專利名稱：抑制c kit激酶的方法
抑制CKIT激酶的方法本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?00780023179.0(國際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/US2007/066985)、申請(qǐng)日為2007年4月19日、發(fā)明名稱為“抑制C KIT激酶的方法”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本申請(qǐng)要求2006年4月20日遞交的美國臨時(shí)申請(qǐng)專利第60/793471號(hào)的優(yōu)先權(quán)，其全部公開通過引用全文結(jié)合到本文中。 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及減少或者抑制細(xì)胞或者患者體內(nèi)C-KIT的激酶活性的方法,這樣的方法用于預(yù)防或者治療患者體內(nèi)細(xì)胞増殖性疾病和/或與C-KIT有關(guān)的疾病的用途。
背景技術(shù)：
蛋白激酶為催化ATP末端磷酸基轉(zhuǎn)移至蛋白的酪氨酸、絲氨酸和/或蘇氨酸殘基的羥基的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的酶促成分。因此，抑制蛋白激酶功能的化合物對(duì)評(píng)價(jià)蛋白激酶激活的生理因果關(guān)系是有價(jià)值的工具。哺乳動(dòng)物體內(nèi)正?；蛘咄蛔兊牡鞍准っ傅倪^度表達(dá)或者不合適的表達(dá)已成為廣泛研究的主題并且已證實(shí)在許多疾病的發(fā)展過程中起顯著作用，包括糖尿病、血管生成、牛皮癬、再狹窄、眼科疾病、精神分裂癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、心血管疾病和癌癥。也已經(jīng)研究了激酶抑制作用的強(qiáng)心益處。總之，蛋白激酶抑制劑在治療人和動(dòng)物疾病方面具有特殊的用途。受體酪氨酸激酶C-KIT及其配體干細(xì)胞因子(SCF)對(duì)血細(xì)胞生成、黑素生成和生育力是至關(guān)重要的。SCF在血細(xì)胞生成發(fā)育級(jí)序(hierarchy)的多重水平上起作用以促進(jìn)細(xì)胞生存、増殖、分化、粘附和功能激活。它在肥大細(xì)胞和紅細(xì)胞系中是特別重要的，而且在多重潛在性干細(xì)胞和祖細(xì)胞、巨核細(xì)胞和淋巴祖細(xì)胞亞集上起作用(參見Int JBiochemCell Biol. 1999 年 10 月；31 (10) :1037-51)。C-KIT 的自發(fā)突變以及 SCF/C-KIT 途徑的自分泌/旁分泌激活機(jī)制與各種惡性腫瘤有夫。通過增強(qiáng)腫瘤生長(zhǎng)并且減少細(xì)胞凋亡，C-KIT激活有助于轉(zhuǎn)移。另外，C-KIT經(jīng)常突變和在胃腸間質(zhì)瘤(GISTs)中激活，并且配體介導(dǎo)的C-KIT激活存在于某些肺癌當(dāng)中(參見Leuk Res. 2004年5月；28増刊I :S11_20)。C-KIT受體也在64%的原發(fā)性初治(de novo)急性髓系白血病(AMLs)和95%的AMLs中的至少10%的胚細(xì)胞中表達(dá)。C-kit介導(dǎo)AML中的增埴和抗-細(xì)胞凋亡作用(參見Curr HematolRep. 20051 月；4(1) :5ト8)。C-Kit表達(dá)已經(jīng)在各種人惡性腫瘤中被證實(shí)，包括肥大細(xì)胞增多癥、肥大細(xì)胞白血病、胃腸間質(zhì)瘤、鼻腔鼻竇自然殺傷/T-細(xì)胞淋巴瘤、精原細(xì)胞瘤、無性細(xì)胞瘤、甲狀腺癌、小細(xì)胞肺癌、黑素瘤、腺樣囊性癌、卵巣癌、急性骨髄性白血病、間變性大細(xì)胞淋巴瘤、血管肉瘤、子宮內(nèi)膜癌、幼年型T-細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、淋巴癌、乳腺癌和前列腺癌。參見Heinrich, Michael C.