專利名稱：手性順式-咪唑啉類的制作方法
專利說明手性順式-咪唑啉類 本發(fā)明涉及選自式I化合物或其藥用鹽的至少一種化合物，
其中X，Y，Z，V1，V2，R1，R2，R3，R4和R5在本申請中描述。這些化合物被認為抑制MDM2蛋白與p53-樣肽相互作用并且具有抗增殖活性。
p53是在防止癌癥發(fā)展中起關鍵作用的腫瘤抑制蛋白。它保護細胞的完整性并通過誘導生長停滯或編程性細胞死亡預防細胞永久性損害的克隆的增殖。在分子水平上，p53是可以激活一組涉及調節(jié)細胞周期和編程性細胞死亡的基因的轉錄因子。p53是在細胞水平上受MDM2緊密調節(jié)的有效細胞周期抑制劑。MDM2與p53形成反饋控制環(huán)。MDM2可以結合p53并抑制其反式激活p53-調節(jié)基因的能力。此外，MDM2介導依賴遍在蛋白的p53降解。p53可以激活MDM2基因表達，由此增加MDM2蛋白的細胞水平。這種反饋控制環(huán)確保了MDM2與p53在正常增殖細胞中均保持在低水平上。MDM2也是在細胞周期調節(jié)中起關鍵作用的E2F的輔因子。
MDM2與p53(E2F)之比在許多癌癥中受到異常調節(jié)。例如，已經證實p16INK4/p19ARF基因座上經常發(fā)生分子缺陷影響了MDM2蛋白降解。用野生型p53抑制在腫瘤細胞中MDM2-p53的相互作用應導致p53累積、細胞周期停滯和/或編程性細胞死亡。因此，MDM2拮抗劑作為單一藥劑或與廣譜的其它抗腫瘤療法聯用可以為癌癥療法提供新手段。已經通過使用用于抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具(例如抗體、反義寡核苷酸、肽類)證實了這種策略的可行性。MDM2還通過作為p53的保守結合區(qū)結合E2F并激活細胞周期蛋白A的E2F-依賴性轉錄，由此提示MDM2拮抗劑可能在p53突變體細胞中具有作用。
Wells等在《有機化學雜志》(J.Org.Chem.)，1972，37，2158-2161中報導了咪唑啉類的合成。Hunter等在《加拿大化學雜志》(Can.J.Chem.)，1972，第50卷，第669-77頁中報導了先前用于研究化學發(fā)光的苦杏精和異苦杏精化合物(McCapra等《光化學與光生物學》(Photochem.and Photobiol.)1965，4，1111-1121)。Zupanc等在《化學與技術協會簡報》(Bull.Soc.Chem.&Tech.)(Yugoslavia)1980-81，27/28，71-80中報導了三芳基咪唑啉類作為原料在制備EDTA衍生物中的應用。
Matsumoto的EP 363061中報導了可用作免疫調節(jié)劑的咪唑啉衍生物。經證實這些化合物具有低毒性。暗示它們可以治療和/或預防類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性狼瘡、紅斑和風濕熱。Choueiry等的WO00/78725中報導了取代的脒化合物的制備方法且指出咪唑啉類化合物可以用于治療糖尿病或涉及受損的葡萄糖處理能力(impaired glucose disposal)的相關疾病。
2003年9月9日頒發(fā)的US 6,617,346B1和2004年5月11日頒發(fā)的US 6,734,302B2公開了相關的外消旋順式-咪唑啉類。
本發(fā)明提供了順式-咪唑啉類，其是MDM2-p53相互作用的小分子抑制劑。在無細胞和基于細胞的試驗中，本發(fā)明的化合物顯示出抑制MDM2蛋白與p53-樣肽的相互作用，其功效約為p53-衍生的肽的100倍。在基于細胞的試驗中，這些化合物證明了機制活性(mechanistic activity)。將癌細胞與野生型p53一起溫育導致p53蛋白累積，誘導p53-調節(jié)的p21基因，和細胞周期停滯在G1和G2期，從而導致了在體外對野生型p53細胞的有效的抗增殖活性。相反，在相當的化合物濃度下，在帶有突變體p53的癌細胞中沒有觀察到這些活性。
因此，MDM2拮抗劑的活性很可能與其作用機制有關。這些化合物可以是有效和選擇性的抗癌劑。
本發(fā)明提供至少一種式(I)化合物，其中
其中X，Y和Z是碳或氮， 條件是X，Y和Z中的至少一個是氮； V1和V2選自鹵素，乙炔，氰基，三氟甲基和硝基； R1和R2是-H或-CH3， 條件是R1和R2不都是-H； R3是-H或-C(＝O)-R6； R4是-OCH3，-OCH2CH3，-OCH2CH2F，-OCH2CH2OCH3，或-OCH(CH3)2； R5選自 i)-H ii)-鹵素， iii)-CH3， iv)-CF3， v)-OCH3或-COCH2CH3， vi)-C(CH3)2， vii)-氰基， viii)-C(CH3)3， ix)-C(CH3)2-OR(其中R是-H，-CH3或-CH2CH3)， x)-C(CH3)2CH-OR(其中R是-H，-CH3，-CH2CH2OH或-CH2CH2OCH3)， xi)-C(CH3)2CN， xii)-C(CH3)2COR(其中R是-CH3)， xiii)-C(CH3)2COOR(其中R是-H，-CH3，或-CH2CH3)， xiv)-C(CH3)2CONRaRb(其中Ra是-H或-CH3和Rb是-H或-CH3)， xv)-SCH3或-SO2CH3， xvi)-NRaRb(其中Ra是-H或-CH3和Rb是-H或-CH3)，和 xvii)4-嗎啉基；并且 R6選自 i)-低級烷基， ii)-環(huán)丙基或環(huán)丁基， iii)-苯基或被氯，-OCH3或氰基取代的苯基， iv)4-嗎啉基，1-(3-氧代哌嗪基)，1-哌啶基，4-硫代嗎啉基，4-硫代嗎啉基-1，1-二氧化物或1-(1，4-二氮雜

基-5-氧代)， v)-NRc2(其中Rc是氫，-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2OH，-CH2CH2OCH3或-CH2CH(OH)CH2OH)， vi)-下式的取代哌嗪

其中 R選自 a)氫， b)低級烷基， c)-CH2CH(OH)CH2OH，-CH2CH2CH(OH)CH2OH或4-四氫-2H-噻喃基-1，1-二氧化物， d)-CH2CH2Rd(其中Rd是-OH，-OCH3，-OCH2CH2OH，-OCH2CH2OCH3，-CN，-CF3，-SO2CH3，-SO2NH2，-SO2N(CH3)2，-CONH2，-CON(CH3)2，-NH2，-NHCOCH3，-NHSO2CH3，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基或4-嗎啉基)， e)-CH2CH2CH2Re(其中Re是-OH，-OCH3，-SO2CH3，-SO2CH2CH3，-SO2N(CH3)2，-CN，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-嗎啉基，-COOCH3，-COOCH2CH3，-COOC(CH3)3，-CON(CH3)2，-CO-Rf(其中Rf是-CH3，-CH2CH3，環(huán)丙基，苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基或3-呋喃基)，-COCH2-Rg(其中Rg是-H，-NHCH2CH2OH，-NHCH2CH2OCH3，-NHCH2CH2N(CH3)2，1-哌啶基，1-(哌啶基-4-甲醇)，4-嗎啉基或-N(CH3)-(3-(1-甲基吡咯烷基)))， f)-CH2-CO-Rh(其中Rh是取代或未取代的低級烷基，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-NH2，其中n是0或1的-(CH2)n取代或未取代的雜芳基，-NH環(huán)烷基，其中n是1或2的-N(低級烷基)n，-NHCH2C(OH)CH2OH，-NHCH2CF3，-NHCH2CH2CH2OH，-N(CH2CH2OH)2，-N(CH2CH2OCH3)2，-N(CH3)CH2CH2OH，-NH(CH2OH)(CH3)CH2CH2OH，-NH(CH2OH)(CH3)CH3，-CH2CH2CH2SO2NH2，-N(CH2CH3)雜芳基，-N(CH3)CH2CH2OCH3，-NHCH2CH2OCH3，其中n是0或1的-NH(CH2)n單-或二-取代的雜芳基，-NHCH2CH2取代或未取代的雜芳基，-NH單-或二-取代的芳基，其中n是0或1的-NH(CH2)n雜環(huán)，其中n是2或3的-NH(CH2)n-OH，其中n是1或2的-(CH2)n取代或未取代的雜環(huán)，或-N(CH2CH3)單-或二-取代的雜芳基)， g)-SO2Ri(其中Ri是-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，苯基，4-甲基苯基，4-丙基苯基，-CF3，2-噻吩基，3-噻吩基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-NHCH2CH2OCH3，-N(CH2CH2OCH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-嗎啉基，1-哌嗪基(piperazyl)-4-乙醇，1-(4-乙?；哙夯?或1-(3-氧代哌嗪基))， h)-CORj(其中Rj是取代或未取代的低級烷基，環(huán)烷基，2-四氫呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-嗎啉基，1-哌嗪基-4-乙醇，1-(4-乙?；哙夯?或1-(3-氧代哌嗪基))，和 i)取代或未取代的雜芳基或雜環(huán)； vii)下式的取代哌啶

其中 R是氫，低級烷基，-CH2CH(OH)CH2OH，-CH2CH2CH(OH)CH2OH或4-四氫-2H-噻喃基-1，1-二氧化物， -CH2CH2Rd(其中Rd是-OH，-OCH3，-OCH2CH2OH，-OCH2CH2OCH3，-CN，-CF3，-SO2CH3，-SO2NH2，-SO2N(CH3)2，-CONH2，-CON(CH3)2，-NH2，-NHCOCH3，-NHSO2CH3，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基或4-嗎啉基)， -CH2CH2CH2Re(其中Re是-OH，-OCH3，-SO2CH3，-SO2CH2CH3，-SO2N(CH3)2，-CN，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-嗎啉基，-COOCH3，-COOCH2CH3，-COOC(CH3)3，-CON(CH3)2，-CO-Rf(其中Rf是-CH3，-CH2CH3，環(huán)丙基，苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基或3-呋喃基)，-COCH2-Rg(其中Rg是H，-NHCH2CH2OH，-NHCH2CH2OCH3，-NHCH2CH2N(CH3)2，1-哌啶基，1-(哌啶基-4-甲醇)，4-嗎啉基或-N(CH3)-(3-(1-甲基吡咯烷基))， -CH2-CO-Rh(其中Rh是取代或未取代的低級烷基，-OH， -OCH3，-OCH2CH3，-NH2，其中n是0或1的-(CH2)n雜芳基，-NH低級烷基，-NH環(huán)烷基，其中n是1或2的-N(低級烷基)n，-NHCH2C(OH)CH2OH，-NHCH2CF3，-NHCH2CH2CH2OH，-N(CH2CH2OH)2，-N(CH2CH2OCH3)2，-N(CH3)CH2CH2OH，-NH(CH2OH)(CH3)CH2CH2OH，-NH(CH2OH)(CH3)CH3，-CH2CH2CH2SO2NH2，-N(CH2CH3)雜芳基，-N(CH3)CH2CH2OCH3，-NHCH2CH2OCH3，其中n是0或1的-NH(CH2)n單-或二-取代的雜芳基，-NHCH2CH2取代或未取代的雜芳基，-NH單-或二-取代的芳基，其中n是0或1的-NH(CH2)n雜環(huán)，其中n是2或3的-NH(CH2)n-OH，取代或未取代的雜環(huán)或-N(CH2CH3)單-或二-取代的雜芳基， -SO2Ri(其中Ri是-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，苯基，4-甲基苯基，4-丙基苯基，-CF3，2-噻吩基，3-噻吩基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2， -NHCH2CH2OCH3，-N(CH2CH2OCH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-嗎啉基，1-哌嗪基(piperazyl)-4-乙醇，1-(4-乙酰基哌嗪基)或1-(3-氧代哌嗪基))， -CORj(其中Rj是低級烷基，環(huán)烷基，2-四氫呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-嗎啉基，1-哌嗪基-4-乙醇，1-(4-乙?；哙夯?或1-(3-氧代哌嗪基))， 取代或未取代的雜芳基或雜環(huán)， -NH2，-NHCOCH3，-NHCOCH2NH2，-NHCOCH2NHCH3，-NHCOCH2N(CH3)2，-NHCOCH2N(CH2CH2OH)2，-NHCOCH2N(CH2CH2OCH3)2，-NHCOCH2NHCH2CH2OH，-NHCOCH2-(1-(4-乙?；哙夯?)，-NHCOCH2-(1-(3-氧代哌嗪基))，-NHCOCH2-NHCONHCH3，-NHCOO低級烷基，-NHCHCH3，-NHCO低級烷基，其中n是0-2的-NH(CH2)n-SO2-CH3，-NH(CH3)SO2CH3，(1-哌啶甲酰胺)，-NHCOCH2-(N，N-二乙基-1-哌啶基甲酰胺)，-NHCOCH2-(1-(3-羥基哌啶基))，-NHCOCH2-(1-(哌啶基-4-甲醇))，-NHCON(CH3)2，-NHCSNHCH3，-NHCSNHPh，-NHCH2CONH2或-NHCH2CH2SO2CH3，和 viii)-下式的取代哌啶
其中R是-OH，-CH2OH，-CH2CH2OH，或-C(O)NH2及其藥用鹽和酯。
在根據本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，提供如上所述的式(I)化合物， 其中 X，Y和Z是碳或氮， 條件是X，Y和Z中的至少一個是氮； V1和V2選自鹵素，乙炔，氰基，三氟甲基和硝基； R1和R2是H或CH3， 條件是R1和R2不都是H； R3是-H或-C(＝O)-R6； R4是-OCH3，-OCH2CH3，-OCH2CH2F，-OCH2CH2OCH3，或-OCH(CH3)2； R5選自 -H -鹵素， -CH3， -CF3， -OCH3或-COCH2CH3， -C(CH3)2， -CN， -C(CH3)3， -C(CH3)2OR(其中R是-H，-CH3或-CH2CH3)， -C(CH3)2CH-OR(其中R是-H，-CH3，-CH2CH2OH或-CH2CH2OCH3)， -C(CH3)2CN， -C(CH3)2COR(其中R是-CH3)， -C(CH3)2COOR(其中R是-H，-CH3，或-CH2CH3)， -C(CH3)2CONRaRb(其中Ra是-H或-CH3和Rb是-H或-CH3)， -SCH3或-SO2CH3， -NRaRb(其中Ra是-H或-CH3和Rb是-H或-CH3)，和 -4-嗎啉基； 并且，R6選自 i)-低級烷基， ii)-環(huán)丙基或環(huán)丁基， iii)-苯基或被氯，OCH3或氰基取代的苯基， iv)-4-嗎啉基，1-(3-氧代哌嗪基)，1-哌啶基，4-硫代嗎啉基，4-硫代嗎啉基-1，1-二氧化物或1-(1，4-二氮雜

基-5-氧代)， v)-NRc2(其中Rc是氫，-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2OH，-CH2CH2OCH3或-CH2CH(OH)CH2OH)， vi)下式的取代哌嗪
其中R選自 a)氫， b)低級烷基， c)-CH2CH(OH)CH2OH，-CH2CH2CH(OH)CH2OH或4-四氫-2H-噻喃基-1，1-二氧化物， d)-CH2CH2Rd(其中Rd是-OH，-OCH3，-OCH2CH2OH，-OCH2CH2OCH3，-CN，-CF3，-SO2CH3，-SO2NH2，-SO2N(CH3)2，-CONH2，-CON(CH3)2，-NH2，-NHCOCH3，-NHSO2CH3，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基或4-嗎啉基)， e)-CH2CH2CH2Re(其中Re是-OH，-OCH3，-SO2CH3，-SO2CH2CH3，-SO2N(CH3)2，-CN，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-嗎啉基，-COOCH3，-COOCH2CH3，-COOC(CH3)3，-CON(CH3)2，-CO-Rf(其中Rf是-CH3，CH2CH3，環(huán)丙基，苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基或3-呋喃基)，-COCH2-Rg(其中Rg是-H，-NHCH2CH2OH，-NHCH2CH2OCH3，-NHCH2CH2N(CH3)2，1-哌啶基，1-(哌啶基-4-甲醇)，4-嗎啉基或-N(CH3)-(3-(1-甲基吡咯烷基))， f)-CH2-CO-Rh(其中Rh是-OCH3，-OCH2CH3，-NH2，-NHCH2CH(CH3)2，-NHCH2CF3，-NH-環(huán)丙基，-NH-叔丁基，-NHCH2CH2CH2OH，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，-N(CH2CH2OH)2，-N(CH2CH2OCH3)2，-N(CH3)CH2CH2OH，-N(CH3)CH2CH2OCH3，-NHCH2CH2OCH3，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-(哌啶基-4-甲醇)，1-(哌啶基-3-甲酰胺)，4-嗎啉基，4-硫代嗎啉基，4-硫代嗎啉基-1，1-二氧化物，1-哌嗪基，1-(4-乙?；哙夯?或1-(3-氧代哌嗪基)， g)-SO2Ri(其中Ri是-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，苯基，4-甲基苯基，4-丙基苯基，CF3，2-噻吩基，3-噻吩基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-NHCH2CH2OCH3，-N(CH2CH2OCH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-嗎啉基，1-哌嗪基(piperazyl)-4-乙醇，1-(4-乙酰基哌嗪基)或1-(3-氧代哌嗪基))， h)-CORj(其中Rj是-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，2-四氫呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-嗎啉基，1-哌嗪基-4-乙醇，1-(4-乙?；哙夯?或1-(3-氧代哌嗪基))，和 i)4-四氫-2H-噻喃基-1，1-二氧化物，4-哌啶基-1-乙?；?-哌啶基-1-二甲基甲酰胺或3-四氫-噻吩基-1，1-二氧化物； vii)下式的取代哌啶
其中R是-H，-COOCH3，-COOCH2CH3，-CONH2，-OH，-CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2-N(CH2CH3)2，-CH2-(1-哌嗪基)，CH2-(1-(3-氧代哌嗪基))，-NH2，-NHCOCH3，-NHCOCH2NH2，-NHCOCH2NHCH3，-NHCOCH2N(CH3)2，-NHCOCH2N(CH2CH2OH)2，-NHCOCH2N(CH2CH2OCH3)2，-NHCOCH2NHCH2CH2OH，-NHCOCH2-(1-(4-乙?；哙夯?)，-NHCOCH2-(1-(3-氧代哌嗪基))，-NHCOCH2-(1-哌啶甲酰胺)，-NHCOCH2-(N，N-二乙基-1-哌啶基甲酰胺)，-NHCOCH2-(1-(3-羥基哌啶基))，-NHCOCH2-(1-(哌啶基-4-甲醇))，-NHCON(CH3)2，-NHCSNHCH3，-NHCSNHPh，-NHCH2CONH2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-(4-甲基哌嗪基)，4-嗎啉基，1-(1，4-二氮雜

