專利名稱：p53-Mdm2拮抗劑的制作方法
p53-Mdm2拮抗劑相關(guān)專利申請的交叉引用本申請要求2010年9月8日提交的美國臨時申請?zhí)?1/381，038的權(quán)益，其通過引用全部并入。
背景技術(shù)：
轉(zhuǎn)錄因子p53和它的負(fù)調(diào)節(jié)物Mdm2之間的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用(PPI)在目前的癌癥藥物發(fā)現(xiàn)中是主要目標(biāo)。顯示中斷p53和Mdm2之間的相互作用恢復(fù)野生型p53活性并且驅(qū)動癌細(xì)胞選擇性地進(jìn)入程序性細(xì)胞死亡^在不同癌細(xì)胞系和動物模型中的小分子P53-Mdm2拮抗劑的許多研究支持了它們作為具有新型作用方式的可能抗癌劑的效用。盡管在文獻(xiàn)中已經(jīng)描述了數(shù)類小分子P53-Mdm2拮抗劑，但是僅一些化合物具有充分效能以及已在結(jié)構(gòu)上表征。參見 Czarna, A.；Beck, B.；Srivastava, S.；Popowicz, G.Μ.；Wolf, S.；Huang, Y.；Bista, M.；Holak, T.A.；Domling, A.Angew.Chem.1nt.Ed.2010,49,5352-5356,和 Popowicz, G.M.；Domling, A.；Holak, T.A., Angew.Chem.1nt.Ed.2011, 50,
2680-2688o由于其通常延伸的和相當(dāng)平的界面，蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用拮抗劑被描述為小分子藥物發(fā)現(xiàn)的挑戰(zhàn)性目標(biāo)。但是，P53和Mdm2之間的界面基于它的尺寸、凹度以及結(jié)合位點的疏水性易接受小分子進(jìn)入。參見Fry，D.；Vassilev, L.J.Mol.Med.2005，83，955-963。盡管p53-Mdm2拮抗劑已經(jīng)通過包括高效篩選(HTS)、計算HTS以及基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計的不同分析技術(shù)被發(fā)現(xiàn)，但是本發(fā)明人基于Ugi多組分反應(yīng)使用基于網(wǎng)絡(luò)的和基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計工具“ANCHOR.QUERY”，其引起新型有效的p53_Mdm2拮抗劑的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及P53_Mdm2復(fù)合物的新型小分子拮抗劑，該拮抗劑根據(jù)式I和II。依據(jù)一個實施方式，提供式I化合物，連同它們的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽以及它們的酯。
權(quán)利要求
1.根據(jù)式I的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rb是氯、Ra是氫、-C(O) R’和-C (O) 0R’，并且Rc是氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中Ra是-C(O) 0R’。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R’是氫或乙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中Ra是-C(O) R’。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R’是-NH-(C1-C6)亞烷基-(C3-C14)雜芳基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R’是
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R’是-(C3-C14)雜環(huán)亞烷基_N(R”)(R”’)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中R’是
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是吲哚。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5是芐基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自下表:
13.根據(jù)式II的化合物，
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R11是芐基，并且X是-(O)，并且R6是氫。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R6是-(C1-C6)烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中R6是甲基。
17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R11是芐基，并且X是-NH-，并且R6是-(C1-C6)焼基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中R6選自
19.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R7是異丁基。
20.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其選自下表:
全文摘要
符合式I或式II的新型p53-Mdm2拮抗劑，其中指出的取代基被限定，所述拮抗劑可用于治療或預(yù)防癌癥。特別地，化合物和它們的藥物組合物可用于治療復(fù)發(fā)的/頑固性的急性髓性和類淋巴白血病以及頑固性的慢性淋巴細(xì)胞性白血病/小細(xì)胞淋巴細(xì)胞性淋巴瘤。
文檔編號A61K31/405GK103201263SQ201180053400
公開日2013年7月10日 申請日期2011年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月8日
發(fā)明者A·冬美靈 申請人:匹茲堡高等教育聯(lián)邦體系大學(xué)