專利名稱：一種抗乙肝藥物恩替卡韋的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗乙肝藥物的合成方法，具體而言，本發(fā)明涉及一種制備抗乙肝藥物恩替卡韋的方法。
背景技術(shù)：
恩替卡韋(Entecavir)為環(huán)戊基鳥嘌呤核苷類似物，是一種選擇性抗HBV的口服核苷類藥物。國外有對(duì)于合成方面的專利主要有WO9809964和WO2004052310。WO980996所報(bào)道的線路，基本上每一步反應(yīng)中間體的提純都需要用到柱層析，得到的最終產(chǎn)品提純也非常困難，收率很低，故一般都不使用。百時(shí)美-施貴寶公司的合成路線(即WO2004052310)，采用環(huán)戊二烯鈉作為原料，通過一系列的反應(yīng)，得到最終產(chǎn)品，合成路線見下圖
此線路相對(duì)于WO9809964來說已經(jīng)有很大進(jìn)步，路線較短，中間產(chǎn)物也比較容易提純，但是，其缺點(diǎn)在于采用二甲基苯基氯硅烷做為保護(hù)基，在零下78℃下進(jìn)行反應(yīng)。由于二甲基苯基氯硅烷沒有國產(chǎn)化，進(jìn)口試劑價(jià)格非常昂貴(2萬多元人民幣1公斤)，導(dǎo)致生產(chǎn)成本的大幅度提高；另外，采用此方法合成得到的最終產(chǎn)物純度也較低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)中制備恩替卡韋成本高、純度低的缺陷，提供了一種能大幅度降低成本，并能提高恩替卡韋純度的制備方法。
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中制備恩替卡韋成本高、純度低的缺陷，提供一種能大幅度降低成本，并能提高恩替卡韋純度的制備方法。
本發(fā)明的目的通過以下措施來實(shí)現(xiàn)我們經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用目前市場上比較容易購得的二苯基甲基氯硅烷(1萬多元人民幣1噸)作為保護(hù)基，并且用環(huán)己基甲醇作為酯化試劑，經(jīng)過一系列反應(yīng)得到最終產(chǎn)物。最終產(chǎn)物經(jīng)過簡單重結(jié)晶后，就能得到純度很高的產(chǎn)品。
具體合成線路見下圖采用此方法的優(yōu)點(diǎn)非常明顯，一是該方法所用到的原料都比較容易在國內(nèi)市場購得，并且價(jià)格低廉，可大大節(jié)約生產(chǎn)方的成本。另外得到的產(chǎn)品純度也較高。
上述反應(yīng)中各具體過程分別為1、(1α，4α，5α)-7，7-二氯-4-(二苯基甲基硅)-并環(huán)(3，2，0)-庚環(huán)-2-環(huán)-6-酮的制備反應(yīng)方程式
其中，用二苯基甲基氯硅烷(Ph2CH3SiCl)作為保護(hù)基。
2、反-5-(二苯基甲基硅)-2-(羥甲基)-2-環(huán)戊烯-1-羧酸的制備反應(yīng)方程式 3、(1R，5S)-5-(二苯基甲基硅)-2-(羥甲基)-2-環(huán)戊烯-1-羧酸，(1R，2S)-2-氨基-1-(4-硝基苯)-1，3-丙二醇(1∶1)鹽的制備反應(yīng)方程式 4、(1R，5S)-5-(二苯基甲基硅)-2-(羥甲基)-2-環(huán)戊烯-1-羧酸環(huán)己基甲酯反應(yīng)方程式 其中，用環(huán)己甲醇作為酯化試劑。
5、[1R-(1α，2α，3β，5α)]-3-(二苯基甲基硅)-6-環(huán)氧[3，1，0]環(huán)己烷-1，2-二甲醇反應(yīng)方程式 6、[1S-(1α，2β，3α，4β)]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-4-(二苯基甲基硅)-2-羥基-2，3-環(huán)戊烷二甲醇反應(yīng)方程式 (Bn＝芐基)7、[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-9-[4-(二苯基甲基硅)-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9-二羥基-6H-嘌呤-6-酮反應(yīng)方程式 8、[1s-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮一水合物反應(yīng)方程式