基-5-氧代)或4-羥基哌啶，和 viii)下式的取代哌啶
其中R是-OH，-CH2OH，-CH2CH2OH或-C(O)NH2 及其藥用鹽和酯。
更優(yōu)選的化合物是其中進一步V1和V2是氯的那些化合物。
更優(yōu)選的化合物是其中進一步R3是-C(＝O)-R6的那些化合物。
更優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中進一步 R4是-OCH3，-OCH2CH3，或-OCH(CH3)2，并且 R5是-C(CH3)3，-C(CH3)2or(其中R是H或CH3)，-C(CH3)2CH-OR(其中R是H或CH3)，-C(CH3)2CN，或-C(CH3)2COR(其中R是CH3)。
還更優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中R6是下式的取代哌嗪

其中R是-CH2CORh。
再更優(yōu)選的化合物是其中Rh是4-嗎啉基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，NH2，或N(CH3)2的那些化合物。
更優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中R6是下式的取代哌嗪

其中R是-CH2CH2Rd。
再更優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中Rd是-SO2CH3.-NHSO2CH3，-NHCOCH3，或CF3。
更優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中R6是下式的取代哌嗪

其中R是-CH2CH2CH2Re。
再更優(yōu)選的化合物是其中Re是-SO2CH3或-SO2CH2CH3的那些化合物。
更優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中R6是下式的取代哌啶
其中R是-CH2CORh，其中Rh如上，4-四氫-2H-噻喃基-1，1-二氧化物或1-(1，4-二氮雜

基-5-氧代)。
進一步優(yōu)選的是其中Rh是NH2的化合物。
還優(yōu)選的化合物是其中咪唑啉環(huán)的R1和R2彼此處于順式構型的那些化合物。所述化合物可以是外消旋形式并且可以是旋光的。在咪唑啉環(huán)的4和5位處的優(yōu)選絕對立體化學分別是S和R。
特別優(yōu)選的化合物是例如 2-{4-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺， [(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(1，1-二氧代-六氫-噻喃-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮， [(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮， 外消旋-[(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮， 外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮， 外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮， 外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-吡啶-3-基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮， 外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮， 4-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮， 外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮， 2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮， [2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-((R)-3，4-二羥基-丁基)-哌嗪-1-基]-甲酮， 4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺， N-(2-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-乙酰胺， 1-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮， [(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-{4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮， [2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-羥基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮， 2-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺， [1，4′]聯哌啶-1′-基-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-甲酮， [2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-羥基-[1，4′]聯哌啶-1′-基)-甲酮， [2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(3-羥基-[1，4′]聯哌啶-1′-基)-甲酮， [2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(3-羥基甲基-[1，4′]聯哌啶-1′-基)-甲酮， [2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮， [2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(3-羥基-哌啶-1-基)-甲酮， [2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(3-羥基甲基-哌啶-1-基)-甲酮， 1-{1-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮， [2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮， 1-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺， 1-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-3-羧酸酰胺， [(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-((S)-2，3-二羥基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮， 外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮， 外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，外消旋-N-叔丁基-2-{4-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺， 外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮， 外消旋-4-{4-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丁腈， 外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮， 外消旋-4-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮， 外消旋-4-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮， 外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮， 外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺， 外消旋-[(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-((S)-2，3-二羥基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮， 1-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮， 1-{1-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲磺?；谆?哌啶-1-基)-甲酮， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌啶-1-基]-甲酮， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(1，1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮， 3-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙-1-磺酸酰胺， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮， 4-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丁腈， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-乙磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮， -(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-乙酰胺， 1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-(噻唑-2-基氨基)-乙酮， 1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮， 1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-環(huán)丙基-乙酰胺， (4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸二甲基酰胺， 1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-四唑-1-基-乙酮， 3-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙酰胺， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-環(huán)丙基-丙酰胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(四氫-呋喃-2-基甲基)-乙酰胺， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌啶-1-基]-甲酮， 1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙酮， 9-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-3-基)-甲酮， 2-{9-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-3-基}-乙酰胺， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(1，1-二氧代-四氫-1λ6-噻吩-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮， 3-{4-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙-1-磺酸酰胺， 外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-哌啶-1-基-甲酮， 2-{1-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺， [(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮， 外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(1，2-二羥基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮， [(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲磺?；谆?哌啶-1-基)-甲酮， [(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌啶-1-基]-甲酮， 外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3，6-二甲氧基-噠嗪-4-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-乙磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮， [1，4′]聯哌啶-1′-基-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-甲酮， 1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮， {4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸鹽酸鹽， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(四氫-呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， 4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲氧基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-乙酮， 4-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰基)-哌嗪-2-酮， 1-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(3-羥基-哌啶-1-基)-甲酮， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-羥基甲基-哌啶-1-基)-甲酮， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮， 1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮， -{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2，3-二羥基-丙基)-乙酰胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-異丙基-N-甲基-乙酰胺， N-叔丁基-2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-{4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮， (4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮， 4-[4-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙?；?-哌嗪-1-基]-芐腈， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-乙酰胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-羥基-1-羥基甲基-1-甲基-乙基)-乙酰胺， 4-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-哌嗪-2-酮， 4-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-1-甲基-哌嗪-2-酮， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3，4-二羥基-丁基)-哌嗪-1-基]-甲酮， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-甲酮， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-哌啶-1-基-乙酮， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-[1，4]二噁烷-2-基甲基-乙酰胺， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮， {(S)-1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-噻唑-5-基-乙酰胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-3-基-乙酰胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-苯基-乙酰胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-4-基-乙酰胺， (3-氨基-吡咯烷-1-基)-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-甲酮， N-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-草酰胺， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜

-1-基)-甲酮， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-(3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-乙酮， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(四氫-吡喃-4-基)-乙酰胺， (1S，5R)-3-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺， 1-氮雜環(huán)丁烷-1-基-2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-雙-(2-羥基-乙基)-乙酰胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(7，8-二甲氧基-1，2，3，5-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜

-4-基)-甲酮， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜

-1-基)-甲酮， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[(1S，5R)-6-(3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基]-甲酮， (1S，5R)-3-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[(1S，5R)-6-(3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基]-甲酮， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-甲酮， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基}-乙酰胺， 4-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基}-乙?；?-哌嗪-2-酮， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-乙基-N-吡啶-3-基-乙酰胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2，6-二甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺， (S)-4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-羧酸叔丁基酰胺， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮， N-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-[1，4′]聯哌啶-1′-基)-甲酮， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮， N-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N-甲基-甲磺酰胺， N-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-甲磺酰胺， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮， {1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸甲酯， 2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮， 2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N，N-二甲基-乙酰胺， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-二乙基氨基-哌啶-1-基)-甲酮， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-{4-[(2-甲磺?；?乙基)-甲基-氨基]-哌啶-1-基}-甲酮， 2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺， 1-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-3-甲基-脲， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-基]-甲酮， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(哌嗪-1-羰基)-哌啶-1-基]-甲酮， 1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-3-甲硫基-丙-1-酮， 1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-3-甲磺?；?丙-1-酮， 1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸(2-甲磺?；?乙基)-酰胺， 1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸(2-甲磺?；?乙基)-甲基-酰胺， 1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-羰基)-哌啶-1-基]-甲酮， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙氧基)-哌啶-1-基]-甲酮， 外消旋-4-[(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮， 外消旋-[(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(嗎啉-4-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， 4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮， 2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺， 外消旋-1-{1-[(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮， 1-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-2-基-乙酰胺， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮， (4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸((S)-3，4-二羥基-丁基)-酰胺， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-甲酮， [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(3，4-二羥基-哌啶-1-基)-甲酮， (4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸甲基-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羥基-己基)-酰胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-呋喃-2-基甲基-乙酰胺， {1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸， 2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺， 2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N-吡啶-3-基-乙酰胺， 2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮， 2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺， 4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺， (4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺， (4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸(2-羥基-乙基)-甲基-酰胺， (4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸雙-(2-甲氧基-乙基)-酰胺， {1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯， (4-氨基-哌啶-1-基)-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-甲酮， 4-{[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯， (4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸(1-甲磺?；?哌啶-4-基)-酰胺， 4-{[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸乙基酰胺， (4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸(1-氨基甲?；谆?哌啶-4-基)-酰胺， 1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-酮， 1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸甲酯， 1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸， 3-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氧基}-丙酰胺， 3-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氧基}-丙腈， 1-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-3-異丙基-脲， 1-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-3-吡啶-3-基-脲，和 2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-乙酰胺。
在本說明書中，在指示時，各種基團可以被1-5個或優(yōu)選1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自低級烷基，低級-鏈烯基，低級-炔基，二氧代-低級-亞烷基(形成例如苯并二氧基)，鹵素，羥基，-CN，-CF3，-NH2，-N(H，低級-烷基)，N(低級-烷基)2，氨基羰基，羧基，NO2，低級-烷氧基，硫代-低級-烷氧基，-SO2CH3，-SCH3，低級-烷基磺酰基，氨基磺酰基，低級-烷基羰基，低級-烷基羰基氧基，低級-烷氧基羰基，低級-烷基-羰基-NH，氟-低級-烷基，氟-低級-烷氧基，低級-烷氧基-羰基-低級-烷氧基，羧基-低級-烷氧基，氨基甲?；?低級-烷氧基，氨基甲酰基-低級環(huán)烷基，羥基-低級-烷氧基，-NH2-低級-烷氧基，-N(H，低級-烷基)-低級-烷氧基，-N(低級-烷基)2-低級-烷氧基，芐氧基-低級-烷氧基，單-或二-低級烷基取代的氨基-磺?；?；和可以任選被上述取代基取代的芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)基；和可以任選被鹵素，羥基，-NH2，-N(H，低級-烷基)或-N(低級-烷基)2取代的低級-烷基。對于烷基，芳基，雜芳基和雜環(huán)的優(yōu)選取代基是鹵素，低級烷氧基，低級烷基和氨基。
術語“烷基”是指具有1至約20個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，包括具有1至約7個碳原子的基團。在一些實施方案中，烷基取代基可以是低級烷基取代基。術語“低級烷基”是指具有1至6個碳原子的烷基，并且在一些實施方案中，是指具有1至4個碳原子的烷基。烷基的實例包括但不限于甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基和仲戊基。
如本文使用的，“環(huán)烷基”意欲表示任何穩(wěn)定的、只由碳原子組成的單環(huán)或多環(huán)體系，它的任何一個環(huán)是飽和的，并且術語“環(huán)烯基”意欲表示任何穩(wěn)定的、只由碳原子組成的單環(huán)或多環(huán)體系，其中它的至少一個環(huán)是部分不飽和的。環(huán)烷基的實例包括但不限于環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，金剛烷基，環(huán)辛基，雙環(huán)烷基，包括雙環(huán)辛烷如[2.2.2]雙環(huán)辛烷或[3.3.0]雙環(huán)辛烷，雙環(huán)壬烷如[4.3.0]雙環(huán)壬烷和雙環(huán)癸烷如[4.4.0]雙環(huán)癸烷(萘烷)，或螺環(huán)化合物。環(huán)烯基的實例包括但不限于環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基。
如本文所用的術語“鏈烯基”是指含有一個雙鍵并且具有2至6個，優(yōu)選2至4個碳原子的不飽和直鏈或支鏈脂族烴基。這樣的“鏈烯基”的實例是乙烯基，烯丙基，異丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基和5-己烯基。
如本文所用的術語“炔基”是指含有一個叁鍵并且具有2至6個，優(yōu)選2至4個碳原子的不飽和直鏈或支鏈脂族烴基。這樣的“炔基”的實例是乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基和5-己炔基。
如在定義中所用的術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟和氯。
“芳基”表示一價單環(huán)或雙環(huán)芳族碳環(huán)烴基，優(yōu)選6-10元芳族環(huán)體系。優(yōu)選的芳基包括但不限于苯基，萘基，甲苯基和二甲苯基。
“雜芳基”是指含有至多兩個環(huán)的芳族雜環(huán)體系。優(yōu)選的雜芳基包括但不限于噻吩基，呋喃基，吲哚基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基(thiaxolyl)，喹啉基，嘧啶基，咪唑和四唑基。
作為雙環(huán)的芳基或雜芳基的情況下，應當理解一個環(huán)可以是芳基，而另一個是雜芳基并且兩個都是取代或未取代的。
“雜環(huán)”或“雜環(huán)烷基”表示取代或未取代的5至8元單或雙環(huán)的非芳族烴，其中1至3個碳原子被選自氮、氧或硫原子中的雜原子代替。實例包括吡咯烷基；吡咯烷基；哌啶基；嗎啉基；四唑基；噻唑基，四氫呋喃基等。
“雜原子”是指選自N、O和S中的原子。
“烷氧，烷氧基或低級烷氧基”是指連接到氧原子上的任何上述低級烷基。典型的低級烷氧基包括甲氧基，乙氧基，異丙氧基或丙氧基，丁氧基等。在烷氧基的含義內進一步包括的是多個烷氧基側鏈，例如乙氧基乙氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基等；和取代的烷氧基側鏈，例如二甲基氨基乙氧基，二乙基氨基乙氧基，二甲氧基-磷?；籽趸取?br> “藥用的”如藥用載體、賦形劑等是指對給予特定化合物的受試者而言是藥理上可接受的且基本上無毒性的。
“藥用鹽”是指保留本發(fā)明化合物的生物有效性和特性且由適宜的無毒性有機酸或無機酸或有機堿或無機堿形成的常規(guī)酸加成的鹽或堿加成的鹽。酸加成的鹽的實例包括那些來源于無機酸、諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的鹽以及那些來源于有機酸、諸如對甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸、三氟乙酸等的鹽。堿加成的鹽的實例包括那些來源于銨、鉀、鈉和季銨氫氧化物的鹽、諸如氫氫氧化四甲銨。將藥物化合物(即藥物)化學修飾成鹽是藥物師眾所周知的獲得化合物改善的物理和化學穩(wěn)定性、吸濕性、流動性和溶解性的技術。例如，參見Ansel等《藥物劑型和藥物轉運系統(tǒng)》(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)(第6版1995)196和1456-1457頁。
式I化合物及它們的鹽具有至少一個不對稱碳原子，可以作為外消旋混合物或不同的立體異構體存在。可以由已知的分離方法如色譜分離各種異構體。
本文公開且由上面式I所涵蓋的化合物可以顯示出互變異構現象或結構異構現象。認為本發(fā)明包括這些化合物的任何互變異構或結構異構形式，或者這些形式的混合物，并且不限于上面的式I中描述的任一互變異構或結構異構形式。
本發(fā)明的化合物可用于治療或控制細胞增殖性疾病，特別是腫瘤疾病。這些化合物和含有這些化合物的制劑可以用于治療或控制實體瘤，諸如乳腺、結腸、肺和前列腺腫瘤。
根據本發(fā)明的化合物的治療有效量指的是有效預防、緩解或改善疾病癥狀或延長治療對象存活的用量。治療有效量的測定屬于本領域技術的范圍。
本發(fā)明化合物的治療有效量或劑量可以在寬限內改變并且可以按照本領域公知的方式測定。可以在每種特定情況中根據個體需要調整這類劑量，包括所給予的具體化合物、給藥途徑、所治療的疾病和所治療的患者。一般來說，就對體重約為70Kg的成年人的口服或非腸道給藥而言，約10mg至約10,000mg，優(yōu)選約200mg至約1,000mg的每日劑量應是合適的，不過，當指示時，可以超過上限。可以將每日劑量作為單劑量或分劑量給藥，或就非腸道給藥而言，可以作為連續(xù)輸注給藥。
本發(fā)明的制劑包括適宜于口服、鼻、局部(包括口腔和舌下)、直腸、陰道和/或胃腸外給藥的那些。該制劑可以方便地以單位劑量形式存在，并且可以由制藥學領域中周知的任何方法制備?？梢耘c載體/賦形劑材料組合以產生單一劑量形式的活性成分的量將根據將治療的主體以及給藥的具體方式而變化。可以與載體材料組合以產生單一劑量形式的活性成分的量通常將是產生治療效果的式I化合物的量。通常，在100百分比中，該量的范圍為約1百分比至約99百分比活性成分，優(yōu)選約5百分比至約70百分比，最優(yōu)選約10百分比至約30百分比。
制備這些制劑或組合物的方法包括以下步驟將本發(fā)明的化合物與載體，以及任選的一種或多種輔助成分組合。通常，通過將本發(fā)明的化合物與液體載體或細碎的固體載體，或它們兩者，均勻并且密切地組合，然后，如果需要，成型為產品。
本發(fā)明適宜于口服給藥的制劑可以是以下形式膠囊劑、扁囊劑、小藥囊、丸劑、片劑、錠劑(使用矯味的基質(flavored basis)，通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)、粉劑、顆粒劑或作為在水性或非水性液體中的溶液劑或懸浮劑，或作為水包油或油包水液體乳劑，或作為酏劑或糖漿劑，或作為軟錠劑(使用惰性基質(inert base)，如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠)和/或漱口劑等，各自含有預定量的本發(fā)明化合物作為活性成分。還可以將本發(fā)明的化合物作為大丸劑(bolus)、藥糖劑或糊劑給藥。
“IC50”是指具體化合物抑制50％的特定測量活性所需的濃度。IC50可以尤其如隨后所述進行測量。
本發(fā)明的化合物可以根據方案1-4制備。簡言之，所述方法包括通過以下形成咪唑啉5四取代的1，2-二胺2與芳香族酸3縮合，以形成單酰胺衍生物4，接著環(huán)化脫水(方案1)；或四取代的1，2-二胺2與芳香族酯6在三甲基鋁存在下反應(由Moormann，A.E.等，J.Med.Chem.1990，33，614-626描述的程序，方案2)。備選地，二胺2可以與醛7在碘和碳酸鉀存在下反應(由Ishihara，M.和Togo，H.Synlett 2006，2，227-230和ibidTetrahedron 2007，63，1474-1480描述的程序，方案3)，以得到咪唑啉5。酸3，酯6，和醛7是可商購的或使用本領域中已知的程序制備。

