專利名稱：阿霉素納米粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及高分子藥物領(lǐng)域，特別涉及阿霉素納米粒及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿霉素(DOX)屬于蒽環(huán)類抗生素，其作用機制是阿霉素分子嵌入DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，改變DNA的模板性質(zhì)，抑制核酸合成，起到抗腫瘤作用。自上世紀60年代以來，阿霉素就被廣泛用于臨床化療，目前主要用于治療急性白血病、乳腺癌、小細胞型肺癌、胃癌、肝癌、 卵巢癌、膀胱癌等多種惡性腫瘤。阿霉素的臨床使用方法多為以靜脈滴注的方式給藥。靜脈滴注后阿霉素會迅速分布全身，毒副作用大，如會引起骨髓抑制、脫發(fā)、心臟毒性等。同時， 阿霉素在血液中半衰期短，達到病灶部位的比例很低，藥效較差。為了提高藥效，近年來國內(nèi)外開發(fā)了一系列基于高分子載體材料的阿霉素新劑型，如阿霉素脂質(zhì)體、阿霉素微球、阿霉素毫微粒和阿霉素乳劑等。這類高分子載體材料可有效的將藥物分子分散到其中，利用載體的各種響應(yīng)方式，實現(xiàn)藥物的輸送和控制釋放，為腫瘤的治療提供了新的給藥途徑。腫瘤部位血管豐富、血管壁間隙較寬、結(jié)構(gòu)完整性差，淋巴回流缺失，造成大分子類物質(zhì)和脂質(zhì)顆粒具有高通透性和滯留性。因而，納米至微米尺寸的藥物擔載體系具有顯著的“增強的滲透和滯留效應(yīng)”，即Era效應(yīng)。利用Era效應(yīng)這種被動靶向方式，可使藥物在腫瘤部位有效聚集，同時減小非病灶部位的毒副作用。然而，常見的載藥體系不僅載藥量低，且難以克服初期暴釋。為克服這一問題，有研究者改用“化學(xué)擔載”的方法將藥物鍵合到高分子載體上，這種方法能夠有效改善藥物的溶解性，提高原藥療效的同時降低了藥物的毒副作用。如專利號為200810050407. X的中國專利公開了一種高分子鍵合阿霉素藥、其納米膠囊及其制備方法，其中，制備的聚乙二醇-聚乳酸-阿霉素鍵合藥是利用聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的羧基與阿霉素的氨基縮合形成共價鍵實現(xiàn)阿霉素擔載的。但是采用“化學(xué)擔載”的方法制備鍵合藥，無法確知鍵合藥物在何時、何處、以何種方式斷裂，也無法確知其有效成分，不利于鍵合藥的使用。與化學(xué)擔載相比，物理擔載具有藥物擔載過程簡單、藥物釋放機制明確的優(yōu)點而獲得廣泛應(yīng)用。“物理擔載”主要利用靜電作用、疏水作用和電子堆積作用等物理方式將藥物擔載于載體材料上。目前，已有多種利用聚合物載體物理擔載抗癌藥物的方式進入臨床研究，少數(shù)已經(jīng)上市，如利用脂質(zhì)體擔載阿霉素的Doxil和利用蛋白包裹紫杉醇的Abraxane。但是在現(xiàn)有抗癌藥物中，只有少數(shù)如Doxil是以物理擔載方式制備的阿霉素藥物，并且利用其他載體以物理擔載方式擔載阿霉素的方式研究較少，遠遠不能滿足市場的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的技術(shù)問題在于提供一種阿霉素納米粒，該納米粒以靜電復(fù)合方式擔載阿霉素，在生理條件下可穩(wěn)定存在并且阿霉素的釋放速度具有PH敏感性。本發(fā)明提供了一種阿霉素納米粒，由阿霉素與具有式⑴或式(II)結(jié)構(gòu)的嵌段共聚物通過靜電作用復(fù)合而成；
權(quán)利要求
1. 一種阿霉素納米粒，由阿霉素與具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的嵌段共聚物通過靜電作用復(fù)合而成；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿霉素納米粒，其特征在于，所述嵌段共聚物與阿霉素的質(zhì)量比的比值小于20。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿霉素納米粒，其特征在于，所述札獨立地選自Cl C40烷基或由氨基、巰基、糖殘基、醛基、羧基、乙烯基、炔基、丁二酰亞胺、馬來酰亞胺、生物素、RGD 短肽或葉酸取代的烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿霉素納米粒，其特征在于，所述R3獨立地選自C4 C20的烷基、苯甲基、膽固醇基或膽酸基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿霉素納米顆粒，其特征在于，R1是甲基；！^為-NH-;R3是氫。
6.一種阿霉素納米粒的制備方法，包括以下步驟阿霉素與具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的嵌段共聚物在水性介質(zhì)中靜電復(fù)合得到阿霉素納米粒；
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述水性介質(zhì)為水、生理鹽水、緩沖溶液、組織培養(yǎng)液或體液。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的嵌段共聚物按照以下方法制備具有式(III)或式(IV)結(jié)構(gòu)的嵌段共聚物在紫外光照射下經(jīng)引發(fā)劑引發(fā)，在有機溶劑中與巰基丁二酸發(fā)生接枝反應(yīng)，得到具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的嵌段共聚物；
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述紫外光的波長為245nm 365nm0
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述引發(fā)劑為安息香雙甲醚或2-羥基-4' -(2-羥乙氧基)-2-甲基苯丙酮。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種阿霉素納米粒，由阿霉素與具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的嵌段共聚物通過靜電作用復(fù)合而成。所述阿霉素納米粒的制備方法為阿霉素與具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的嵌段共聚物在水性介質(zhì)中靜電復(fù)合，得到阿霉素納米粒。在水性介質(zhì)中，由于所述嵌段共聚物含有的聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-g-巰基丁二酸)段和聚乙二醇段將阿霉素包裹于納米粒內(nèi)核，因此阿霉素復(fù)合物粒子的穩(wěn)定性好。該納米粒有望在血液循環(huán)中通過“增強的滲透和滯留效應(yīng)”在腫瘤部位聚集，提高阿霉素對腫瘤部位的靶向作用。同時，所述嵌段共聚物的羧基與阿霉素的氨基之間的靜電作用在細胞內(nèi)低pH值條件下容易解除，可加快胞內(nèi)釋放，并提高藥效。
文檔編號A61K31/704GK102552934SQ20121003441
公開日2012年7月11日 申請日期2012年2月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月15日
發(fā)明者呂世賢, 宋萬通, 莊秀麗, 李明強, 湯朝暉, 陳學(xué)思 申請人:中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所