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1制備恩替卡韋 上述反應(yīng)中各具體過程分別為1、(1α，4α，5α)-7，7-二氯-4-(二苯基甲基硅)-并環(huán)(3，2，0)-庚環(huán)-2-環(huán)-6-酮的制備
a)反應(yīng)方程式 b)詳細(xì)操作過程將100g雙環(huán)戊二烯加入到250ml的四口燒瓶中，N2保護(hù)下將溫度加熱到180～190℃，然后慢慢收集40～42℃的餾分，得到環(huán)戊二烯單體65g。
在一裝有機(jī)械攪拌的500ml的四口瓶中，加入300ml的四氫呋哺和20g的金屬鈉，在N2保護(hù)下滴加65g的環(huán)戊二烯單體，然后在室溫下攪拌反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，過濾掉未反應(yīng)的固體，直接用于下一步反應(yīng)。
在另一裝有機(jī)械攪拌的2L四口瓶中，帶500ml恒壓滴液漏斗，氬氣保護(hù)下加入210g的二苯基甲基氯硅烷(0.9mol)和320ml無水四氫呋哺。將反應(yīng)液冷卻到-78℃，攪拌下滴加上步制備的環(huán)戊二烯鈉的四氫呋喃溶液441ml，滴加時(shí)間控制在小時(shí)以上。攪拌反應(yīng)2小時(shí)左右后慢慢將反應(yīng)溫度升到0℃，升溫過程保持2小時(shí)以上。此時(shí)，反應(yīng)基本完全。向反應(yīng)液中加入冰水150ml，然后慢慢升溫到15℃。向反應(yīng)液中加入100ml的正己烷攪拌幾分鐘后將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到一分液漏斗中。分離出有機(jī)層，水層用200ml的正己烷萃取。合并有機(jī)層，用飽和食鹽水冼滌，無水硫酸鎂干燥，除去干燥劑，減壓濃縮，得到一深棕色油狀物182g，即為粗品，粗品可不用提純直接用于下步反應(yīng)。(收率約97％)在另一裝有機(jī)械攪拌的2L四口瓶中，帶500ml恒壓滴液漏斗，溫度計(jì)。在氫氣保護(hù)下，加入上步產(chǎn)物176.5g和600ml正己烷，冷卻到-10℃，然后在5分鐘左右將二甲基乙酰氯加入到反應(yīng)瓶中，攪拌。將251ml的三乙胺和400ml的正己烷混合均勻，滴加到反應(yīng)液中，滴加過程保持在1小時(shí)以上。得到的反應(yīng)液在0～4℃反應(yīng)3小時(shí)然后在室溫反應(yīng)10小時(shí)，反應(yīng)基本完全。反應(yīng)液中加入400ml的水，室溫下攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中分離出有機(jī)層，水層用300ml的正己烷萃取，合并有機(jī)層后水250ml，5％的碳酸氫鈉250ml的500ml的水分別洗滌。有機(jī)層減壓濃縮，得到一深色油狀物，在高真空下減壓干燥，得到311g第一步產(chǎn)品。
2、反-5-(二苯基甲基硅)-2-(羥甲基)-2-環(huán)戊烯-1-羧酸的制備(1)反應(yīng)方程式 (2)詳細(xì)操作過程在一裝有機(jī)械攪拌的3L四口瓶中，帶溫度計(jì)。在氬氣保護(hù)下，加入第一步產(chǎn)物310g(0.98mol)，叔丁醇500g，水1000ml和三乙胺500g。將反應(yīng)液升溫到回流反應(yīng)3小時(shí)，然后將反應(yīng)液冷卻到10℃，慢慢加入430g碳酸鉀(30分鐘左右)，30分鐘后加入硼氫化鈉19.6g。1小時(shí)后移走冰浴讓反應(yīng)液自然升溫，小心地加入1100ml的水，當(dāng)pH＝3.0左右的時(shí)候加入1100ml的乙酸乙酯萃取。有機(jī)層減壓濃縮，得到一深色油狀物，高真空下減壓干燥，得到270.4g的第二步產(chǎn)品。