方案1二胺與酸的偶合
方案2二胺與酸的偶合
方案3二胺與醛的偶合 在堿如三乙胺存在下，咪唑啉5用光氣的處理得到外消旋的氨基甲酰氯8(方案4)。外消旋的氨基甲酰氯8與適宜的R胺基的偶合提供作為外消旋混合物的式1化合物。許多R胺基是可商購的。需要時，可以使用本領域中已知的合成方法制備R胺基。用于制備這些R胺基的適宜方法提供于實施例中。
如果期望制備式1的光學活性化合物，可以使用手性色譜，分離外消旋的氨基甲酰氯8的對映異構體。需要的對映異構體8A與適宜的R胺基的偶合提供旋光的式1化合物。另外，旋光的式1化合物可以通過手性分離1的外消旋混合物得到。
1的優(yōu)選對映異構體的絕對立體化學基于與人MDM2的配合物的晶體結構確定(Vassilev等，Science，2004，303，844-848)。
方案4咪唑啉類的衍生化
提供下列實施例和參考例以幫助理解本發(fā)明，本發(fā)明的真實范圍如后附權利要求所述。
實施例1 外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶
將4-羥基-2-叔丁基-嘧啶-5-羧酸乙酯(3g，13.377mmol，以與用于制備2-乙基-4-羥基-嘧啶-5-羧酸乙酯所述類似的方式制備，Dostert，P.等，Eur.J.Med.Chem.1982，17，437-444)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液慢慢地加入到氫化鈉(800mg，60％，在礦物油中，Aldrich)在二甲基甲酰胺中冷卻至0℃的懸浮液中。加入后，移走冰浴，并且將反應混合物于室溫攪拌2h。將反應混合物于室溫攪拌4h，然后用氯化銨飽和溶液猝滅。將其用乙酸乙酯(2x)萃取。將有機萃取物用鹽水(1x)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并且濃縮。粗制的剩余物由快速柱色譜(120g的硅膠，用5-60％乙酸乙酯在己烷中的梯度洗脫)純化，得到4-乙氧基-2-叔丁基-嘧啶-5-羧酸乙酯(1.12g，30％)。
于0℃，將內消旋-2，3-雙-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺(1.838g，5.95mmol，如Ding，Q.等，WO2007063013中所述制備)以小部分地加入到三甲基鋁(3mL，2M在甲苯中的溶液，Aldrich)在15mL的甲苯中的溶液中。將混合物于0℃攪拌10min，于室溫攪拌15min并且于90℃加熱30min。在冷卻至0℃后，加入4-乙氧基-2-叔丁基-嘧啶-5-羧酸乙酯(1.5g，5.95mmol)在5mL的甲苯中的溶液。將混合物加熱至回流2d，然后冷卻至0℃，并且通過滴加1M酒石酸鉀鈉溶液(50mL)猝滅。將混合物強力攪拌過夜并且用乙酸乙酯萃取。將有機層用1M酒石酸鉀鈉溶液，水和鹽水洗滌。然后將其用無水硫酸鎂干燥，過濾并且在減壓下濃縮，得到淡黃色固體。用在己烷中的10-30％的乙酸乙酯洗脫的硅膠色譜純化，提供880mg的外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶。
實施例2 (4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯
向0℃的外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶(850mg，1.71mmol)和三乙胺(600uL，4.28mmol)在10mL的二氯甲烷中的溶液中，加入20％光氣在甲苯中的1.88mL溶液(Fluka)。在攪拌30min后，將混合物在減壓下濃縮至干燥。用在己烷中的10-20％的乙酸乙酯洗脫的硅膠快速柱色譜純化，提供861mg的外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯，為灰白色固體。
外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(449mg)由超臨界流體色譜(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OJ-H 3x25cm，35℃于100巴，用在二氧化碳中的15％乙腈洗脫)手性分離，得到標題化合物(前峰，200mg)。
實施例3 2-{4-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
于0℃，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(110mg，0.2mmol)加入到三乙胺(140uL，1.0mmol)和2-哌嗪-1-基-乙酰胺二鹽酸鹽(52mg，0.24mmol，Matrix Scientific)在3mL的二氯甲烷中的混合物中。將混合物反應16h，然后在減壓下濃縮至干燥。粗制剩余物由快速柱色譜(40g的硅膠，用5至100％的9∶1乙酸乙酯-甲醇和乙酸乙酯的梯度洗脫)純化，提供105mg的外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，為白色固體。
95mg的所述對映異構體由超臨界流體色譜(Berger InstrumentMulti-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3x25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的35％甲醇洗脫)手性分離，得到標題化合物(后峰，46mg)。HR-MS(ES，m/z)對于C34H42N7O3Cl2[(M+H)+]計算值666.2721，實測值666.2723。
實施例4 [(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(1，1-二氧代-六氫-噻喃-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與1-(1，1-二氧代-六氫-噻喃-4-基)-哌嗪二鹽酸鹽(如Ding，Q.等，WO2007063013中所述制備)反應，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后所述對映異構體由超臨界流體色譜(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3x25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的40％甲醇洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z)對于C37H47Cl2N6O4S[(M+H)+]計算值741.2751，實測值741.2751。
實施例5 [(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與4-[3-(甲基磺?；?丙基]-哌嗪(如Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制備)反應，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后所述對映異構體由超臨界流體色譜(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPakOD-H 3x25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的35％甲醇洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z)對于C36H47Cl2N6O4S[(M+H)+]計算值729.2751，實測值729.2749。
實施例6 外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-2-叔丁基-4-乙氧基-吡啶
將6-叔丁基-4-氧代-4H-吡喃-3-羧酸乙酯(300mg，1.34mmol，根據McCombie，S.W.等，J.Org.Chem.1991，56，4963-4967的文獻程序制備)和乙酸銨(300mg，4.16mmol)在乙醇/水(8mL/3ml)中合并。加入乙酸，并且將反應混合物于95℃加熱30min。將其濃縮并且用氫氧化鈉水溶液堿化，并且用二氯甲烷(2x20mL)萃取。將合并的有機層用硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到6-叔丁基-4-羥基-煙酸乙酯，為白色固體(230mg，76％)。LR-MS224[(M+H)+] 將6-叔丁基-4-羥基-煙酸乙酯(110mg，0.5mmol)溶解于二甲基甲酰胺(6mL)中。加入碳酸鉀，接著滴加乙基碘(0.13mL，1.5mmol)。將反應混合物于室溫攪拌過夜。將其用水和鹽水稀釋，并且用二乙醚(2x30mL)萃取。將合并的有機物用鹽水/水洗滌，干燥并且濃縮，得到6-叔丁基-4-乙氧基-煙酸乙酯，為粘性油狀物(100mg，80％)。LR-MS251[(M+H)+] 將6-叔丁基-4-乙氧基-煙酸乙酯(100mg，0.4mmol)溶解于乙醇中。加入在1mL的水中的氫氧化鈉(46mg，0.8mmol)。將其于80℃攪拌1hr，由薄層色譜和LC-MS檢查，直到反應完成。將混合物于高真空濃縮并且干燥過夜，得到6-叔丁基-4-乙氧基-煙酸，為白色固體，其在沒有進一步純化的情況下用于下一反應。將6-叔丁基-4-乙氧基-煙酸于70℃，在3mL的SOCl2中加熱2hrs。將含有6-叔丁基-4-乙氧基-煙酰氯的反應混合物濃縮至干燥，然后用0.1mL的三乙胺懸浮在四氫呋喃(6mL)中，并且立即用于下一反應。
于-10℃(鹽水/冰)，向內消旋-2，3-雙(4-氯-苯基)-丁-2，3-二胺(309mg，1mmol，如Ding，Q.等，WO2007063013中所述制備)在四氫呋喃(6mL)中的溶液中，加入二異丙基乙胺(0.7mL，4mmol)，接著滴加在四氫呋喃(6mL)中的6-叔丁基-4-乙氧基-煙酰氯(280mg，1.2mmol)。將其于-10℃攪拌50min，然后用鹽水(8mL)和水(10mL)稀釋。將反應混合物用乙酸乙酯(2x15mL)萃取。將有機層分離，用硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)。由色譜(二氯甲烷至50％乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，得到外消旋-N-[(1S*，2R*)-2-氨基-1，2-雙-(4-氯-苯基)-1-甲基-丙基]-6-叔丁基-4-乙氧基-煙酰胺，為半固體(440mg，85％)。LR-MS514[(M+H)+] 將外消旋-N-[(1S*，2R*)-2-氨基-1，2-雙-(4-氯-苯基)-1-甲基-丙基]-6-叔丁基-4-乙氧基-煙酰胺(200mg，0.4mmol)溶解于甲苯(8mL)中，并且加入磷酰氯(0.2mL，0.83mmol)。將反應混合物在氮氣下回流過夜。將其冷卻至室溫，并且傾倒入冰水中，用硫酸鈉飽和溶液(10mL)堿化。將反應混合物用乙酸乙酯(2x20ml)和二氯甲烷(2x10mL)萃取。將合并的有機層用鹽水和水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)。由色譜(硅膠，用0-30％乙酸乙酯/二氯甲烷，然后用5％甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得到外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-2-叔丁基-4-乙氧基-吡啶，為固體。(20mg)。LR-MS496[(M+H)+] 實施例7 外消旋-(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯
于0℃，向外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-2-叔丁基-4-乙氧基-吡啶(20mg)和三乙胺(200uL，1.43mmol)在5mL的二氯甲烷中的溶液中，加入0.3mL的1.9M光氣的甲苯溶液(Fluka)。攪拌30min后，將混合物放入二氯甲烷中，并且用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮，得到外消旋-(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯，為白色固體(22mg)。將其在沒有純化的情況下用于下一反應。
實施例8 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
將1-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪(30mg，0.11mmol，如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制備)懸浮在5mL的二氯甲烷中，并且冷卻至0℃。加入三乙胺，接著滴加在2mL的二氯甲烷中的外消旋-(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯。將混合物于室溫攪拌30min，然后放入二氯甲烷中，并且相繼用用10％碳酸氫鈉和水洗滌。將二氯甲烷相用無水硫酸鈉干燥，過濾并且在減壓下濃縮。由用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脫的硅膠色譜純化，得到外消旋-[(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，為白色固體(16mg)。HR-MS(ES，m/z)對于C37H48N5O4SCl2[(M+H)+]計算值728.2799，實測值728.2793。
然后所述對映異構體由超臨界流體色譜(Berger InstrumentMulti-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3x25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的20％乙醇/乙腈洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z)對于C37H48N5O4SCl2[(M+H)+]計算值728.2799，實測值728.2798。
實施例9 外消旋-[(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
將6-叔丁基-2-乙氧基-煙腈(1.10g，5.3mmol，根據Youngdale，G.A.和T.F.Oglia J.Med.Chem.1985，28，1791的文獻程序制備)和氫氧化鉀(1.80g，32.3mmol)在乙醇/水(30ml/7ml)中合并，并且于90℃加熱過夜。將反應物濃縮，用2N鹽酸溶液(20ml)酸化并且用氯仿萃取。將合并的有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并且濃縮，得到6-叔丁基-2-乙氧基-煙酸，為白色固體(1.00g，95％)LR-MS222[(M-H)+] 開始于6-叔丁基-2-乙氧基-煙酸并且按照實施例6-8的方案，以類似的方式制備外消旋-[(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)對于C37H48N5O4SCl2[(M+H)+]計算值728.2799，實測值728.2797。
實施例10 外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-2，4-二甲氧基-嘧啶
標題化合物使用由Ishihara，M.和Togo，H.Synlett 2006，2，227-230和ibid Tetrahedron 2007，63，1474-1480所述的程序制備。
將碘(172mg，0.68mg)溶解于叔丁醇(20mL)中，并且加入碳酸鉀(300mg，2.2mmol)。將2，4-二甲氧基-5-甲?；奏?100mg，0.6mmol，Frontier)和(外消旋)-2，3-雙(4-氯-苯基)-丁-2，3-二胺(200mg，0.65mmol)加入到混合物中。將其溫熱至65℃2h。將其冷卻，用乙醚(50mL)稀釋，并且用硅藻土過濾。在蒸發(fā)至干燥后，將剩余物用快速柱色譜(硅膠，用2-5％甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得到外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-2，4-二甲氧基-嘧啶。
實施例11 外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
使用光氣和三乙胺，以實施例2類似的方式，將外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-2，4-二甲氧基-嘧啶轉化為相應的碳酰氯。然后按照如實施例3中所述的合成程序，將碳酰氯與4-[3-(甲基磺?；?丙基]-哌嗪(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C32H38N6O5SCl2[(M+H)+]計算值689.2074，實測值689.2072。
實施例12 外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
將4-乙氧基-2-甲磺?；?嘧啶-5-羧酸乙酯(60mg，0.22mmol)溶解于乙腈中。加入二甲胺(0.6mL，2.0M的甲醇溶液)，并且將反應混合物在密封管中于80℃攪拌3h。反應進展由LC-MS檢查。在反應完成后，將其濃縮，得到2-二甲基氨基-4-乙氧基-嘧啶-5-羧酸乙酯，為白色固體(50mg)。LR-MS239[(M+H)+] 開始于2-二甲基氨基-4-乙氧基-嘧啶-5-羧酸乙酯并且按照與實施例6-8相同的方案，以類似的方式制備外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS716[(M+H)+] 實施例13 外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-吡啶-3-基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
根據文獻程序(Yurugi，S.等，Chem.Pharm.Bull.1971，19，2354)，合成4-羥基-2-吡啶-3-基-嘧啶-5-羧酸乙酯。
開始于4-羥基-2-吡啶-3-基-嘧啶-5-羧酸乙酯并且按照與實施例6-8相同的方案，以類似的方式制備外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-吡啶-3-基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)對于C37H42N7O4SCl2[(M+H)+]計算值750.2391，實測值750.2389。
實施例14 外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮
由2，6-二甲氧基-3-甲?；拎?piridine)(Frontier)開始，使用與實施例10-11的方案類似的方案，制備外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)對于C33H39N5O5SCl2[(M+H)+]計算值688.2122，實測值688.2116。
實施例15 4-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與2-哌嗪酮(Avocado Organics)反應，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后所述對映異構體由超臨界流體色譜(Berger InstrumentMulti-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3x25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的35％甲醇洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z)對于C32H37N6O3Cl2[(M+H)+]計算值623.2299，實測值623.2298。
實施例16 外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與2-哌嗪-1-基-乙醇(Chemical Dynamics)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C34H42N6O3Cl2[(M+H)+]計算值653.2768實測值653.2766。
實施例17 [2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與哌嗪(Aldrich)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C32H39N6O2Cl2[(M+H)+]計算值609.2506實測值609.2509。
實施例18 [2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-((R)-3，4-二羥基-丁基)-哌嗪-1-基]-甲酮
將[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(80mg，0.13mmol)，甲磺酸2-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-乙酯(437mg，1.95mmol，由2-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-乙醇和甲磺酰氯，在三乙胺存在下制備)和二異丙基乙胺(110uL，0.65mmol)在無水二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在微波中，于180℃加熱20min。在冷卻至室溫后，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，并且用水(5x)和鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥，并且在減壓下濃縮。粗制剩余物由快速柱色譜(硅膠，用乙酸乙酯和己烷洗脫)純化，得到外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-{4-[2-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮(45mg)。
向外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-{4-[2-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮(30mg)在四氫呋喃(1mL)中的溶液中，加入10滴三氟乙酸。將混合物于室溫攪拌2d并且濃縮。粗制剩余物由反相HPLC(C18-硅膠，用水和乙腈洗脫)純化，得到標題化合物，為白色固體(6.6mg)。HR-MS(ES，m/z)對于C36H47N6O4Cl2[(M+H)+]計算值697.3031，實測值697.3027。
實施例19 4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺(Oakwood)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C35H44N7O3Cl2[(M+H)+]計算值680.2877，實測值680.288。
實施例20 N-(2-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-乙酰胺
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-乙酰胺二鹽酸鹽(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C36H46N7O3Cl2[(M+H)+]計算值694.3034，實測值694.3035。
實施例21 1-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與1-乙?；?哌嗪(Aldrich)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C34H40N6O3Cl2[(M+H)+]計算值651.2612，實測值651.2615。
實施例22 [(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-{4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與1-[2-(2-羥基乙氧基)-乙基]-哌嗪(Aldrich)反應，得到標題化合物，為外消旋混合物。然后所述對映異構體由超臨界流體色譜(BergerInstrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3x25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的30％甲醇洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z)對于C36H46N6O4Cl2[(M+H)+]計算值697.3031，實測值697.3026。
實施例23 [2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-羥基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與3-哌嗪-1-基-丙-1-醇(Acros)反應，得到標題化合物，為外消旋混合物。HR-MS(ES，m/z)對于C35H45N6O3Cl2[(M+H)+]計算值667.2925，實測值667.2923。
實施例24 2-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與N，N-二甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(Oakwood Products)反應，得到標題化合物，為外消旋混合物。HR-MS(ES，m/z)對于C36H46N7O3Cl2[(M+H)+]計算值694.3034，實測值694.3035。
實施例25 [1，4′]聯哌啶-1′-基-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-甲酮
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與4-哌啶子基-哌啶(Aldrich)反應，得到標題化合物，為外消旋混合物。HR-MS(ES，m/z)對于C38H48N6O2Cl2[(M+H)+]計算值691.3289，實測值691.3291。
實施例26 [2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-羥基-[1，4′]聯哌啶-1′-基)-甲酮
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與4-羥基-[1，4′]聯哌啶(ChemBridge)反應，得到標題化合物，為外消旋混合物。HR-MS(ES，m/z)對于C38H49N6O3Cl2[(M+H)+]計算值707.3238，實測值707.3232。
實施例27 [2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(3-羥基-[1，4′]聯哌啶-1′-基)-甲酮
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與3-羥基-[1，4′]聯哌啶(ChemBridge)反應，得到標題化合物，為外消旋混合物。HR-MS(ES，m/z)對于C38H49N6O3Cl2[(M+H)+]計算值707.3238，實測值707.3232。
實施例28 [2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(3-羥基甲基-[1，4′]聯哌啶-1′-基)-甲酮
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與3-羥基甲基-[1，4′]聯哌啶(ChemBridge)反應，得到標題化合物，為外消旋混合物。HR-MS(ES，m/z)對于C39H51N6O3Cl2[(M+H)+]計算值721.3394，實測值721.3392。
實施例29 [2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與4-吡咯烷-1-基-哌啶(Aldrich)反應，得到標題化合物，為外消旋混合物。HR-MS(ES，m/z)對于C37H47N6O2Cl2[(M+H)+]計算值677.3132，實測值677.3132。
實施例30 [2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(3-羥基-哌啶-1-基)-甲酮
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與3-羥基-哌啶(TCI America)反應，得到標題化合物，為外消旋混合物。HR-MS(ES，m/z)對于C33H40N5O3Cl2[(M+H)+]計算值624.2503，實測值624.2502。
實施例31 [2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(3-羥基甲基-哌啶-1-基)-甲酮
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與3-羥基甲基-哌啶(Aldrich)反應，得到標題化合物，為外消旋混合物。HR-MS(ES，m/z)對于C34H42N5O3Cl2[(M+H)+]計算值638.2659，實測值638.266。
實施例32 1-{1-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與1-哌啶-4-基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮(ChemBridge)反應，得到標題化合物，為外消旋混合物。HR-MS(ES，m/z)對于C38H48N7O3Cl2[(M+H)+]計算值720.319，實測值720.3196。
實施例33 [2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與4-羥基-哌啶(Aldrich)反應，得到標題化合物，為外消旋混合物。HR-MS(ES，m/z)對于C33H40N5O3Cl2[(M+H)+]計算值624.2503，實測值624.2505。
實施例34 1-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與哌啶-4-羧酸酰胺(異哌啶甲酰胺(isonipecotamide)，Aldrich)反應，得到標題化合物，為外消旋混合物。HR-MS(ES，m/z)對于C34H41N6O3Cl2[(M+H)+]計算值651.2612，實測值651.2613。
實施例35 1-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-3-羧酸酰胺
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與哌啶-3-羧酸酰胺(3-哌啶甲酰胺，Aldrich)反應，得到標題化合物，為外消旋混合物。HR-MS(ES，m/z)對于C34H41N6O3Cl2[(M+H)+]計算值651.2612，實測值651.2616。
實施例36 [(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-((S)-2，3-二羥基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
將[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(170mg，0.28mmol)和R-縮水甘油(63mg，0.84mmol)在乙醇(1mL)中的混合物在微波中，于120℃加熱10min。在冷卻到室溫后，將反應混合物在減壓下濃縮。粗制剩余物由快速柱色譜(硅膠，用在乙酸乙酯中的0-20％甲醇洗脫)純化，得到順式-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-((S)-2，3-二羥基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(98mg)。然后將該非對映異構體由超臨界流體色譜(Berger Instrument Multi-Gram II，DaicelChiralPak OD-H 3x25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的25％乙醇洗脫)分離，得到標題化合物(后峰，40mg)。HR-MS(ES，m/z)對于C35H45N6O4Cl2[(M+H)+]計算值683.2874，實測值683.2871。
實施例37 外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與1-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制備)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C35H45N6O4SCl2[(M+H)+]計算值715.2595，實測值715.259。
