專利名稱：用于治療皮膚疾病和病狀的[3-(1-(1h-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前藥的制作方法
用于治療皮膚疾病和病狀的[3-(1-(1 H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前藥Mohammed 1.Dibas, Ken Chow, Liming Wang, Michael E.Garst，John E.Donello以及 Daniel W.Gil相關(guān)申請本申請要求2010年9月·16日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/383，370的優(yōu)先權(quán)，其整個公開內(nèi)容以引用方式并入本文。
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于治療需要這種治療的受試者的皮膚疾病和皮膚病狀的方法，所述方法包括施用治療有效量的組合物，所述組合物包含[3-(1-(1Η-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前藥或其對映異構(gòu)體。2.相關(guān)技術(shù)的概述三種α -1和三種α -2腎上腺素受體已經(jīng)通過分子和藥理學(xué)方法來表征。這些α受體的活化引起具有有用治療應(yīng)用的生理應(yīng)答。一般被稱為美托咪定(medetomidine)的化合物4-[1_(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-3H-咪唑是用于使動物鎮(zhèn)靜的α 2腎上腺素激動劑。美托咪定的(S)對映異構(gòu)體(S) 4-[1-(2, 3-二甲基苯基)乙基]-3Η-咪唑一般被稱為右美托咪定(dexmedetomidine),這種物質(zhì)的鹽酸鹽也被指示為可用作貓和狗的鎮(zhèn)靜劑或止痛藥。右美托咪定的代謝物是⑶[3-(1-(1Η-咪唑-4-基)乙基)-2_甲基苯基]甲醇，連同其外消旋混合物，即化合物[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇，被描述于 Hui, Y.-H 等的 Journal of Chromatography, (1997), 762 (1+2), 281-291 的文獻(xiàn)中。[3-(1-(1Η-咪唑-4-基)乙基)-2_甲基苯基]甲醇描述于Stoilov等的在Journal of Heterocyclic Chemistry(1993),30(6), (1645-1651)中的“Synthesisof detomidine and medetomidine metabolites:1, 2, 3~trisubstituted areneswith4/ (5r )-1midazolylmethyl groups” 中。Kavanagh 等在 Journal of Chemical Research，Synopses (1993)，(4)，152-3 中的“Synthesis of Possible Metabolites of Medetomidine{1-(2，3-dimethylphenyl)_1_[imidazol-4(5)-yl]ethane” 中描述了 [3_(1-(1H_ 咪唑 _4_ 基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇。
權(quán)利要求
1.一種用于治療需要這種治療的受試者的皮膚疾病和皮膚病狀的方法，所述方法包括施用治療有效量的組合物，所述組合物包含具有式I的化合物、其個別對映異構(gòu)體、其個別非對映異構(gòu)體、其水合物、其溶劑化物、其結(jié)晶形式、其個別異構(gòu)體、其個別互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式I1、其個別非對映異構(gòu)體、其水合物、其溶劑化物、其結(jié)晶形式、其個別異構(gòu)體、其個別互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式II1、其個別非對映異構(gòu)體、其水合物、其溶劑化物、其結(jié)晶形式、其個別異構(gòu)體、其個別互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中R1為CV3烷基，R2為CV3烷基，R3為H并且R為C1-10烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法’其中R1為甲基，R2為甲基，R3為H并且R為(^_4烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述化合物選自: 異丁酸3-[⑶-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； .2，2-二甲基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 乙酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 苯甲酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 2-氨基-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯；2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 2-(2-氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]_2_甲基-芐基酯；以及2-氨基-3-苯基-丙酸3-[(S) -1- (1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述化合物選自: 異丁酸3-[(S)-1-(1-異丁?；?1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； .2，2- 二甲基-丙酸3- {(S) -1-[1- (2，2- 二甲基-丙?；?-1H-咪唑-4-基]-乙基} -2-甲基-節(jié)基酯； 乙酸3-[(S)-1-(1-乙?；?1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 苯甲酸3-[(S)-1-(1-苯甲?；?1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 3-甲基-丁酸2-甲基-3-{(S)-l-[l-(3-甲基-丁酰基)-1Η-咪唑-4-基]-乙基}-芐基酯； 苯基-丙酸2-甲基-3- {⑶-1-[1- (3-苯基-丙?；?-1H-咪唑-4-基]-乙基}-芐基酯； 2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸3- {(S) -1-[1- (2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁?；?-1H-咪唑-4-基]-乙基}-2_甲基-芐基酯； 2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸3-[⑶-1- (1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 2- (2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3- {(S) -1-[1- (2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁?；?-1H-咪唑-4-基]-乙基}-2_甲基-芐基酯； 2-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸3- [ (S) -1- (1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-節(jié)基酯；以及 2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸3-[⑶-1- (1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酷。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疾病選自:酒渣鼻、曬斑、慢性曬傷、不連續(xù)紅斑、銀屑病、特應(yīng)性皮炎、絕經(jīng)期相關(guān)潮熱、睪丸切除術(shù)產(chǎn)生的潮熱、特應(yīng)性皮炎、光老化、脂溢性皮炎、痤瘡、過敏性皮炎、刺激性皮炎、面部毛細(xì)血管擴(kuò)張(以前存在的小血管的擴(kuò)張)、肥大性酒渣鼻(伴有小囊擴(kuò)張的鼻肥大)、紅色球狀鼻、痤瘡樣皮疹(可滲出或結(jié)痂)、面部燒灼或刺痛感、眼睛受刺激并充血和溢淚、伴有皮膚血管擴(kuò)張的皮膚活動過度、萊爾氏綜合征、斯蒂文斯-約翰遜綜合征、輕型多形紅斑、重型多形紅斑和其它炎癥性皮膚疾病。導(dǎo)致酒渣鼻的皮膚病狀可由以下引起:攝入辛辣食物、酒精、巧克力、熱的或含酒精的飲料、溫度變化、熱、暴露于紫外線或紅外線輻射、暴露于低相對濕度、皮膚暴露于強(qiáng)風(fēng)或空氣流、皮膚暴露于表面活性劑、刺激物、刺激性皮膚病局部藥劑和化妝品。
9.一種制品，其包括包裝材料和包含于所述包裝材料中的藥劑，其中所述藥劑在治療上有效地用于治療皮膚疾病和皮膚病狀，并且其中所述包裝材料包括指示所述藥劑可用于治療皮膚疾病和皮膚病狀的標(biāo)簽，并且其中所述藥劑包含有效量的式II化合物、其個別非對映異構(gòu)體、其水合物、其溶劑化物、其結(jié)晶形式、其個別異構(gòu)體、其個別互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，
10.一種用于治療受試者的皮膚疾病和皮膚病狀的藥物組合物，其包含具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
11.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中所述化合物選自: 異丁酸3-[⑶-1-(1Η-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯；.2，2-二甲基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 乙酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 苯甲酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 2-氨基-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯；.2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 2-(2-氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]_2_甲基-芐基酯；以及 2-氨基-3-苯基-丙酸3-[ (S) -1- (1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療需要這種治療的受試者的皮膚疾病和皮膚病狀的方法，所述方法包括施用治療有效量的組合物，所述組合物包含[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前藥或其對映異構(gòu)體；含有所述物質(zhì)的藥物組合物；以及所述物質(zhì)作為藥品的用途。
文檔編號A61P17/04GK103221045SQ201180054569
公開日2013年7月24日 申請日期2011年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月16日
發(fā)明者M·I·蒂巴斯, 周健雄, J·E·多納羅, M·E·賈斯特, D·W·吉爾, 王黎明 申請人:阿勒根公司