3、(1R，5S)-5-(二苯基甲基硅)-2-(羥甲基)-2-環(huán)戊烯-1-羧酸，(1R，2S)-2-氨基-1-(4-硝基苯)-1，3-丙二醇(1∶1)鹽的制備(1)反應(yīng)方程式 (2)詳細(xì)操作過程在一裝有機(jī)械攪拌的3L四口瓶中，帶500ml恒壓滴液漏斗，溫度計(jì)。在氬氣保護(hù)下，加入第二步產(chǎn)物270g，無水乙醇1300g和D(-)-蘇-1-對(duì)硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇146g(0.7mol)，加熱到50℃，然后降溫到40℃保溫反應(yīng)5小時(shí)。析出的晶體用布氏漏斗抽濾，無水乙醇沖洗，濾餅干燥后得到137g第三步產(chǎn)品(收率約28％，以環(huán)戊二烯鈉計(jì)算)，含量98％。
4、(1R，5S)-5-(二苯基甲基硅)-2-(羥甲基)-2-環(huán)戊烯-1-羧酸環(huán)己基甲酯(1)反應(yīng)方程式 (2)詳細(xì)操作過程在一裝有機(jī)械攪拌的2L四口瓶中，帶恒壓滴液漏斗和溫度計(jì)，加入第三步產(chǎn)品137g(0.8mol)，環(huán)己基甲醇450ml。將反應(yīng)液冷卻到0℃，攪拌下慢慢滴加濃硫酸43g。滴畢，將反應(yīng)液在室溫下反應(yīng)12小時(shí)，基本反應(yīng)完全。反應(yīng)完畢后，加入乙酸乙酯200ml和水350ml，然后轉(zhuǎn)移到分液漏斗中分出有機(jī)層，水層用200ml乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，用175ml飽和碳酸氫鈉、175ml水、175ml食鹽水分別洗滌，減壓濃縮有機(jī)層得到78.5g棕色油狀物，即為第4步產(chǎn)物。
5、[1R-(1α，2α，3β，5α)]-3-(二苯基甲基硅)-6-環(huán)氧[3，1，0]環(huán)己烷-1，2-二甲醇(1)反應(yīng)方程式 (2)詳細(xì)操作過程在一裝有機(jī)械攪拌的2L四口瓶中，帶恒壓滴液漏斗和溫度計(jì)，在氬氣保護(hù)下加入78.5g活性分子篩和350ml二氯甲烷，冷卻到-30℃，攪拌下在20分鐘左右將6.2g(0.028mol)的D-(-)-酒石酸二異丙酯加入到反應(yīng)液中，然后將四異丙氧基鈦6.3ml(0.022mol)加入到反應(yīng)液中，在-30℃反應(yīng)20分鐘。
將第4步產(chǎn)物78.5g溶解于175ml的二氯甲烷中，通過滴液漏斗向反應(yīng)液中滴加，反應(yīng)液在-30℃攪拌20分鐘。將過氧化叔丁醇106ml(5M/癸烷，0.55mol)滴加到反應(yīng)液中，保持滴加溫度在-20℃～-30℃之間。滴加完畢后，在-20℃～-30℃間反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)完畢后，過量的過氧化物用260ml的30％的亞硫酸氫鈉溶液中和，中和完畢后，反應(yīng)液攪拌30分鐘后用砂芯漏斗過濾，濾液分層，有機(jī)層用350ml的飽和碳酸氫鈉溶液、175ml的水洗滌。減壓濃縮有機(jī)層，得到96g油狀物。
在一裝有機(jī)械攪拌的1L四口瓶中，帶溫度計(jì)，在氬氣保護(hù)下加入上面所得的96g油狀物、275ml的水。反應(yīng)液用冰浴冷卻到0℃，加入23.5g硼氫化鈉。加畢，除去冰浴反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)完畢后，過量的硼氫化物用1000ml的飽和氯化銨溶液洗滌。除完硼氫化物，反應(yīng)液用400ml的乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用175ml的水、175ml的食鹽水分別洗滌。合并有機(jī)層，減壓濃縮，得到黃色的油狀物88g，即為第5步產(chǎn)物。