等，綜述性文章KIT酪氨酸激酶活性的抑制作用ー種新的治療KIT陽性惡性腫瘤的分子方法(Review Article Inhibition of KIT TyrosineKinase Activity A Novel Molecular Approach to the Treatment of KIT-PositiveMalignancies). Jouranl of Clinical Oncology，第 20 卷，第 6 期(3 月 15 日)，2002 年第 1692-1703 頁。發(fā)明概述本發(fā)明提供了減少或者抑制細(xì)胞或者患者體內(nèi)C-KIT的激酶活性的方法,這樣的方法用于預(yù)防或者治療患者體內(nèi)細(xì)胞増殖性疾病和/或與C-KIT有關(guān)的疾病的用途。從本發(fā)明的以下詳細(xì)描述和權(quán)利要求書來看，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)是顯而易見的。發(fā)明詳述術(shù)語“包含”、“包括”和“含有”在此以它們公開的、非限定的的含義被使用。 如在此使用的，以下縮寫具有以下含義(需要時(shí)，該說明書全文提供另外的縮寫)。ATP三磷酸腺苷Boc或BOC叔丁氧基羰基DCMニ氯甲烷DMFニ甲基甲酰胺DMSOニ 甲亞砜DIEAニ異丙基こ胺EDCI1_ (3_ ニ甲基氛基丙基)-3_こ基碳ニ亞胺鹽酸鹽EDTAこニ胺四こ酸EtOAcこ酸こ酯FP熒光偏振HOBT或HOBt I-羥基苯并三唑水合物L(fēng)C/MS (ESI) 液相色譜/質(zhì)譜(電噴射離子化作用)MeOH甲醇NMR核磁共振RT室溫TFA三氟こ酸THF四氫呋喃TLC薄層層析法定義術(shù)語“烷基”指至多12個(gè)碳原子，優(yōu)選至多6個(gè)碳原子的線形和支鏈基團(tuán)，除非另外指明并且包括(但不限干)甲基、こ基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、i^一烷基和十二烷基。術(shù)語“羥基烷基”指至多6個(gè)碳原子，其中ー個(gè)氫原子已經(jīng)被OH基團(tuán)替代的線形和支鏈基團(tuán)，術(shù)語“羥基烷基氨基”指其中碳鏈的ー個(gè)氫原子已經(jīng)被氨基替代的羥基烷基，其中所述氮為與分子其余部分的連接點(diǎn)。術(shù)語“環(huán)烷基”指由3-8個(gè)碳原子組成的飽和或部分不飽和的環(huán)。在環(huán)上可任選存在至多4個(gè)烷基取代基。實(shí)例包括環(huán)丙基、I，I-ニ甲基環(huán)丁基、I，2，3-三甲基環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和4，4- ニ甲基環(huán)己烯基。術(shù)語“ニ氫諷代卩比喃基(dihydrosulfonopyranyl) ”指以下基團(tuán)
權(quán)利要求
1.一種在患者中治療與FLT3C-KIT相關(guān)疾病的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的藥用組合物，其包含下式I的化合物
2.權(quán)利要求I的方法，其中 A為苯基或吡啶基；
3.權(quán)利要求2的方法，其中W為3H-2-咪唑基-4-腈。
4.權(quán)利要求3的方法，其中R2為可由一個(gè)或兩個(gè)甲基取代的環(huán)己烯基。
5.權(quán)利要求4的方法，其中
6.權(quán)利要求5的方法，其中 X為
7.權(quán)利要求6的方法，該方法還包括給予化療藥物。
8.權(quán)利要求6的方法，該方法還包括給予基因療法。
9.權(quán)利要求6的方法，該方法還包括給予免疫療法。
10.權(quán)利要求6的方法，該方法還包括給予放射療法。
11.一種用于在細(xì)胞中減少C-KIT激酶活性的方法，該方法包括使細(xì)胞與以下式I化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構(gòu)體或者藥學(xué)上可接受的鹽接觸的步驟
12.—種在患者中治療與C-KIT相關(guān)疾病的方法，該方法包括通過控制所述化合物從腔內(nèi)醫(yī)療裝置釋放的傳遞，以治療有效量給予所述患者式I化合物
13.權(quán)利要求11的方法，其中所述腔內(nèi)醫(yī)療裝置包括管腔內(nèi)支架。
14.權(quán)利要求12的方法，其中所述腔內(nèi)醫(yī)療裝置包括管腔內(nèi)支架。
