專利名稱：6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酰胺類衍生物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種6-苯基咪唑并[2，Ι-b]噻唑-3-酰胺類衍生物及其制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腫瘤是一種常見病、多發(fā)病，癌癥已經(jīng)嚴重威脅人類的健康和生命，傳統(tǒng)的手術(shù)，化療和放療等結(jié)合，成功的提高了惡性腫瘤的治愈率，但是會帶來副作用以及產(chǎn)生耐藥性。現(xiàn)在隨著對細胞信號傳導(dǎo)途徑研究的不斷深入，人們對腫瘤細胞內(nèi)部的癌基因及抗癌基因的作用了解得越來越深入，使得對腫瘤的特異性分子靶點設(shè)計出新的、副作用小、耐藥性低的抗腫瘤藥物成為可能。蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases, PTK)是細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中極為重要的物質(zhì)，它的過度表達會激活其下游信號通路，從而導(dǎo)致細胞增殖、分化、遷移，最終導(dǎo)致腫瘤的形成。針對酪氨酸激酶VEGFR為靶點的FDA批準上市藥物已經(jīng)出現(xiàn)，例如Sunitinib (2006), Vandetanib (2011)等。臨床前研究發(fā)現(xiàn)將酪氨酸激酶VEGFR抑制劑和ΡΙ3Κ抑制劑聯(lián)合使用能克服副作用、耐藥性 ，起到較好的治療效果，因此針對酪氨酸激酶VEGFR和ΡΙ3Κ設(shè)計多靶點抑制劑有望得到療效更好的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供6-苯基咪唑并[2，Ι-b]噻唑-3-酰胺類衍生物及其制備方法。本發(fā)明所提供的6-苯基咪唑并[2，Ι-b]噻唑-3-酰胺類衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如式I所示:
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)通式如式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯及溶劑合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯及溶劑合物，其特征在于:所述R1為苯環(huán)上多取代的基團，其中多取代是指2，4-雙取代、2，5-雙取代、2，6-雙取代、3,4-雙取代、3，5-雙取代；或者2，4，6-三取代、3，4，5-三取代；或者2，3，5，6-四取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯及溶劑合物，其特征在于:所述式I中，所述R1為氫、2-氟、2-氯、2-溴、2-甲基、2-甲氧基、2-氰基、2-三氟甲基、3_氣、3_氣、3_漠、3_甲基、3_甲氧基、3_氛基、3_ 二氣甲基、4_氣、4_氣、4_漠、4_甲基、4_甲氧基、4_氛基、4_二氣甲基、2, 5- 二氣、3, 5- 二氣、2,6- 二氣、2,4-二氣、3,4-二氣、3,5_ 二- 二氣甲基、3,4, 5- 二氣、3,4, 5- 二氣、2-氣-6-氣、3, 5- 二甲氧基、2,4,6- 二甲氧基、3，4，5-三甲氧基、2，4，6-三甲基或2，3，5，6-四甲基。
4.制備權(quán)利要求1中式I所示化合物的方法，包括下述步驟: 1)使式III所示化合物與式IV所示化合物發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，得到式V所示化合物；然后在堿性條件下水解得到式VI化合物；
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于:步驟I)中，所述環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)介質(zhì)為丙酮或者四氫呋喃；所述環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)條件為加熱回流，反應(yīng)時間為6-8小時,具體為8小時； 所述堿性條件由1-1.5M氫氧化鈉的水-乙醇混合溶液提供，其中，水與乙醇的體積比為(2-4): (6-8)，優(yōu)選體積比為3: 7。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法，其特征在于:步驟2)中所述縮合劑由1-羥基苯并三唑、1-乙基-3(3- 二甲基丙胺)碳二亞胺和N，N- 二異丙基乙胺鹽酸鹽組成，三者摩爾比依次為1: (I 1.5): (3 4)，具體摩爾比為1:1: 3 ;所述縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時間為12-24小時；所述縮合反應(yīng)的反應(yīng)介質(zhì)為四氫呋喃。
7.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯及溶劑合物在下述方法的應(yīng)用:1)在制備真核生物腫瘤細胞增殖抑制劑中的應(yīng)用；2)在制備預(yù)防和/或治療腫瘤藥物中的應(yīng)用；3)在制備抗自由基藥物中的應(yīng)用4)在制備抗炎藥物中的應(yīng)用；5)在制備抗病毒藥物中的應(yīng)用；6)在制備抗心血管疾病藥物中的應(yīng)用；7)在制備調(diào)節(jié)免疫力藥物中的應(yīng)用；8)在制備抗多藥耐藥性的藥物中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于:所述真核生物為哺乳動物；所述腫瘤細胞為癌細胞，所述癌細胞具體為肝癌細胞或乳腺癌細胞； 所述腫瘤為癌；所述癌具體為肝癌或乳腺癌。
9.一種藥物，其活性成分為權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯及溶劑合物；所述藥物為I)真核生物腫瘤細胞增殖抑制劑；2)預(yù)防和/或治療腫瘤的藥物；3)抗自由基藥物；4)抗炎藥物；5)抗病毒藥物；6)抗心血管疾病藥物；7)調(diào)節(jié)免疫力的藥物；8)抗多藥耐藥性的藥物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述 的應(yīng)用，其特征在于:所述真核生物為哺乳動物；所述腫瘤細胞為癌細胞，所述癌細胞具體為肝癌細胞或乳腺癌細胞； 所述腫瘤為癌；所述癌具體為肝癌或乳腺癌。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酰胺類衍生物及其制備方法與應(yīng)用。所述化合物的結(jié)構(gòu)式如式I所示，R1為H，或R1為苯環(huán)上單取代或多取代的下述基團中的一種或多種氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羥基、硝基、氨基、三氟甲基和氰基；R2為氫、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羥基、巰基、氨基、甲氨基、乙氨基、嗎啉、哌嗪、甲基哌嗪、乙基哌嗪、芐基哌嗪、對甲氧基芐基哌嗪或?qū)β绕S基哌嗪；n為0或1或2。制備上述衍生物的原料易得、反應(yīng)簡單、合成步驟簡便且易于操作。本發(fā)明的化合物具有很好的抗腫瘤活性，在制備抗腫瘤藥物領(lǐng)域，具有重要的實用價值和應(yīng)用前景。(式I)
文檔編號A61P29/00GK103204862SQ20121000871
公開日2013年7月17日 申請日期2012年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月12日
發(fā)明者蔣宇揚, 丁懷偉, 張存龍, 譚春燕 申請人:清華大學(xué)深圳研究生院