實施例38 外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪(Oakwood)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C35H45N6O3Cl2[(M+H)+]計算值667.2925，實測值667.2919。
實施例39 外消旋-N-叔丁基-2-{4-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與N-叔丁基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(Enamine-BB)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C38H50N7O3Cl2[(M+H)+]計算值722.3347，實測值722.3341。
實施例40 外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與4-(1-哌嗪基乙?；?-嗎啉(Oakwood Products)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C38H47N7O4Cl2[(M+H)+]計算值736.314，實測值736.3134。
實施例41 外消旋-4-{4-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丁腈
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與4-哌嗪-1-基-丁腈(Oakwood Products)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C36H44N7O2Cl2[(M+H)+]計算值676.2928，實測值676.2925。
實施例42 外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
在三甲基鋁(2M在甲苯中的溶液，Aldrich)存在下，使用對于實施例1中所述的程序，將乙氧基-2-甲磺酰基-嘧啶-5-羧酸乙酯(1.880g，7.76mmol)與內消旋-2，3-雙-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺(2.0g，6.467mmol，如在Ding，Q.等，WO2007063013中所述制備)反應，得到外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶，為黃色(fellow)泡沫(1.024g，32％) 以與實施例2-3中所述的方法類似的方式，將外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶與4-[3-(甲基磺?；?丙基]-哌嗪(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制備)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C33H41N6O4S2Cl2[(M+H)+]計算值719.2003，實測值719.2005。
實施例43 外消旋-4-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮
以與實施例2-3中所述的方法類似的方式，將外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶與2-哌嗪酮(Alfa)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C29H31N6O3SCl2[(M+H)+]計算值613.155，實測值613.1549。
實施例44 外消旋-4-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮
向冷卻至0℃的外消旋-4-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮(160mg，0.261mmol)在二氯甲烷中的溶液中，加入100mg的間-氯過苯甲酸(≤77％，Aldrich)。10min后，加入亞硫酸氫鈉以猝滅反應。將產物用二氯甲烷萃取。將有機層用碳酸氫鈉飽和溶液，鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并且濃縮，得到粗制的亞砜，為淡黃色泡沫。將粗制的亞砜/砜放入20mL的四氫呋喃中，并且加入嗎啉(200uL，3.34mmol，Aldrich)。將混合物加熱回流過夜。在冷卻至室溫后，將反應混合物在減壓下濃縮。粗制剩余物由快速柱色譜(硅膠，用在己烷中的50-100％乙酸乙酯，然后用在乙酸乙酯中的0-5％甲醇洗脫)純化，得到標題化合物(94mg，55％)。HR-MS(ES，m/z)對于C32H36N7O4Cl2[(M+H)+]計算值652.2201，實測值652.2202。
實施例45 外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
向外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶(250mg，0.513mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中，加入甲醇鈉(4.1mL，在甲醇中的0.5M溶液，Aldrich)。將混合物于室溫攪拌過夜，然后在減壓下濃縮。將粗制剩余物放入乙酸乙酯中，并且用水和鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾并且在減壓下濃縮，得到外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-2，4-二甲氧基-嘧啶(～200mg)。然后將其放入乙醇(15mL)中，并且加入乙醇鈉(58.1mg，Fluka)。將反應混合物于電冰箱中放置過夜，然后在減壓下濃縮。粗制剩余物放入乙酸乙酯中，并且用水和鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾并且在減壓下濃縮。粗制剩余物由快速柱色譜(12g的硅膠，用在己烷中的20-100％乙酸乙酯，然后用在乙酸乙酯中的3％甲醇洗脫)純化，得到外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-2，4-二乙氧基-嘧啶，為灰白色泡沫(132mg，62％)。HR-MS(ES，m/z)對于C25H27N4O2Cl2[(M+H)+]計算值485.1506，實測值485.1508。
以與實施例2-3中所述的方法類似的方式，將外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-2，4-二乙氧基-嘧啶(100mg，0.206mmol)與4-[3-(甲基磺?；?丙基]-哌嗪(86.3mg，0.309mmol，如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制備)偶合，得到標題化合物，為灰白色固體(133.0mg，90％)。HR-MS(ES，m/z)對于C34H43N6O5SCl2[(M+H)+]計算值717.2387，實測值717.2387。
實施例46 外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以與實施例46中所述的方法類似的方式，將外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶轉化為外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-2-甲硫基-嘧啶。HR-MS(ES，m/z)對于C23H23N4O2Cl2[(M+H)+]計算值457.1193，實測值457.1192。
以與實施例2-3中所述的方法類似的方式，將外消旋-5-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-2-甲硫基-嘧啶與4-[3-(甲基磺?；?丙基]-哌嗪(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制備)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C32H39N6O4S2Cl2[(M+H)+]計算值705.1846，實測值705.1847。
實施例47 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例7)與2-哌嗪-1-基-乙酰胺二鹽酸鹽(Matrix Scientific)偶合，得到標題化合物，為外消旋混合物。HR-MS(ES，m/z)對于C35H43N6O3Cl2[(M+H)+]計算值665.2768，實測值665.2767。
然后所述對映異構體由超臨界流體色譜(Berger InstrumentMulti-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3x25cm，35℃，于100巴，用在二氧化碳中的30％甲醇洗脫)分離。HR-MS(ES，m/z)對于C35H43N6O3Cl2[(M+H)+]計算值665.2768，實測值665.2765。
實施例48 外消旋-[(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-((S)-2，3-二羥基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
在10mL壓力容器中，將對甲苯磺酸(S)-(+)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲酯(286mg，1.0mmol，Aldrich)和哌嗪-1-羧酸芐酯(235mg，1.1mmol，Aldrich)與碳酸鉀(148g，1.1mmol)在無水甲苯(6mL)中合并。將其良好地攪拌并且加熱至127℃20h。將反應物冷卻，用乙醚(20mL)和20mL的水稀釋。將有機物用水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并且蒸發(fā)，得到4-(S)-(-)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸芐酯，為重質油狀物，其由快速柱色譜(硅膠，用3％三乙胺和1∶1乙酸乙酯∶己烷至乙酸乙酯洗脫)純化。LR-MS334[(M+H)+]。將4-(S)-(-)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸芐酯(220mg，0.65mmol)溶解于20mL的乙醇和負載在碳上的10％鈀(50mg，Aldrich)中。將混合物在帕爾反應器中，于40psi氫化18h。將反應混合物用硅藻土過濾并且蒸發(fā)，得到油狀物。將油狀物多數溶解于己烷中，用Norite處理，過濾并且從冷己烷中結晶，得到1-(S)-(-)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲基)-哌嗪。LR-MS200[(M+H)+]。
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例7)與1-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲基)-哌嗪偶合，在用2N鹽酸脫保護后得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C36H46N5O4Cl2[(M+H)+]計算值682.2926，實測值682.2922。
實施例49 1-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮(Oakwood Products)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C33H39N6O3Cl2[(M+H)+]計算值637.2455，實測值637.2452。
實施例50 1-{1-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與1-哌啶-4-基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮(ChemBridge)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C38H48N7O3Cl2[(M+H)+]計算值720.3190，實測值720.3190。
實施例51 (4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯
外消旋-(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例7)的對映異構體由超臨界流體色譜(Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H，用在二氧化碳中的15％乙腈洗脫)分離，得到標題化合物，為白色固體(前峰)。
實施例52 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲磺?；谆?哌啶-1-基)-甲酮
向冷卻至0℃的N-Boc-4-哌啶甲醇(5.69g，26.43mmol，Aldrich)在吡啶(50mL)中的溶液中，加入甲苯磺酰氯(10.077g，52.86mmol)。將反應混合物攪拌3h。然后將混合物傾倒入冰水中并且強力攪拌。將產物用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌并且用無水硫酸鈉干燥。將固體過濾出，并且將濾液濃縮，得到淡粉紅色油狀物，為4-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的粗制產物(10g)。將其在沒有進一步純化的情況下使用。
向在室溫的4-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.765g，26.43mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中，加入硫代甲醇鈉(5.557g，79.29mmol，Aldrich)。將反應混合物于室溫攪拌2h，然后濃縮。將剩余物放入二氯甲烷中，并且用水(3x)和鹽水(1x)洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥并且濃縮，得到透明油狀物，為4-甲硫基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯的粗制產物(6.37g)。
向冷卻至0℃的4-甲硫基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.37g)在二氯甲烷(80mL)中的溶液中，加入3-氯過苯甲酸(11.636g，51.92mmol)。然后移走冰浴，并且將反應混合物于室溫攪拌過夜。然后將其用二氯甲烷稀釋，并且用氫氧化鈉的冷溶液(1N，150mL)，水和鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥并且濃縮，得到白色固體。將其由快速柱色譜(330g的硅膠，用在乙酸乙酯中的0-10％的甲醇的梯度洗脫)純化，得到4-甲磺酰基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，為白色固體(6g)。
于0℃，將為白色固體的4-甲磺?；谆?哌啶-1-羧酸叔丁酯(6g)懸浮于鹽酸(在1，4-二噁烷中的4N溶液)中。移走冰浴，并且將混合物于室溫攪拌過夜。將其濃縮，得到4-甲磺?；谆?哌啶鹽酸鹽，為白色固體(4.52g)。
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與4-甲磺?；谆?哌啶鹽酸鹽偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C36H45N4O4SCl2[(M+H)+]計算值699.2533，實測值699.2533。
實施例53 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌啶-1-基]-甲酮
由N-Boc-4-哌啶-乙醇開始，以與用于制備4-甲磺酰基甲基-哌啶鹽酸鹽(實施例52)所述類似的方式制備4-(2-甲磺?；?乙基)-哌啶鹽酸鹽。
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與4-(2-甲磺?；?乙基)-哌啶鹽酸鹽偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C37H47N4O4SCl2[(M+H)+]計算值713.2690，實測值713.2689。
實施例54 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(1，1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與1-(1，1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基)-哌嗪二鹽酸鹽(如在Ding，Q.等，WO2007063013中所述制備)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C38H48N5O4SCl2[(M+H)+]計算值740.2799，實測值740.2802。
實施例55 3-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙-1-磺酸酰胺
在配備有氬氣進口的三頸圓底燒瓶中，加入無水四氫呋喃和3-氯丙磺酰氯(500mg，2.82mmol，Aldrich)。將燒瓶冷卻至0℃，并且加入氨基二苯基甲烷(0.49mL，2.82mmol，Fluka)，接著加入三乙胺(0.59mL，4.23mmol)。將反應混合物于0℃攪拌，并且由薄層色譜監(jiān)測。在完成后，將水加入到反應混合物中。將其濃縮，然后用乙酸乙酯稀釋。將有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并且濃縮，得到3-氯-丙-1-磺酸二苯甲基-酰胺(1.083g，淡褐色固體)。粗制產物在沒有進一步純化的情況下使用。
在配備有氬氣進口的三頸圓底燒瓶中，加入無水二甲基甲酰胺和3-氯-丙-1-磺酸二苯甲基-酰胺(893mg，2.76mmol)。加入1-Boc-哌嗪(771mg，4.14mmol，Aldrich)，接著加入三乙胺(0.77mL，5.52mmol)。將混合物于60℃攪拌過夜。然后使用微波合成器將其于120℃加熱10min，并且于180℃加熱15min。在冷卻后，將反應混合物濃縮，并且剩余物用乙酸乙酯稀釋。將有機層用水，鹽水洗滌，并且濃縮。粗制剩余物由快速柱色譜純化，得到4-[3-(二苯甲基-氨磺?；?-丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，為黃色油狀物(688mg)。
將4-[3-(二苯甲基-氨磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(650mg，1.37mmol)和氫氧化鈀(1.154g，1.64mmol，20％w，獲自Aldrich)在甲醇(10mL)中的懸浮液使用帕爾儀器(50psi)于室溫氫化過夜。將反應混合物用硅藻土餅過濾，并且將濾液濃縮。粗制剩余物由快速柱色譜(40g的硅膠，用甲醇和乙酸乙酯洗脫)純化，得到4-(3-氨磺酰基-丙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，為灰白色固體(334mg)。
將在甲醇(5mL)中的4-(3-氨磺?；?丙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(310mg)用在二噁烷中的4N鹽酸(3mL)脫保護，得到3-哌嗪-1-基-丙-1-磺酸酰胺二鹽酸鹽(229mg，白色固體s) 以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與3-哌嗪-1-基-丙-1-磺酸酰胺二鹽酸鹽偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C36H47N6O4SCl2[(M+H)+]計算值729.2751，實測值729.2754。
實施例56 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與1-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C36H46Cl2N5O4S[(M+H)+]計算值714.2642，實測值714.2641。
實施例57 4-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丁腈
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與4-哌嗪-1-基-丁腈(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C37H45Cl2N6O2[(M+H)+]計算值675.2976，實測值675.2972。
實施例58 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與1-(3，3，3-三氟-丙基)-哌嗪(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C36H43Cl2F3N5O2[(M+H)+]計算值704.2741，實測值704.274。
實施例59 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-乙磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與1-(3-乙磺?；?丙基)-哌嗪二鹽酸鹽(由3-乙硫基-丙-1-醇，以與對于1-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪二鹽酸鹽所述的方法類似的方式制備，Ding，Q.等，WO2007063013)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C38H50Cl2N5O4S[(M+H)+]計算值742.2955，實測值742.2952。
實施例60 N-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-乙酰胺
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-乙酰胺(如在Fotouhi，N.等，WO2005110996中所述制備)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C37H47Cl2N6O3[(M+H)+]計算值693.3081，實測值693.3082。
實施例61 1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-(噻唑-2-基氨基)-乙酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與1-哌嗪-1-基-2-(噻唑-2-基氨基)-乙酮二鹽酸鹽(Oakwood)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C38H44Cl2N7O3S[(M+H)+]計算值748.2598，實測值748.2602。
實施例62 1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與2-甲基-1-哌嗪-1-基-丙-1-酮(Oakwood)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C37H46Cl2N5O3[(M+H)+]計算值678.2972，實測值678.2975。
實施例63 1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與2，2-二甲基-1-哌嗪-1-基-丙-1-酮(Oakwood)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C38H48Cl2N5O3[(M+H)+]計算值692.3129，實測值692.3129。
實施例64 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與N-(2-甲氧基-乙基)-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(Enamine)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C38H49Cl2N6O4[(M+H)+]計算值723.3187，實測值723.3191。
實施例65 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-環(huán)丙基-乙酰胺
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與N-環(huán)丙基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(Enamine)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C38H47Cl2N6O3[(M+H)+]計算值705.3081，實測值705.308。
實施例66 (4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸二甲基酰胺
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與二甲基胺(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C31H37Cl2N4O2[(M+H)+]計算值567.2288，實測值567.2292。
實施例67 1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-四唑-1-基-乙酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與1-哌嗪-1-基-2-四唑-1-基-乙酮(Enamine)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C36H41Cl2N9O3[(M+H)+]計算值718.2782，實測值718.2788。
實施例68 3-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙酰胺
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與3-哌嗪-1-基-丙酰胺(Oakwood)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C36H45Cl2N6O3[(M+H)+]計算值679.2925，實測值679.2928。
實施例69 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮(Enamine)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C39H45Cl2N6O3[(M+H)+]計算值715.2925，實測值715.2926。
實施例70 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-環(huán)丙基-丙酰胺
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與N-環(huán)丙基-2-哌嗪-1-基-丙酰胺(Enamine)偶合，得到標題化合物，為非對映異構體的混合物。HR-MS(ES，m/z)對于C39H49Cl2N6O3[(M+H)+]計算值719.3238，實測值719.3244。
實施例71 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(四氫-呋喃-2-基甲基)-乙酰胺
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與2-哌嗪-1-基-N-(四氫-呋喃-2-基甲基)-乙酰胺(Enamine)偶合，得到標題化合物，為非對映異構體的混合物。HR-MS(ES，m/z)對于C40H51Cl2N6O4[(M+H)+]計算值749.3344，實測值749.3341。
實施例72 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌啶-1-基]-甲酮
在圓底燒瓶中，裝入4-吡啶丙醇(5g，36.45mmol)，三乙胺(5.7mL，72.9mmol)，二氯甲烷(80mL)。將溶液冷卻至0℃，并且慢慢地加入在二氯甲烷(20mL)中的甲磺酰氯(5.7mL，72.9mmol)。移走冰浴，并且將混合物于室溫攪拌過夜，然后濃縮。將剩余物用乙酸乙酯稀釋，并且將有機物用水(2x)和鹽水(1x)洗滌。將其用無水硫酸鈉干燥并且濃縮，得到甲磺酸3-吡啶-4-基-丙酯，為暗色油狀物(6.52g)。
向甲磺酸3-吡啶-4-基-丙酯(6.5g，30.19mmol)在甲醇(150mL)中的溶液中，加入硫代甲醇鈉(6.35g，90.57mmol，Aldrich)。將混合物于室溫攪拌1h，然后真空濃縮。將剩余物用乙酸乙酯稀釋，并且用水(2x)，鹽水(1x)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并且濃縮，得到4-(3-甲硫基-丙基)-吡啶，為暗褐色油狀物(2.24g)。
向冷卻至0℃的4-(3-甲硫基-丙基)-吡啶(2.24g，30mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液中，加入3-氯過苯甲酸(4.67g，60mmol，～70％w，獲自Aldrich)。移走冰浴，并且將反應混合物于室溫攪拌過夜。將其用二氯甲烷稀釋，并且用冷1N氫氧化鈉(150mL)，水和鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥并且濃縮。粗制剩余物由快速柱色譜(45g的硅膠，用在乙酸乙酯中的0-10％甲醇洗脫)純化，得到4-(3-甲磺?；?丙基)-吡啶(523mg)。
在圓底燒瓶中，加入4-(3-甲磺酰基-丙基)-吡啶(373mg)和乙醇(5mL)。在攪拌的情況下，加入鹽酸(1mL，在二噁烷中的4N溶液)。將混合物濃縮，然后將剩余物放入甲醇和水中。加入氧化鉑(21mg，0.09mmol，Aldrich)，并且將混合物使用帕爾儀器于60psi氫化過夜。完成后，將混合物用硅藻土過濾，并且用甲醇徹底洗滌。將濾液濃縮，得到4-(3-甲磺?；?丙基)-哌啶二鹽酸鹽，為白色固體(480.7mg，85％純)。粗制產物在沒有進一步純化的情況下使用。
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與4-(3-甲磺?；?丙基)-哌啶二鹽酸鹽偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C38H49Cl2N4O4S[(M+H)+]計算值727.2846，實測值727.2848。
實施例73 1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與2-(4-甲基-噻唑-2-基)-1-哌嗪-1-基-乙酮(Enamine)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C39H45Cl2N6O3S[(M+H)+]計算值747.2646，實測值747.2642。
實施例74 9-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(Syntech Labs)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C43H56Cl2N5O4[(M+H)+]計算值776.3704，實測值776.3699。
實施例75 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-3-基)-甲酮
9-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(實施例74)用三氟乙酸處理，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C38H48Cl2N5O2[(M+H)+]計算值676.318，實測值676.3177。
實施例76 2-{9-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-3-基}-乙酰胺