15.—種在患者中治療與C-KIT相關(guān)疾病的方法,該方法包括給予所述患者治療有效量的與靶向劑共軛的式I化合物
16.一種用于減少細(xì)胞中的C-KIT激酶活性的方法，該方法包括使所述細(xì)胞與本發(fā)明化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構(gòu)體或者藥學(xué)上可接受的鹽接觸的步驟
17.一種用于在細(xì)胞中抑制C-KIT激酶活性的方法，該方法包括使細(xì)胞與本發(fā)明化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構(gòu)體或者藥學(xué)上可接受的鹽接觸的步驟
18.一種用于在患者中減少C-KIT激酶活性的方法，該方法包括給予所述患者本發(fā)明化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構(gòu)體或者藥學(xué)上可接受的鹽的步驟
19.一種用于在患者中抑制C-KIT激酶活性的方法，該方法包括給予所述患者本發(fā)明化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構(gòu)體或者藥學(xué)上可接受的鹽的步驟
20.一種預(yù)防患者的與C-KIT相關(guān)疾病的方法，該方法包括給予所述患者預(yù)防有效量的藥用組合物，所述組合物含有本發(fā)明化合物
21.—種在患者中治療與C-KIT相關(guān)疾病的方法,該方法包括給予所述患者治療有效量的藥用組合物，所述組合物含有本發(fā)明化合物
22.權(quán)利要求21的方法，該方法還包括給予化療藥物。
23.權(quán)利要求21的方法，該方法還包括給予基因療法。
24.權(quán)利要求21的方法，該方法還包括給予免疫療法。
25.權(quán)利要求21的方法，該方法還包括給予放射療法。
26.一種用于在患者中治療細(xì)胞增殖性疾病的方法，該方法包括通過控制所述化合物從腔內(nèi)醫(yī)療裝置的釋放的傳遞，以治療有效量給予所述患者本發(fā)明化合物
27.一種用于在患者中治療與C-KIT相關(guān)疾病的方法，該方法包括通過控制所述化合物從腔內(nèi)醫(yī)療裝置釋放的傳遞，以治療有效量給予所述患者本發(fā)明化合物 或其溶劑合物、水合物、互變異構(gòu)體或者藥學(xué)上可接受的鹽。
28.權(quán)利要求26的方法，其中所述腔內(nèi)醫(yī)療裝置包括管腔內(nèi)支架。
29.權(quán)利要求27的方法，其中所述腔內(nèi)醫(yī)療裝置包括管腔內(nèi)支架。
30.一種治療細(xì)胞增殖性疾病的方法，該方法包括給予患者治療有效量的與靶向劑共軛的本發(fā)明化合物
31.一種治療與C-KIT相關(guān)疾病的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的與靶向劑共軛的本發(fā)明化合物
全文摘要
一種減少或抑制細(xì)胞或者患者體內(nèi)C-KIT激酶活性的方法，和采用本發(fā)明的式(I)化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構(gòu)體或者藥學(xué)上可接受的鹽用于預(yù)防或治療患者體內(nèi)細(xì)胞增殖性疾病和/或與C-KIT相關(guān)疾病的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于治療病癥例如癌癥和其它細(xì)胞增殖性疾病的方法。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102670605SQ201210022810
公開日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2007年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月20日
發(fā)明者C·R·伊利格, J·陳, K·J·威爾遜, M·J·沃爾, M·J·魯多夫, S·K·巴倫泰恩, S·K·米加拉, 克里斯多佛·J·莫洛伊, 卡爾·L·曼蒂, 雷尼·L·德斯賈萊斯 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司