6、[1S-(1α，2β，3α，4β)]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-4-(二苯基甲基硅)-2-羥基-2，3-環(huán)戊烷二甲醇(1)反應(yīng)方程式 (Bn＝芐基)(2)詳細(xì)操作過程在一裝有機(jī)械攪拌的的1L四口瓶中，加入330g的苯甲醇和26g的NaOH，略微加熱讓NaOH溶解，冷卻到室溫，然后滴加2-氨基-6-氯鳥嘌呤53g，在80～90℃反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入1000ml的叔丁基甲醚，用500ml的1％的NaOH溶液萃取2次。合并水層，用甲苯洗滌，用濃鹽酸調(diào)節(jié)水層pH＝7，有晶體析出，抽濾，干燥后得到2-氨基-6-苯氧基鳥嘌呤67g。
在一裝有機(jī)械攪拌的1L四口瓶中，帶溫度計(jì)，加入2-氨基-6-苯氧基鳥嘌呤66.6g，一水合氫氧化鋰11.6g，第5步產(chǎn)物88g和DMF275ml。將反應(yīng)液加熱到80℃攪拌20小時(shí)。反應(yīng)完畢后將反應(yīng)液冷卻到室溫，加入1000ml的乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用500ml飽和食鹽水洗滌，然后再用350ml飽和檸檬酸水溶液洗滌，最后再用350ml飽和食鹽水洗滌，有機(jī)層減壓濃縮后得到115g棕色油狀物。將此油狀物用乙酸乙酯和正己烷的混合溶劑結(jié)晶，得到78g固體狀物質(zhì)，即為第6步產(chǎn)物。
7、[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-9-[4-(二苯基甲基硅)-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9-二羥基-6H-嘌呤-6-酮(1)反應(yīng)方程式 (2)詳細(xì)操作過程在一裝有機(jī)械攪拌的2L干燥的三口瓶中，帶溫度計(jì)和滴液漏斗，在氬氣保護(hù)下，加入第6步產(chǎn)物77.5g，對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽1.875g和二氯甲烷371ml，攪拌并冷卻到0℃。在15分鐘左右慢慢地向反應(yīng)液中滴加原甲酸三乙酯122ml。反應(yīng)液升到室溫反應(yīng)1小時(shí)，當(dāng)反應(yīng)完全后，將得到棕色的反應(yīng)液滴加到775ml的飽和碳酸氫鈉溶液中，攪拌，加入1000ml的乙酸乙酯萃取。有機(jī)層濃縮后得到一膠狀物質(zhì)，用二氧戊環(huán)溶解后轉(zhuǎn)入一3L的三口瓶中，然后加入279ml的乙酸酐，加熱到120℃反應(yīng)30個(gè)小時(shí)。反應(yīng)完全后將反應(yīng)液冷卻到65℃，加入745ml的甲醇，在65℃反應(yīng)40分鐘。然后向反應(yīng)液中加入5～10ml的水，再將反應(yīng)溫度下降到45℃左右，加入220ml的濃鹽酸，繼續(xù)將溫度上升到65℃反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完后，將反應(yīng)液冷卻到20℃，用1500ml正己烷萃取，有機(jī)層減壓濃縮。將水層轉(zhuǎn)移到一3L的三口瓶中，加熱到55℃，在此溫度下，用10N的氫氧化鈉(413ml)調(diào)節(jié)溶液的pH到12.8。然后將反應(yīng)溫度上升到75℃保溫?cái)嚢?小時(shí)。保溫結(jié)束后，冷卻到20℃，用30ml的濃鹽酸慢慢調(diào)節(jié)pH＝7，調(diào)節(jié)pH過程控制在4小時(shí)左右。抽濾，用200ml30％的冰甲醇沖洗濾餅，然后再用800ml的水分別洗滌，得到一淺棕色的固體，干燥后共38g。(第7步產(chǎn)物)8、[1s-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮一水合物(1)反應(yīng)方程式
