種含恩替卡韋的藥物組合物，其特征在于，所述填充劑選自乳糖、微晶纖維素、淀粉、糊精、甘露醇、葡萄糖、山梨醇和蔗糖中的一種或多種；所述崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素中的一種或多種；所述潤滑劑選自硬質(zhì)酸鎂、滑石粉和微粉硅膠中的一種或多種；所述填充劑的含量為藥物組合物總重量的80-95%，所述崩解劑的含量為藥物組合物總重量的2. 0-5.0%, 所述潤滑劑的含量為藥物組合物總重量的0. 2-1. 0%。
6.權利要求1-5任一所述的一種含恩替卡韋的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟(a)在90-100°C條件下，將所述用量的恩替卡韋和共聚維酮溶于水中，得到含藥共溶液；(b)將步驟(a)得到的含藥共溶液與所需用量的內(nèi)加基質(zhì)混合，通過濕法混合制粒機制備成顆粒，并于50-60°C干燥至顆粒含水量為2. 0-5. 0% ；(c)向步驟(b)得到的干燥顆粒中加入所需用量的外加基質(zhì)后，制備成所需制劑。
7.權利要求1-5任一所述的一種含恩替卡韋的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟(1)在90-100°C條件下，將所述用量的恩替卡韋溶于水中，得到含藥溶液；(2)將共聚維酮直接以固態(tài)形式與所需用量的內(nèi)加基質(zhì)進行混合；(3)將步驟(1)得到的含藥溶液和步驟( 得到與共聚維酮混合后的內(nèi)加基質(zhì)混合，通過濕法混合制粒機制備成顆粒，并于50-60°C干燥至顆粒含水量為2. 0-5. 0% ；(4)向步驟C3)得到的干燥顆粒中加入所需用量的外加基質(zhì)后，制備成所需制劑。
8.權利要求1-5任一所述的一種含恩替卡韋的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟(i)在90-100°C條件下，將所述用量的恩替卡韋溶于水中，得到含藥溶液； ( )將步驟(i)得到的含藥溶液與所需用量的內(nèi)加基質(zhì)混合，通過濕法混合制粒機制備成顆粒，并于50-60°C干燥至顆粒含水量為2. 0-5. 0% ；(iii)將共聚維酮直接以固態(tài)形式與所需用量的外加基質(zhì)進行混合；(iv)向步驟(ii)得到的干燥顆粒中加入步驟(iii)得到與共聚維酮混合后的外加基質(zhì)，然后制備成所需制劑。
9.根據(jù)權利要求6、7或8所述的一種含恩替卡韋的藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述制劑為片劑、顆粒劑或膠囊劑。
10.根據(jù)權利要求9所述的一種含恩替卡韋的藥物組合物的制備方法，其特征在于，對所述片劑或顆粒劑進行包衣，制成薄膜衣制劑、糖衣制劑或緩釋包衣制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含恩替卡韋的藥物組合物，含有恩替卡韋以及藥學上可接受的內(nèi)加基質(zhì)和外加基質(zhì)，還含有共聚維酮，所述恩替卡韋的含量為藥物組合物總重量的0.01-2.5％，所述共聚維酮的含量為藥物組合物總重量的1.0-6.0％。本發(fā)明還提供了上述藥物組合物的制備方法。本發(fā)明提供的含恩替卡韋的藥物組合物，其穩(wěn)定性更好，并且制備工藝簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61P31/20GK102552920SQ20121004036
公開日2012年7月11日 申請日期2012年2月20日 優(yōu)先權日2012年2月20日
發(fā)明者劉寧寧, 劉舒暢, 姚方耀, 張猛, 榮蓉 申請人:北京協(xié)和藥廠