(2)詳細(xì)操作過程在一裝有機(jī)械攪拌的2L干燥的三口瓶中，帶溫度計(jì)和滴液漏斗，在氬氣保護(hù)下，加入第7步產(chǎn)物38g，乙酸40g和乙酸-三氟化硼絡(luò)合物42ml。將反應(yīng)液加熱到95℃，攪拌反應(yīng)4小時(shí)然后冷卻到室溫。向反應(yīng)液中加入200ml的甲醇然后用10N的氫氧化鉀240ml調(diào)節(jié)pH到9.5，然后加入碳酸氫鉀20g和30％的雙氧水44g。將反應(yīng)液升溫到70℃攪拌反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻到5～10℃，加入17.5g亞硫酸氫鈉攪拌半小時(shí)，然后將反應(yīng)液減壓濃縮掉大部分的甲醇，得到一黃色的半固體狀物質(zhì)，然后將此物質(zhì)冷卻到-5℃，用60ml的濃鹽酸調(diào)節(jié)pH到0.15，加入500ml的乙酸乙酯萃取后水層用10N的氫氧化鉀調(diào)節(jié)pH到11。反應(yīng)液攪拌1小時(shí)后用鹽酸調(diào)節(jié)pH到7。反應(yīng)液在室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)然后冷卻到5℃反應(yīng)3小時(shí)。抽濾，得到的固體在高真空下減壓干燥16小時(shí)。固體在90℃的水中再溶解，然后冷卻到60～65℃結(jié)晶，繼續(xù)冷卻到室溫結(jié)晶5小時(shí)。抽濾，得到的白色晶體在50℃真空干燥16小時(shí)，得到最終產(chǎn)品—恩替卡韋14.1g。(m.p.＝234~236℃，[α]D22＝+34°)
權(quán)利要求
1.一種制備恩替卡韋的方法，具體為以下路線 其中上述圖中1為(1α，4α，5α)-7，7-二氯-4-(二苯基甲基硅)-并環(huán)(3，2，0)-庚環(huán)-2-環(huán)-6-酮，反應(yīng)方程式 其中上述圖中2為反-5-(二苯基甲基硅)-2-(羥甲基)-2-環(huán)戊烯-1-羧酸，反應(yīng)方程式 其中上述圖中3為(1R，5S)-5-(二苯基甲基硅)-2-(羥甲基)-2-環(huán)戊烯-1-羧酸，(1R，2S)-2-氨基-1-(4-硝基苯)-1，3-丙二醇(1∶1)鹽，反應(yīng)方程式 其中上述圖中4為(1R，5S)-5-(二苯基甲基硅)-2-(羥甲基)-2-環(huán)戊烯-1-羧酸環(huán)己基甲酯，反應(yīng)方程式 其中上述圖中5為[1R-(1α，2α，3β，5α)]-3-(二苯基甲基硅)-6-環(huán)氧[3，1，0]環(huán)己烷-1，2-二甲醇，反應(yīng)方程式 其中上述圖中6為[1S-(1α，2β，3α，4β)]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-4-(二苯基甲基硅)-2-羥基-2，3-環(huán)戊烷二甲醇，反應(yīng)方程式 (Bn＝芐基)其中上述圖中7為[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-9-[4-(二苯基甲基硅)-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9-二羥基-6H-嘌呤-6-酮，反應(yīng)方程式 其中上述圖中8為[1s-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮一水合物，反應(yīng)方程式
2.如權(quán)利要求1所述的恩替卡韋制備方法，其中制備圖中1時(shí)的保護(hù)基為二苯基甲基氯硅烷。
3.如權(quán)利要求1所述的恩替卡韋制備方法，其中制備圖中4是的酯化試劑為環(huán)己甲醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗乙肝藥物恩替卡韋的合成方法。該合成方法包括在第一步以二甲苯甲基氯硅烷作為保護(hù)基，在第四步以環(huán)己基甲醇作為酯化試劑等。本發(fā)明所提供的工藝成本低廉，所得藥物純度較高，有適合工業(yè)化大生產(chǎn)、收率高等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P1/16GK101050216SQ20061003931
公開日2007年10月10日 申請(qǐng)日期2006年4月5日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月5日
發(fā)明者姜維斌, 王萬青, 胡雅芳 申請(qǐng)人:杭州容立醫(yī)藥科技有限公司