使用微波合成器，將[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-3-基)-甲酮(25mg，0.037mmol，實施例75)，2-氯乙酰胺(6.9mg，0.074mmol，Aldrich)和三乙胺(1滴)在二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物于160℃加熱10min。將混合物用水稀釋，用乙醚(2x)萃取。將萃取物用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并且濃縮。將粗制物用硅膠塞過濾，用5％甲醇-乙酸乙酯洗脫，得到標題產物，為白色固體(24.9mg)。HR-MS(ES，m/z)對于C40H51Cl2N6O3[(M+H)+]計算值733.3394，實測值733.3392。
實施例77 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(1，1-二氧代-四氫-1λ6-噻吩-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與1-(1，1-二氧代-四氫-1λ6-噻吩-3-基)-哌嗪偶合，得到標題化合物，為非對映異構體的混合物。
非對映異構體可以由超臨界流體色譜(Berger Instrument Multi-GramII，Daicel ChiralPak OD-H，用在二氧化碳中的15％乙腈洗脫)分離，得到[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-((R)-1，1-二氧代-四氫-1λ6-噻吩-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮和[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-((S)-1，1-二氧代-四氫-1λ6-噻吩-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)對于C37H46Cl2N5O4S[(M+H)+]計算值726.2642，實測值726.2645。
實施例78 3-{4-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙-1-磺酸酰胺
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例2)與3-哌嗪-1-基-丙-1-磺酸酰胺二鹽酸鹽(實施例55)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C35H46Cl2N7O4S[(M+H)+]計算值730.2704，實測值730.271。
實施例79 外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-哌啶-1-基-甲酮
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與哌啶(Aldrich)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C33H40Cl2N5O2[(M+H)+]計算值608.2554，實測值608.2551。
實施例80 2-{1-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例2)與4-哌啶-乙酰胺(Chembridge)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C35H43Cl2N6O3[(M+H)+]計算值665.2768，實測值665.2767。
實施例81 [(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例2)與4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶鹽酸鹽(實施例53)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C36H46Cl2N5O4S[(M+H)+]計算值714.2642，實測值714.2644。
實施例82 外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(1，2-二羥基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與1-哌啶-4-基-乙-1，2-二醇(由4-乙烯基-吡啶，使用由Aaron，H.S.等，J.Org.Chem.1965，30，1331-1333報告的程序制備)反應，得到標題化合物，為非對映異構體的混合物。HR-MS(ES，m/z)對于C35H44Cl2N5O4[(M+H)+]計算值668.2765，實測值668.2767。
實施例83 [(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲磺?；谆?哌啶-1-基)-甲酮
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與4-甲磺?；谆?哌啶(實施例52)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C35H44Cl2N5O4S[(M+H)+]計算值700.2486，實測值700.2485。
實施例84 [(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌啶-1-基]-甲酮
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與4-(3-甲磺?；?丙基)-哌啶二鹽酸鹽(實施例72)反應，得到標題化合物，為外消旋混合物。HR-MS(ES，m/z)對于C37H48Cl2N5O4S[(M+H)+]計算值728.2799，實測值728.2797。
實施例85 外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3，6-二甲氧基-噠嗪-4-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以與實施例6中所述的方法類似的方式，內消旋-2，3-雙-(4-氯苯基)-2，3-丁二胺(1.838g，5.95mmol，如在Ding，Q.等，WO2007063013中所述制備)與3，6-二甲氧基-噠嗪-4-羧酸甲酯(由3，6-二甲氧基-噠嗪-4-羧酸制備，Alfa)反應，得到外消旋-4-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-3，6-二甲氧基-噠嗪。然后將該咪唑啉以類似于實施例2中所述的方式轉化為相應的氨基甲酰氯。
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3，6-二甲氧基-噠嗪-4-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與4-[3-(甲基磺?；?丙基]-哌嗪(如在Fotouhi，N.等，WO 2005110996中所述制備)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C32H39Cl2N6O5S[(M+H)+]計算值689.2074，實測值689.2079。
實施例86 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與1-乙磺?；?哌嗪(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C35H44Cl2N5O4S[(M+H)+]計算值700.2486，實測值700.2486。
實施例87 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與2-哌啶-4-基-乙醇(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C36H45Cl2N4O3[(M+H)+]計算值651.2863，實測值651.2863。
實施例88 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪(Oakwood)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C36H46Cl2N5O3[(M+H)+]計算值666.2972，實測值666.2971。
實施例89 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與4-吡咯烷-1-基-哌啶(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C38H48Cl2N5O2[(M+H)+]計算值676.318，實測值676.3176。
實施例90 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與1-異丙基-哌嗪(Oakwood)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C36H46Cl2N5O2[(M+H)+]計算值650.3023，實測值650.3022。
實施例91 [1，4′]聯哌啶-1′-基-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與[1，4′]-聯哌啶(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C39H50Cl2N5O2[(M+H)+]計算值690.3336，實測值690.334。
實施例92 1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與1-乙?；?哌嗪(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C35H42Cl2N5O3[(M+H)+]計算值650.2659，實測值650.2662。
實施例93 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與4-二甲基氨基-哌啶(Oakwood)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C36H46Cl2N5O2[(M+H)+]計算值650.3023，實測值650.3027。
實施例94 {4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸鹽酸鹽
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(309mg，0.55mmol，實施例51)與哌嗪-1-羧酸叔丁酯二鹽酸鹽(224mg，0.83mmol，Lancaster)在三乙胺(0.69mL，4.95mmol，Fluka)存在下偶合，得到{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸叔丁酯. 將{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸叔丁酯或者與在甲醇和四氫呋喃中的氫氧化鋰(2N溶液)于50℃反應4h或與1N鹽酸于50℃反應5h，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C35H42Cl2N5O4[(M+H)+]計算值666.2609，實測值666.2611。
實施例95 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(四氫-呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與哌嗪-1-基-(四氫-呋喃-2-基)-甲酮(Alfa)偶合，得到標題化合物，為非對映異構體的混合物。HR-MS(ES，m/z)對于C38H46Cl2N5O4[(M+H)+]計算值706.2922，實測值706.2918。
實施例96 4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺(Oakwood)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C36H45Cl2N6O3[(M+H)+]計算值679.2925，實測值679.2927。
實施例97 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲氧基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與1-(3-甲氧基-丙基)-哌嗪(Oakwood)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C37H48Cl2N5O3[(M+H)+]計算值680.3129，實測值680.3133。
實施例98 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-乙酮
以與實施例99中所述的方法類似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸鹽酸鹽(實施例94)與硫代嗎啉1，1-二氧化物(SyntechDevelopment)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C39H49Cl2N6O5S[(M+H)+]計算值783.2857，實測值783.2856。
實施例99 4-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙?；?-哌嗪-2-酮
將{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸鹽酸鹽(31.5mg，0.47mmol，實施例99)，O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU，19.7mg，0.052mmol，Advchemtech)，哌嗪-2-酮(12mg，)和三乙胺(0.05mL)在二氯甲烷(2ml)中混合并且攪拌2h。將混合物用二氯甲烷(5mL)稀釋，并且用氫氧化鈉(0.1N溶液)，飽和氯化鈉溶液和水洗滌。將二氯甲烷溶液用無水硫酸鎂干燥。將固體過濾出，并且將濾液真空中濃縮。粗制剩余物由制備型HPLC(反相，用乙腈和水洗脫)純化，得到標題化合物(20.7mg)。HR-MS(ES，m/z)對于C39H48Cl2N7O4[(M+H)+]計算值748.314，實測值748.3138。
實施例100 1-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮
以與實施例99中所述的方法類似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸鹽酸鹽(實施例94)與[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮(OakwoodProducts)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C40H50Cl2N7O4[(M+H)+]計算值762.3296，實測值762.3297。
實施例101 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與4-羥基哌啶(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C34H41Cl2N4O3[(M+H)+]計算值623.255，實測值623.2551。
實施例102 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(3-羥基-哌啶-1-基)-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與3-羥基哌啶(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C34H41Cl2N4O3[(M+H)+]計算值623.255，實測值623.2547。
實施例103 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-羥基甲基-哌啶-1-基)-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與哌啶-4-基-甲醇(Lancaster)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C35H43Cl2N4O3[(M+H)+]計算值637.2707，實測值637.2708。
實施例104 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與2-哌嗪-1-基-1-吡咯烷-1-基-乙酮(Oakwood)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C39H49Cl2N6O3[(M+H)+]計算值719.3238，實測值719.3242。
實施例105 1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮(Oakwood)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C34H40Cl2N5O3[(M+H)+]計算值636.2503，實測值636.2504。
實施例106 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與(R)-2-甲基-哌嗪(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C34H42Cl2N5O2[(M+H)+]計算值622.271，實測值622.2714。
實施例107 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2，3-二羥基-丙基)-乙酰胺
以與實施例99中所述的方法類似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸鹽酸鹽(實施例94)與3-氨基-丙-1，2-二醇(Aldrich)偶合，得到標題化合物，為非對映異構體的混合物。HR-MS(ES，m/z)對于C38H49Cl2N6O5[(M+H)+]計算值739.3136，實測值739.3139。
實施例108 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-異丙基-N-甲基-乙酰胺
以與實施例99中所述的方法類似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸鹽酸鹽(實施例94)與異丙基-甲基-胺(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C39H51Cl2N6O3[(M+H)+]計算值721.3394，實測值721.3399。
實施例109 N-叔丁基-2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
以與實施例99中所述的方法類似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸鹽酸鹽(實施例94)與叔丁基胺(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C39H51Cl2N6O3[(M+H)+]計算值721.3394，實測值721.3399。
實施例110 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與1-甲磺?；?哌嗪(Astatech)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C34H42Cl2N5O4S[(M+H)+]計算值686.2329，實測值686.2329。
實施例111 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-{4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與2-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-乙醇(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C37H48Cl2N5O4[(M+H)+]計算值696.3078，實測值696.3076。
實施例112 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-哌嗪-1-基-乙酮(Ibscreen-BB)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C40H52Cl2N7O3[(M+H)+]計算值748.3503，實測值748.3504。
實施例113 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與哌嗪-環(huán)丙烷羧酸(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C37H44Cl2N5O3[(M+H)+]計算值676.2816，實測值676.2814。
實施例114 4-[4-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙?；?-哌嗪-1-基]-芐腈
以與實施例99中所述的方法類似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸鹽酸鹽(實施例94)與4-哌嗪-1-基-芐腈(Fluka)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C46H53Cl2N8O3[(M+H)+]計算值835.3612，實測值835.3611。
實施例115 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-乙酰胺
以與實施例99中所述的方法類似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸鹽酸鹽(實施例94)與2-氨基-2-甲基-丙-1-醇(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C39H51Cl2N6O4[(M+H)+]計算值737.3344，實測值737.3342。
實施例116 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-羥基-1-羥基甲基-1-甲基-乙基)-乙酰胺
以與實施例99中所述的方法類似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸鹽酸鹽(實施例94)與2-氨基-2-甲基-丙-1，3-二醇(Fluka)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C39H51Cl2N6O5[(M+H)+]計算值753.3293，實測值753.3292。
實施例117 4-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-哌嗪-2-酮
將哌嗪-2-酮(1.11g，11.1mmol，Aldrich)，4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.43g，12.21mmol，Aldrich)和三乙酰氧基硼氫化鈉(2.59g，12.21mmol，Aldrich)在二氯甲烷(50mL)中的混合物于環(huán)境溫度攪拌2h。在水性后處理后，粗制剩余物由快速柱色譜(硅膠，Isco系統(tǒng)，用乙酸乙酯和己烷洗脫)純化，得到4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.78g)。
將4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(660mg)溶解于甲醇(5mL)中，并且加入1N鹽酸(10mL)。將混合物于50℃攪拌2h。在除去全部溶劑后，加入乙腈(2x10mL)，并且除去兩次。然后將剩余物凍干，得到4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-哌啶鹽酸鹽(665.8mg)。
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與4-(3-氧代-哌嗪-1-基)-哌啶鹽酸鹽偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C38H47Cl2N6O3[(M+H)+]計算值705.3081，實測值705.3081。
實施例118 4-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-1-甲基-哌嗪-2-酮
將4-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-哌嗪-2-酮(61.8mg，實施例117)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入氫化鈉(60％，在礦物油中，20mg，Aldrich)。在攪拌5min后，加入甲基碘(0.03mL，Aldrich)。將混合物于環(huán)境溫度攪拌3h，并且將粗制產物由HPLC(反相，用乙腈和水洗脫)純化，得到標題產物(34mg)。HR-MS(ES，m/z)對于C39H49Cl2N6O3[(M+H)+]計算值719.3238，實測值719.3242。
實施例119 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3，4-二羥基-丁基)-哌嗪-1-基]-甲酮
將哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.17g，6.28mmol，Lancaster)和甲苯-4-磺酸2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-乙酯(1.98g，6.6mmol，由(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-乙醇和甲苯磺酰氯制備)和碳酸鉀(1g，Fisher)在乙腈(22mL)中于室溫攪拌過夜。在水性后處理后，將剩余物由快速柱色譜純化，得到4-(3，4-二羥基-丁基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.52g)，其用在甲醇中的1N鹽酸于50℃脫保護，得到4-哌嗪-1-基-丁-1，2-二醇鹽酸鹽(360mg)。
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與4-哌嗪-1-基-丁-1，2-二醇鹽酸鹽偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C37H48Cl2N5O4[(M+H)+]計算值696.3078，實測值696.3074。
實施例120 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與硫代嗎啉1，1-二氧化物(Syntech)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C33H39Cl2N4O4S[(M+H)+]計算值657.2064，實測值657.2067。
實施例121 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-哌啶-1-基-乙酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與2-哌嗪-1-基-1-哌啶-1-基-乙酮(Oakwood)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C40H51Cl2N6O3[(M+H)+]計算值733.3394，實測值733.3392。
實施例122 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺
以與實施例99中所述的方法類似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸鹽酸鹽(實施例94)與2-氨基-乙醇(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C37H47Cl2N6O4[(M+H)+]計算值709.3031，實測值709.3029。
實施例123 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-[1，4]二噁烷-2-基甲基-乙酰胺
以與實施例99中所述的方法類似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸鹽酸鹽(實施例94)與[1，4]-二噁烷-2-基-甲基胺(MatrixScientific)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C40H51Cl2N6O5[(M+H)+]計算值765.3293，實測值765.3289。
實施例124 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與吡咯烷-3-醇(Aldrich)偶合，得到標題化合物，為非對映異構體的混合物。HR-MS(ES，m/z)對于C33H39Cl2N4O3[(M+H)+]計算值609.2394，實測值609.2393。
實施例125 {(S)-1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C38H48Cl2N5O4[(M+H)+]計算值708.3078，實測值708.3081。
實施例126 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-噻唑-5-基-乙酰胺
以與實施例99中所述的方法類似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸鹽酸鹽(實施例94)與噻吩-2-基胺(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C38H44Cl2N7O3S[(M+H)+]計算值748.2598，實測值748.2594。
實施例127 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-3-基-乙酰胺
以與實施例99中所述的方法類似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸鹽酸鹽(實施例94)與吡啶-3-基胺(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C40H46Cl2N7O3[(M+H)+]計算值742.3034，實測值742.3034。
實施例128 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-苯基-乙酰胺
以與實施例99中所述的方法類似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸鹽酸鹽(實施例94)與苯胺偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C41H47Cl2N6O3[(M+H)+]計算值741.3081，實測值741.3079。
實施例129 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-4-基-乙酰胺
以與實施例99中所述的方法類似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸鹽酸鹽(實施例94)與吡啶-4-基胺(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C40H46Cl2N7O3[(M+H)+]計算值742.3034，實測值742.3036。
實施例130 (3-氨基-吡咯烷-1-基)-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-甲酮
將{(S)-1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(12.6mg，實施例125)用甲醇(1.5mL)和三氟乙酸(0.1mL)稀釋。將混合物于75-80℃攪拌1h。滴加亞硫酰二氯(0.3mL)，并且將混合物于80℃攪拌1h。然后將混合物濃縮且用甲醇(2mL)稀釋，并且用15％的氫氧化鈉溶液中和。粗制產物由制備型HPLC(反相，用乙腈和水洗脫)純化，得到標題產物，為非對映異構體的混合物(5.4mg)。HR-MS(ES，m/z)對于C33H40Cl2N5O2[(M+H)+]計算值608.2554，實測值608.2554。
實施例131 N-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-草酰胺
以與實施例99中所述的方法類似的方式，將(3-氨基-吡咯烷-1-基)-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-甲酮與草酰胺酸(oxalamic acid)(Aldrich)偶合，得到標題產物。HR-MS(ES，m/z)對于C35H41Cl2N6O4[(M+H)+]計算值679.2561，實測值679.2561。
實施例132 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜

-1-基)-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜

(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C38H42Cl2N5O2[(M+H)+]計算值670.271，實測值670.2712。
實施例133 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-(3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-乙酮
以與實施例99中所述的方法類似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸鹽酸鹽(實施例94)與氮雜環(huán)丁烷-3-醇(Oakwood)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C38H47Cl2N6O4[(M+H)+]計算值721.3031，實測值721.3034。
實施例134 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(四氫-吡喃-4-基)-乙酰胺
以與實施例99中所述的方法類似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸鹽酸鹽(實施例94)與四氫-吡喃-4-基胺(Matrix Scientific)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C40H51Cl2N6O4[(M+H)+]計算值749.3344，實測值749.3343。
實施例135 (1S，5R)-3-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與(1S，5R)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(Tyger Scientific)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C37H43Cl2N4O4[(M+H)+]計算值677.2656，實測值677.2655。
實施例136 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺
以與實施例99中所述的方法類似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸鹽酸鹽(實施例94)與雙-(2-甲氧基-乙基)-胺(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C41H55Cl2N6O5[(M+H)+]計算值781.3606，實測值781.3603。
實施例137 1-氮雜環(huán)丁烷-1-基-2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮
以與實施例99中所述的方法類似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸鹽酸鹽(實施例94)與氮雜環(huán)丁烷(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C38H47Cl2N6O3[(M+H)+]計算值705.3081，實測值705.3081。
實施例138 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-雙-(2-羥基-乙基)-乙酰胺
以與實施例99中所述的方法類似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸鹽酸鹽(實施例94)與2-(2-羥基-乙基氨基)-乙醇(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C39H51Cl2N6O5[(M+H)+]計算值753.3293，實測值753.3294。
實施例139 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺
以與實施例99中所述的方法類似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸鹽酸鹽(實施例94)與2-(4-甲氧基-苯基)-乙胺(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C44H53Cl2N6O4[(M+H)+]計算值799.35，實測值799.3501。
實施例140 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺
以與實施例99中所述的方法類似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸鹽酸鹽(實施例94)與2-(2-甲氧基-苯基)-乙胺(Fluka)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C44H53Cl2N6O4[(M+H)+]計算值799.35，實測值799.3496。
實施例141 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(7，8-二甲氧基-1，2，3，5-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜

-4-基)-甲酮和[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜

-1-基)-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜

(Oakwood)偶合，得到標題化合物s.HR-MS(ES，m/z)對于C40H46Cl2N5O4[(M+H)+]計算值730.2922，實測值730.2922。
實施例142 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[(1S，5R)-6-(3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基]-甲酮
以與實施例99中所述的方法類似的方式，將(1S，5R)-3-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(由乙基酯制備，實施例135)與氮雜環(huán)丁烷-3-醇(Oakwood)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C38H44Cl2N5O4[(M+H)+]計算值704.2765，實測值704.2764。
實施例143 (1S，5R)-3-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺
以與實施例99中所述的方法類似的方式，將(1S，5R)-3-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(由乙基酯制備，實施例135)與2-氨基乙醇(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C37H44Cl2N5O4[(M+H)+]計算值692.2765，實測值692.2768。
實施例144 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[(1S，5R)-6-(3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基]-甲酮
以與實施例99中所述的方法類似的方式，將(1S，5R)-3-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(由乙基酯制備，實施例135)與吡咯烷-3-醇(Aldrich)偶合，得到標題化合物，為非對映異構體的混合物。HR-MS(ES，m/z)對于C39H46Cl2N5O4[(M+H)+]計算值718.2922，實測值718.2921。
實施例145 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與1-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C35H44Cl2N5O2[(M+H)+]計算值636.2867，實測值636.287。
實施例146 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基}-乙酰胺
于室溫，在1.5h內將溴乙酸乙酯(3.7g，18.4mmol，Aldrich)分份地加入高哌嗪(homopiperazine)(2.76g，27.6mmol，Avocado)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中。然后將混合物攪拌另外4h，接著水性后處理。將粗制物由柱快速色譜純化，得到高哌嗪-乙酸乙酯(471mg)。
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與高哌嗪-乙酸乙酯偶合，得到2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基}-乙酸乙酯。將該酯水解，然后將相應的酸用氯化銨處理，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C36H45Cl2N6O3[(M+H)+]計算值679.2925，實測值679.2927。
實施例147 4-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基}-乙?；?-哌嗪-2-酮
以與實施例99中所述的方法類似的方式，2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基}-乙酸(實施例146)與2-哌嗪酮(Alfa)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C40H50Cl2N7O4[(M+H)+]計算值762.3296，實測值762.3295。
實施例148 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺
以與實施例99中所述的方法類似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸鹽酸鹽(實施例94)與(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-甲基-胺(Asychem)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C42H50Cl2N7O4[(M+H)+]計算值786.3296，實測值786.3289。
實施例149 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺
以與實施例99中所述的方法類似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸鹽酸鹽(實施例94)與2-甲基-吡啶-3-基胺(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C41H48Cl2N7O3[(M+H)+]計算值756.319，實測值756.3195。
實施例150 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺
以與實施例99中所述的方法類似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸鹽酸鹽(實施例94)與2-甲氧基-吡啶-3-基胺(Fluorochem)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C41H48Cl2N7O4[(M+H)+]計算值772.314，實測值772.3138。
實施例151 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-乙基-N-吡啶-3-基-乙酰胺
將2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-3-基-乙酰胺(實施例127)用乙基碘(Aldrich)和氫化鈉處理，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C42H50Cl2N7O3[(M+H)+]計算值770.3347，實測值770.3347。
實施例152 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2，6-二甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺
以與實施例99中所述的方法類似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸鹽酸鹽(實施例94)與2，6-二甲基-吡啶-3-基胺(Alfa)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C42H50Cl2N7O3[(M+H)+]計算值770.3347，實測值770.3351。
實施例153 (S)-4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-羧酸叔丁基酰胺
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與(S)-哌嗪-2-羧酸叔丁基酰胺(Wako)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C38H49Cl2N6O3[(M+H)+]計算值707.3238，實測值707.3239。
實施例154 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪(Oakwood)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C39H51Cl2N6O2[(M+H)+]計算值705.3445，實測值705.3445。
實施例155 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與4-哌啶-4-基-嗎啉(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C38H48Cl2N5O3[(M+H)+]計算值692.3129，實測值692.3123。
實施例156 N-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與N-哌啶-4-基-乙酰胺(TCI)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C36H44Cl2N5O3[(M+H)+]計算值664.2816，實測值664.2813。
實施例157 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-[1，4′]聯哌啶-1′-基)-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與4-甲基-[1，4′]聯哌啶(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C40H52Cl2N5O2[(M+H)+]計算值704.3493，實測值704.3492。
實施例158 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與1-乙基-4-哌啶-4-基-哌嗪(Matrix)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C40H53Cl2N6O2[(M+H)+]計算值719.3602，實測值719.3606。
實施例159 N-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N-甲基-甲磺酰胺
向0℃的4-甲基氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.20g，5.58毫摩爾，Astatech)和三乙胺(3.2mL，22.95毫摩爾)在二氯甲烷(70mL)中的溶液，加入甲磺酰氯(724mg，6.287毫摩爾，Aldrich)。將混合物攪拌30min，之后相繼用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，并且濃縮至干燥.將剩余物放入二氯甲烷(20mL)中，用三氟乙酸(20mL)處理，并且攪拌3h，之后將其濃縮至干燥。剩余物溶解于二氯甲烷，用碳酸氫鈉水溶液洗滌并且濃縮，得到N-甲基-N-哌啶-4-基-甲磺酰胺(1.61g)，其在沒有進一步純化的情況下使用。
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將來自上述的N-甲基-N-哌啶-4-基-甲磺酰胺與(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C36H46Cl2N5O4S[(M+H)+]計算值714.2642，實測值714.2636。
實施例160 N-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-甲磺酰胺
將(4-氨基-哌啶-1-基)-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-甲酮(87mg，0.139毫摩爾，實施例204)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用甲磺酰氯(31.8mg，0.277毫摩爾，Aldrich)于0℃處理，并且攪拌1h，之后用二氯甲烷(60mL)稀釋，用碳酸鈉水溶液(15mL)，水(15mL)洗滌并且濃縮。將剩余物由快速柱色譜(硅膠，用在二氯甲烷中的1％至10％甲醇的梯度洗脫)純化，得到標題化合物(83.8mg)。HR-MS(ES，m/z)對于C35H44Cl2N5O4S[(M+H)+]計算值700.2486，實測值700.2482。
實施例161 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮
向1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-酮(64.6mg，0.104毫摩爾，實施例209)和2-氨基乙基甲基砜鹽酸鹽(17.9mg，0.112毫摩爾，Array)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中，加入乙酸鈉(21.1mg，0.257毫摩爾)和三乙酰氧基硼氫化鈉(40.1mg，0.189毫摩爾)。將混合物于室溫攪拌過夜，之后加入碳酸氫鈉飽和溶液(3mL)。在攪拌1h后，將混合物用二氯甲烷(2x10mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且濃縮至干燥。將粗制產物由快速柱色譜(硅膠，用在二氯甲烷中的1％至10％甲醇的梯度洗脫)純化，得到標題化合物(56.7mg，75％收率)。HR-MS(ES，m/z)對于C37H48Cl2N5O4S[(M+H)+]計算值728.2799，實測值728.2796。
實施例162 {1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸甲酯
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與哌啶-4-基-乙酸甲酯(Astatech)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C37H45Cl2N4O4[(M+H)+]計算值679.2813，實測值679.2808。
實施例163 2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮
將在甲醇(4mL)和四氫呋喃(4mL)中的{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸甲酯(519mg，0.763毫摩爾，實施例162)用在水(4mL)中的氫氧化鋰(36mg)處理，并且于室溫攪拌3h。將混合物用1N鹽酸中和并且用乙酸乙酯萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。將固體過濾出，并且將濾液濃縮，得到{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸(482mg)，其在沒有純化的情況下使用。
向{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸(75.0mg，0.112毫摩爾)在二甲基甲酰胺(6mL)中的懸浮液中，相繼加入1-羥基苯并三唑(23.0mg，0.169毫摩爾，Chem-Impex)，N，N，N’，N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(64.0mg，0.169毫摩爾，Aldrich)和二異丙基乙胺(58mg，0.448毫摩爾)。將混合物攪拌15min，之后加入吡咯烷(12.0mg，0.169毫摩爾，Aldrich)。將反應混合物攪拌2h，之后在減壓下濃縮。將剩余物溶解于乙酸乙酯中，并且用1N氫氧化鈉，鹽水洗滌，干燥并且濃縮。粗制剩余物由快速柱色譜(硅膠，用在二氯甲烷中的1-10％甲醇的梯度洗脫)純化，得到標題化合物(71.8mg，89％收率)。HR-MS(ES，m/z)對于C40H50Cl2N5O3[(M+H)+]計算值718.3285，實測值718.328。
實施例164 2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
以與實施例163中所述的方法類似的方式，將{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸用二甲基胺(Aldrich)處理，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C38H48Cl2N5O3[(M+H)+]計算值692.3129，實測值692.3129。
實施例165 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-二乙基氨基-哌啶-1-基)-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與二乙基-4-哌啶基胺(Astatech)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C38H50Cl2N5O2[(M+H)+]計算值678.3336，實測值678.3335。
實施例166 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-{4-[(2-甲磺酰基-乙基)-甲基-氨基]-哌啶-1-基}-甲酮
以與實施例161中所述的方法類似的方式，1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-酮(實施例209)與2-(甲基氨基)-1-(甲基磺?；?乙烷(Array)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C38H50Cl2N5O4S[(M+H)+]計算值742.2955，實測值742.2957。
實施例167 2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺
以與實施例163中所述的方法類似的方式，將{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸與2-羥基乙胺(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C38H48Cl2N5O4[(M+H)+]計算值708.3078，實測值708.3074。
實施例168 1-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-3-甲基-脲
以與實施例160中所述的方法類似的方式，將(4-氨基-哌啶-1-基)-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-甲酮(實施例204)與異氰酸甲酯(Aldrich)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C36H45Cl2N6O3[(M+H)+]計算值679.2925，實測值679.2929。
實施例169 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-基]-甲酮
以與實施例163中所述的方法類似的方式，1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸與吡咯烷(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C39H48Cl2N5O3[(M+H)+]計算值704.3129，實測值704.3131。
實施例170 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(哌嗪-1-羰基)-哌啶-1-基]-甲酮
以與實施例163中所述的方法類似的方式，將1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸與哌嗪(Aldrich)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C39H49Cl2N6O3[(M+H)+]計算值719.3238，實測值719.3243。
實施例171 1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-3-甲硫基-丙-1-酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與哌嗪(Aldrich)反應，得到[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮。
向3-(甲硫基)丙酸(30.8mg，0.256毫摩爾，Lancaster)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中，相繼加入1-羥基苯并三唑(46.3mg，0.342毫摩爾，Chem-Impex)，N，N，N’，N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(130.0mg，0.343毫摩爾，Aldrich)和二異丙基乙胺(111.0mg，0.857毫摩爾)。將混合物攪拌15min，之后加入[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(104.4mg，0.171毫摩爾)。將反應混合物攪拌1h，之后在減壓下濃縮。剩余物溶解于乙酸乙酯，并且用1N氫氧化鈉，鹽水洗滌，干燥并且濃縮。粗制剩余物由快速柱色譜(硅膠，用在二氯甲烷中的1-10％甲醇的梯度洗脫)純化，得到標題化合物(108.7mg，89％收率)。HR-MS(ES，m/z)對于C37H46Cl2N5O3S[(M+H)+]計算值710.2693，實測值710.2691。
實施例172 1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-3-甲磺?；?丙-1-酮
向1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-3-甲硫基-丙-1-酮(92.3mg，0.129毫摩爾，實施例171)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中，加入3-氯過苯甲酸(72.5mg，0.324毫摩爾，Aldrich，最高77％)。將混合物于0℃攪拌1.5h，之后用二氯甲烷稀釋，并且相繼用10％硫代硫酸鈉水溶液，飽和碳酸鈉水溶液，水洗滌并且濃縮。將粗制產物由快速柱色譜(硅膠，用在二氯甲烷中的1-10％甲醇的梯度洗脫)純化，得到標題化合物(73.3mg，76％)。HR-MS(ES，m/z)對于C37H46Cl2N5O5S[(M+H)+]計算值742.2591，實測值742.2591。
實施例173 1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺
以與實施例163中所述的方法類似的方式，1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸與2-氨基乙基甲基砜鹽酸鹽(Array)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C38H48Cl2N5O5S[(M+H)+]計算值756.2748，實測值756.2749。
實施例174 1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸(2-甲磺?；?乙基)-甲基-酰胺
以與實施例163中所述的方法類似的方式，1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸與(2-甲磺?；一?-甲胺鹽酸鹽(Array)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C39H50Cl2N5O5S[(M+H)+]計算值770.2904，實測值770.2905。
實施例175 1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺
以與實施例163中所述的方法類似的方式，1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸與乙醇胺(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C37H46Cl2N5O4[(M+H)+]計算值694.2922，實測值694.2918。
實施例176 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-羰基)-哌啶-1-基]-甲酮
以與實施例163中所述的方法類似的方式，1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸與硫代嗎啉1，1-二氧化物(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C39H48Cl2N5O5S[(M+H)+]計算值767.2675，實測值xx。
實施例177 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙氧基)-哌啶-1-基]-甲酮
向[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮(94.8mg，0.152毫摩爾，實施例101)的攪拌溶液中，加入氫化鈉(9.3mg，0.232毫摩爾，60％，Aldrich)，接著加入甲基乙烯基砜(0.04mL，0.448毫摩爾，Aldrich)。將混合物于室溫攪拌2.5h，之后用氯化銨水溶液猝滅，并且用二氯甲烷萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌并且濃縮至干燥。將粗制產物由快速柱色譜(硅膠，用在二氯甲烷中的1-10％甲醇的梯度洗脫)純化，得到標題化合物(93.4mg，84％收率)。HR-MS(ES，m/z)對于C37H47Cl2N4O5S[(M+H)+]計算值729.2639，實測值729.2641。
實施例178 外消旋-4-[(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與2-哌嗪酮(Alfa)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C33H38Cl2N5O3[(M+H)+]計算值622.2346，實測值622.2341。
實施例179 外消旋-[(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(嗎啉-4-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與嗎啉-4-基-哌嗪-1-基-甲酮(Oakwood)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C38H47Cl2N6O4[(M+H)+]計算值721.3031，實測值721.3031。
實施例180 4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與2-哌嗪酮(Alfa)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C33H38Cl2N5O3[(M+H)+]計算值622.2346，實測值622.2346。
實施例181 2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與2-哌啶-4-基-乙酰胺(ChemBridge)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C36H44Cl2N5O3[(M+H)+]計算值664.2816，實測值664.2818。
實施例182 外消旋-1-{1-[(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將外消旋-(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯與1-哌啶-4-基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮(ChemBridge)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C39H49Cl2N6O3[(M+H)+]計算值719.3238，實測值719.3243。
實施例183 1-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與1-哌啶-4-基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮(ChemBridge)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C39H49Cl2N6O3[(M+H)+]計算值719.3238，實測值719.3241。
實施例184 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-2-基-乙酰胺
以與實施例99中所述的方法類似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸鹽酸鹽(實施例94)與2-氨基吡啶(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C40H46Cl2N7O3[(M+H)+]計算值742.3034，實測值742.3032。
實施例185 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與哌嗪(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C33H40Cl2N5O2[(M+H)+]計算值608.2554，實測值608.2554。
實施例186 (4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸((S)-3，4-二羥基-丁基)-酰胺
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與(S)-4-氨基-丁-1，2-二醇(由(4S)-(+)-4-(2-羥基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)(Aldrich)制備)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C33H41Cl2N4O4[(M+H)+]計算值627.25，實測值627.2497。
實施例187 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-甲酮
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與1，2，3，6-四氫-吡啶(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C34H39Cl2 N4 O2[(M+H)+]計算值605.2445，實測值605.2446。
實施例188 [(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(3，4-二羥基-哌啶-1-基)-甲酮
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-甲酮(實施例187)與四氧化鋨在N-甲基嗎啉氧化物存在下反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C34H41Cl2N4O4[(M+H)+]計算值638.2427，實測值xx。
實施例189 (4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸甲基-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羥基-己基)-酰胺
以與實施例8中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與(2R，3R，4R，5S)-6-甲基氨基-己烷-1，2，3，4，5-五醇(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C36H47Cl2N4O7[(M+H)+]計算值717.2817，實測值717.2813。
實施例190 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺
以與實施例99中所述的方法類似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸與2-(氨基甲基)吡啶(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C41H48Cl2N7O3[(M+H)+]計算值756.319，實測值756.3194。
實施例191 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺
以與實施例99中所述的方法類似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸與3-(氨基甲基)吡啶(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C41H48Cl2N7O3[(M+H)+]計算值756.319，實測值756.3195。
實施例192 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺
以與實施例99中所述的方法類似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸與4-(氨基甲基)吡啶(Aldrich)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C41H48Cl2N7O3[(M+H)+]計算值756.319，實測值756.3194。
實施例193 2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-呋喃-2-基甲基-乙酰胺
以與實施例99中所述的方法類似的方式，{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸與糠胺(Acros Organics)偶合，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C40H47Cl2N6O4[(M+H)+]計算值745.3031，實測值745.3028。
實施例194 {1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸
{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸甲酯(實施例162)使用在甲醇/四氫呋喃和水中的氫氧化鋰水解，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C36H43Cl2N4O4[(M+H)+]計算值665.2656，實測值665.2656。
實施例195 2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺
以與實施例163中所述的方法類似的方式，{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸與2-(氨基甲基)吡啶(Aldrich)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C42H49Cl2N6O3[(M+H)+]計算值755.3238，實測值755.3238。
實施例196 2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N-吡啶-3-基-乙酰胺
以與實施例163中所述的方法類似的方式，{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸與3-氨基吡啶(Aldrich)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C41H47Cl2N6O3[(M+H)+]計算值741.3081，實測值741.3083。
實施例197 2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
以與實施例163中所述的方法類似的方式，{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸與N-甲基哌嗪(Aldrich)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C41H53Cl2N6O3[(M+H)+]計算值747.3551，實測值747.3554。
實施例198 2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺
以與實施例163中所述的方法類似的方式，{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸與雙-(2-甲氧基-乙基)-胺(Aldrich)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C42H56Cl2N5O5[(M+H)+]計算值780.3653，實測值780.3657。
實施例199 4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例2)與哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺(Oakwood)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C35H45Cl2N6O4S[(M+H)+]計算值715.2595，實測值715.2594。
實施例200 (4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例2)與2-氨基乙醇(Aldrich)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C31H37Cl2N4O3[(M+H)+]計算值583.2237，實測值583.2241。
實施例201 (4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸(2-羥基-乙基)-甲基-酰胺
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例2)與2-(甲基氨基)乙醇(Acros Organics)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C32H39Cl2N4O3[(M+H)+]計算值597.2394，實測值597.2393。
實施例202 (4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸雙-(2-甲氧基-乙基)-酰胺
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例2)與雙-(2-甲氧基-乙基)-胺(Aldrich)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C35H45Cl2N4O4[(M+H)+]計算值655.2813，實測值655.2813。
實施例203 {1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(Aldrich)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C39H50Cl2N5O4[(M+H)+]計算值722.3235，實測值722.3233。
實施例204 (4-氨基-哌啶-1-基)-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-甲酮
將{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.304毫摩爾，實施例203)在二氯甲烷(6mL)中的溶液用三氟乙酸(6mL)于0℃處理，并且攪拌2h，之后在減壓下濃縮至干燥。然后將剩余物放入二氯甲烷(100mL)中，用碳酸鈉水溶液(2x15mL)，水(15mL)洗滌并且濃縮，得到標題化合物(174mg)。HR-MS(ES，m/z)對于C34H42Cl2N5O2[(M+H)+]計算值622.2710，實測值622.2714。
實施例205 4-{[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(Aldrich)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C39H50Cl2N5O4[(M+H)+]計算值722.3235，實測值722.3235。
實施例206 (4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸(1-甲磺?；?哌啶-4-基)-酰胺
將4-{[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(640mg，0.885毫摩爾，實施例205)在二氯甲烷(6mL)中的溶液用三氟乙酸(6mL)于0℃處理并且攪拌2h，之后在減壓下濃縮至干燥。然后將剩余物放入二氯甲烷(100mL)中，用碳酸鈉水溶液(2x15mL)，水(15mL)洗滌并且濃縮，得到(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸哌啶-4-基酰胺(533.3mg)，其在沒有純化的情況下使用。
將在二氯甲烷(6mL)中的(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸哌啶-4-基酰胺(56.5mg，0.091毫摩爾)用甲磺酰氯(26.0mg，0.226毫摩爾，Aldrich)于0℃處理，并且攪拌1h，之后用二氯甲烷(60mL)稀釋，用碳酸鈉水溶液(15mL)，水(15mL)洗滌并且濃縮。將剩余物由快速柱色譜(硅膠，用在二氯甲烷中的1-10％甲醇的梯度洗脫)純化，得到標題化合物(59.5mg)。HR-MS(ES，m/z)對于C35H44Cl2N5O4S[(M+H)+]計算值700.2486，實測值700.2482。
實施例207 4-{[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸乙基酰胺
將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸哌啶-4-基酰胺(51.2mg，0.082毫摩爾，實施例205)和異氰酸乙酯(12.0mg，0.169毫摩爾，Aldrich)在二氯甲烷(4mL)中的混合物于室溫攪拌2h，之后濃縮至干燥。將剩余物由快速柱色譜(硅膠，用在二氯甲烷中的1-10％甲醇的梯度洗脫)純化，得到標題化合物(44.6mg，78％收率)。HR-MS(ES，m/z)對于C37H47Cl2N6O3[(M+H)+]計算值693.3081，實測值693.3081。
實施例208 (4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸(1-氨基甲?；谆?哌啶-4-基)-酰胺
向(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸哌啶-4-基酰胺(50.0mg，0.081毫摩爾，實施例205)和碳酸鉀(22.4mg，0.162毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物中，加入碘乙酰胺(29.8mg，0.162毫摩爾，Aldrich)。將混合物于室溫攪拌過夜，并且用乙酸乙酯稀釋，用水，鹽水洗滌并且濃縮。粗制產物由快速柱色譜(硅膠，用在二氯甲烷中的1-10％甲醇的梯度洗脫)純化，得到標題化合物(40.5mg，74％收率)。HR-MS(ES，m/z)對于C36H45Cl2N6O3[(M+H)+]計算值679.2925，實測值679.2924。
實施例209 1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-酮
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與哌啶-4-酮(Aldrich)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C34H39Cl2N4O3[(M+H)+]計算值621.2394，實測值621.2395。
實施例210 1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸甲酯
以與實施例3中所述的方法類似的方式，將(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(實施例51)與哌啶-4-羧酸甲酯(Aldrich)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C36H43Cl2N4O4[(M+H)+]計算值665.2656，實測值665.2652。
實施例211 1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸
將1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸甲酯(575mg，0.864毫摩爾，實施例210)和水合氫氧化鋰(217mg，5.179毫摩爾)在水(20mL)和四氫呋喃(20mL)中的混合物于室溫攪拌4h，之后用1N鹽酸中和并且用乙酸乙酯萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌并且用硫酸鈉干燥并且濃縮，得到標題化合物(552.5mg，98％)。HR-MS(ES，m/z)對于C35H41Cl2N4O4[(M+H)+]計算值651.2500，實測值651.2498。
實施例212 3-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氧基}-丙酰胺
以與實施例177中所述的方法類似的方式，[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮(實施例101)與丙烯酰胺(Promega)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C37H46Cl2N5O4[(M+H)+]計算值694.2922，實測值694.2918。
實施例213 3-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氧基}-丙腈
以與實施例177中所述的方法類似的方式，[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮(實施例101)與丙烯腈(Aldrich)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C37H44Cl2N5O3[(M+H)+]計算值676.2816，實測值676.2815。
實施例214 1-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-3-異丙基-脲
以與實施例160中所述的方法類似的方式，將(4-氨基-哌啶-1-基)-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-甲酮(實施例204)與異氰酸異丙酯(Aldrich)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C38H49Cl2N6O3[(M+H)+]計算值707.3238，實測值707.3236 實施例215 1-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-3-吡啶-3-基-脲
以與實施例160中所述的方法類似的方式，將(4-氨基-哌啶-1-基)-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-甲酮(實施例204)與吡啶-3-異氰酸酯(OakwoodProducts)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C40H46Cl2N7O3[(M+H)+]計算值742.3034，實測值742.3029。
實施例216 2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-乙酰胺
以與實施例160中所述的方法類似的方式，將(4-氨基-哌啶-1-基)-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-甲酮(實施例204)與碘乙酰胺(Aldrich)反應，得到標題化合物。HR-MS(ES，m/z)對于C36H45Cl2N6O3[(M+H)+]計算值679.2925，實測值679.2926。
實施例217 體外活性試驗 由HTRF(均相時間分辨熒光)試驗，測量化合物抑制p53和MDM2蛋白之間相互作用的能力，在HTRF(均相時間分辨熒光)試驗中，重組GST-標記的MDM2結合到肽上，所述的肽類似于p53的MDM2-相互作用區(qū)(Lane等)。GST-MDM2蛋白和p53-肽(在其N-末端上生物素?；?的結合是由在銪(Eu)-標記的抗-GST抗體和鏈酶抗生物素-結合的別藻藍蛋白(APC)之間的FRET(熒光共振能量傳遞)記錄的。
在總容積為40uL，容納有90nM生物素?；?，160ng/mlGST-MDM2，20nM鏈酶抗生物素-APC(PerkinElmerWallac)，2nM Eu-標記的抗-GST-抗體(PerkinElmerWallac)，0.2％牛血清清蛋白(BSA)，1mM二硫蘇糖醇(DTT)和20mM Tris-硼酸鹽鹽水(TBS)緩沖液的黑色平底384-孔板(Costar)中，如下進行測試將10uL在反應緩沖液中的GST-MDM2(640ng/ml工作溶液)加入到每個孔中。將10uL稀釋的化合物(在反應緩沖液中以1∶5稀釋)加入到每個孔中，通過振動混合。將20uL在反應緩沖液中的生物素酰化p53肽(180nM工作溶液)加入到每個孔中，并且在振動器上混合。于37℃溫育1h。加入20uL在含有0.2％BSA的TBS緩沖液中的鏈酶抗生物素-APC和Eu-抗-GST抗體混合物(6nMEu-抗-GST和60nM鏈酶抗生物素-APC工作溶液)，于室溫振動30分鐘，并且使用能夠TRF的板讀數器于665和615nm(Victor 5，PerkinElmerWallac)讀數。如果沒有指定，試劑購自Sigma Chemical Co.。
顯示本發(fā)明的各個主題化合物的生物活性的各個IC50在約0.005μM至約2μM范圍內。對于一些實施例的具體數據如下 實施例號 IC50 0.2％BSA μM 40.046 90.178 22 0.031 29 0.252 40 0.07權利要求
1.式(I)的化合物
其中X，Y和Z是碳或氮，
條件是X，Y和Z中的至少一個是氮；
V1和V2選自鹵素，乙炔，氰基，三氟甲基和硝基；
R1和R2是-H或-CH3，
條件是R1和R2不都是-H；
R3是-H或-C(＝O)-R6；
R4是-OCH3，-OCH2CH3，-OCH2CH2F，-OCH2CH2OCH3，或-OCH(CH3)2；
R5選自
i)-H
ii)-鹵素，
iii)-CH3，
iv)-CF3，
v)-OCH3或-COCH2CH3，
vi)-C(CH3)2，
vii)-氰基，
viii)-C(CH3)3，
ix)-C(CH3)2-OR(其中R是-H，-CH3或-CH2CH3)，
x)-C(CH3)2CH-OR(其中R是-H，-CH3，-CH2CH2OH或-CH2CH2OCH3)，
xi)-C(CH3)2CN，
xii)-C(CH3)2COR(其中R是-CH3)，
xiii)-C(CH3)2COOR(其中R是-H，-CH3，或-CH2CH3)，
xiv)-C(CH3)2CONRaRb(其中Ra是-H或-CH3和Rb是-H或-CH3)，
xv)-SCH3或-SO2CH3，
xvi)-NRaRb(其中Ra是-H或-CH3和Rb是-H或-CH3)，和
xvii)4-嗎啉基；并且
R6選自
i)-低級烷基，
ii)-環(huán)丙基或環(huán)丁基，
iii)-苯基或被氯，-OCH3或氰基取代的苯基，
iv)4-嗎啉基，1-(3-氧代哌嗪基)，1-哌啶基，4-硫代嗎啉基，4-硫代嗎啉基-1，1-二氧化物或1-(1，4-二氮雜
基-5-氧代)，
v)-NRc2(其中Rc是氫，-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2OH，-CH2CH2OCH3或-CH2CH(OH)CH2OH)，
vi)-下式的取代哌嗪
，其中
R選自
a)氫，
b)低級烷基，
c)-CH2CH(OH)CH2OH，-CH2CH2CH(OH)CH2OH或4-四氫-2H-噻喃基-1，1-二氧化物，
d)-CH2CH2Rd(其中Rd是-OH，-OCH3，-OCH2CH2OH，-OCH2CH2OCH3，-CN，-CF3，-SO2CH3，-SO2NH2，-SO2N(CH3)2，-CONH2，-CON(CH3)2，-NH2，-NHCOCH3，-NHSO2CH3，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基或4-嗎啉基)，
e)-CH2CH2CH2Re(其中Re是-OH，-OCH3，-SO2CH3，-SO2CH2CH3，-SO2N(CH3)2，-CN，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-嗎啉基，-COOCH3，-COOCH2CH3，-COOC(CH3)3，-CON(CH3)2，-CO-Rf(其中Rf是-CH3，-CH2CH3，環(huán)丙基，苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基或3-呋喃基)，-COCH2-Rg(其中Rg是-H，-NHCH2CH2OH，-NHCH2CH2OCH3，-NHCH2CH2N(CH3)2，1-哌啶基，1-(哌啶基-4-甲醇)，4-嗎啉基或-N(CH3)-(3-(1-甲基吡咯烷基)))，
f)-CH2-CO-Rh(其中Rh是取代或未取代的低級烷基，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-NH2，其中n是0或1的-(CH2)n取代或未取代的雜芳基，-NH環(huán)烷基，其中n是1或2的-N(低級烷基)n，-NHCH2C(OH)CH2OH，-NHCH2CF3，-NHCH2CH2CH2OH，-N(CH2CH2OH)2，-N(CH2CH2OCH3)2，-N(CH3)CH2CH2OH，-NH(CH2OH)(CH3)CH2CH2OH，-NH(CH2OH)(CH3)CH3，-CH2CH2CH2SO2NH2，-N(CH2CH3)雜芳基，-N(CH3)CH2CH2OCH3，-NHCH2CH2OCH3，其中n是0或1的-NH(CH2)n單-或二-取代的雜芳基，-NHCH2CH2取代或未取代的雜芳基，-NH單-或二-取代的芳基，其中n是0或1的-NH(CH2)n雜環(huán)，其中n是2或3的-NH(CH2)n-OH，其中n是1或2的-(CH2)n取代或未取代的雜環(huán)或-N(CH2CH3)單-或二-取代的雜芳基)，
g)-SO2Ri(其中Ri是-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，苯基，4-甲基苯基，4-丙基苯基，-CF3，2-噻吩基，3-噻吩基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-NHCH2CH2OCH3，-N(CH2CH2OCH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-嗎啉基，1-哌嗪基-4-乙醇，1-(4-乙?；哙夯?或1-(3-氧代哌嗪基))，
h)-CORj(其中Rj是取代或未取代的低級烷基，環(huán)烷基，2-四氫呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-嗎啉基，1-哌嗪基-4-乙醇，1-(4-乙?；哙夯?或1-(3-氧代哌嗪基))，和
i)取代或未取代的雜芳基或雜環(huán)；
vii)下式的取代哌啶
，其中
R是氫，低級烷基，-CH2CH(OH)CH2OH，-CH2CH2CH(OH)CH2OH或4-四氫-2H-噻喃基-1，1-二氧化物，
-CH2CH2Rd(其中Rd是-OH，-OCH3，-OCH2CH2OH，-OCH2CH2OCH3，-CN，-CF3，-SO2CH3，-SO2NH2，-SO2N(CH3)2，-CONH2，-CON(CH3)2，-NH2，-NHCOCH3，-NHSO2CH3，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基或4-嗎啉基)，
-CH2CH2CH2Re(其中Re是-OH，-OCH3，-SO2CH3，-SO2CH2CH3，-SO2N(CH3)2，-CN，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-嗎啉基，-COOCH3，-COOCH2CH3，-COOC(CH3)3，-CON(CH3)2，-CO-Rf(其中Rf是-CH3，-CH2CH3，環(huán)丙基，苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基或3-呋喃基)，-COCH2-Rg(其中Rg是H，-NHCH2CH2OH，-NHCH2CH2OCH3，-NHCH2CH2N(CH3)2，1-哌啶基，1-(哌啶基-4-甲醇)，4-嗎啉基或-N(CH3)-(3-(1-甲基吡咯烷基))，
-CH2-CO-Rh(其中Rh是取代或未取代的低級烷基，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-NH2，其中n是0或1的-(CH2)n雜芳基，-NH低級烷基，-NH環(huán)烷基，其中n是1或2的-N(低級烷基)n，-NHCH2C(OH)CH2OH，-NHCH2CF3，-NHCH2CH2CH2OH，-N(CH2CH2OH)2，-N(CH2CH2OCH3)2，-N(CH3)CH2CH2OH，-NH(CH2OH)(CH3)CH2CH2OH，-NH(CH2OH)(CH3)CH3，-CH2CH2CH2SO2NH2，-N(CH2CH3)雜芳基，-N(CH3)CH2CH2OCH3，-NHCH2CH2OCH3，其中n是0或1的-NH(CH2)n單-或二-取代的雜芳基，-NHCH2CH2取代或未取代的雜芳基，-NH單-或二-取代的芳基，其中n是0或1的-NH(CH2)n雜環(huán)，其中n是2或3的-NH(CH2)n-OH，取代或未取代的雜環(huán)或-N(CH2CH3)單-或二-取代的雜芳基，
-SO2Ri(其中Ri是-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，苯基，4-甲基苯基，4-丙基苯基，-CF3，2-噻吩基，3-噻吩基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-NHCH2CH2OCH3，-N(CH2CH2OCH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-嗎啉基，1-哌嗪基-4-乙醇，1-(4-乙?；哙夯?或1-(3-氧代哌嗪基))，
-CORj(其中Rj是低級烷基，環(huán)烷基，2-四氫呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-嗎啉基，1-哌嗪基-4-乙醇，1-(4-乙酰基哌嗪基)或1-(3-氧代哌嗪基))，
取代或未取代的雜芳基或雜環(huán)，
-NH2，-NHCOCH3，-NHCOCH2NH2，-NHCOCH2NHCH3，-NHCOCH2N(CH3)2，-NHCOCH2N(CH2CH2OH)2，-NHCOCH2N(CH2CH2OCH3)2，-NHCOCH2NHCH2CH2OH，-NHCOCH2-(1-(4-乙?；哙夯?)，-NHCOCH2-(1-(3-氧代哌嗪基))，-NHCOCH2-NHCONHCH3，-NHCOO低級烷基，-NHCHCH3，-NHCO低級烷基，其中n是0-2的-NH(CH2)n-SO2-CH3，-NH(CH3)SO2CH3，(1-哌啶甲酰胺)，-NHCOCH2-(N，N-二乙基-1-哌啶基甲酰胺)，-NHCOCH2-(1-(3-羥基哌啶基))，-NHCOCH2-(1-(哌啶基-4-甲醇))，-NHCON(CH3)2，-NHCSNHCH3，-NHCSNHPh，
-NHCH2CONH2或-NHCH2CH2SO2CH3，和
viii)-下式的取代哌啶
其中R是-OH，-CH2OH，-CH2CH2OH，或-C(O)NH2及其藥用鹽和酯。
2.根據權利要求1的式(I)化合物，其中
X，Y和Z是碳或氮，
條件是X，Y和Z中的至少一個是氮；
V1和V2選自鹵素，乙炔，氰基，三氟甲基和硝基；
R1和R2是H或CH3，
條件是R1和R2不都是H；
R3是-H或-C(＝O)-R6；
R4是-OCH3，-OCH2CH3，-OCH2CH2F，-OCH2CH2OCH3，或-OCH(CH3)2；
R5選自
-H
-鹵素，
-CH3，
-CF3，
-OCH3或-COCH2CH3，
-C(CH3)2，
-CN，
-C(CH3)3，
-C(CH3)2OR(其中R是-H，-CH3或-CH2CH3)，
-C(CH3)2CH-OR(其中R是-H，-CH3，-CH2CH2OH或-CH2CH2OCH3)，
-C(CH3)2CN，
-C(CH3)2COR(其中R是-CH3)，
-C(CH3)2COOR(其中R是-H，-CH3，或-CH2CH3)，
-C(CH3)2CONRaRb(其中Ra是-H或-CH3和Rb是-H或-CH3)，
-SCH3或-SO2CH3，
-NRaRb(其中Ra是-H或-CH3和Rb是-H或-CH3)，和
-4-嗎啉基；
并且，R6選自
i)-低級烷基，
ii)-環(huán)丙基或環(huán)丁基，
iii)-苯基或被氯，OCH3或氰基取代的苯基，
iv)-4-嗎啉基，1-(3-氧代哌嗪基)，1-哌啶基，4-硫代嗎啉基，4-硫代嗎啉基-1，1-二氧化物或1-(1，4-二氮雜
基-5-氧代)，
v)-NRc2(其中Rc是氫，-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2OH，-CH2CH2OCH3或-CH2CH(OH)CH2OH)，
vi)下式的取代哌嗪
其中R選自
a)氫，
b)低級烷基，
c)-CH2CH(OH)CH2OH，-CH2CH2CH(OH)CH2OH或4-四氫-2H-噻喃基-1，1-二氧化物，
d)-CH2CH2Rd(其中Rd是-OH，-OCH3，-OCH2CH2OH，-OCH2CH2OCH3，-CN，-CF3，-SO2CH3，-SO2NH2，-SO2N(CH3)2，-CONH2，-CON(CH3)2，-NH2，-NHCOCH3，-NHSO2CH3，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基或4-嗎啉基)，
e)-CH2CH2CH2Re(其中Re是-OH，-OCH3，-SO2CH3，-SO2CH2CH3，-SO2N(CH3)2，-CN，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-嗎啉基，-COOCH3，-COOCH2CH3，-COOC(CH3)3，-CON(CH3)2，-CO-Rf(其中Rf是-CH3，CH2CH3，環(huán)丙基，苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基或3-呋喃基)，-COCH2-Rg(其中Rg是-H，-NHCH2CH2OH，-NHCH2CH2OCH3，-NHCH2CH2N(CH3)2，1-哌啶基，1-(哌啶基-4-甲醇)，4-嗎啉基或-N(CH3)-(3-(1-甲基吡咯烷基))，
f)-CH2-CO-Rh(其中Rh是-OCH3，-OCH2CH3，-NH2，-NHCH2CH(CH3)2，-NHCH2CF3，-NH-環(huán)丙基，-NH-叔丁基，-NHCH2CH2CH2OH，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，-N(CH2CH2OH)2，-N(CH2CH2OCH3)2，-N(CH3)CH2CH2OH，-N(CH3)CH2CH2OCH3，-NHCH2CH2OCH3，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-(哌啶基-4-甲醇)，1-(哌啶基-3-甲酰胺)，4-嗎啉基，4-硫代嗎啉基，4-硫代嗎啉基-1，1-二氧化物，1-哌嗪基，1-(4-乙?；哙夯?或1-(3-氧代哌嗪基)，
g)-SO2Ri(其中Ri是-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，苯基，4-甲基苯基，4-丙基苯基，CF3，2-噻吩基，3-噻吩基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-NHCH2CH2OCH3，-N(CH2CH2OCH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-嗎啉基，1-哌嗪基-4-乙醇，1-(4-乙?；哙夯?或1-(3-氧代哌嗪基))，
h)-CORj(其中Rj是-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，2-四氫呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-嗎啉基，1-哌嗪基-4-乙醇，1-(4-乙?；哙夯?或1-(3-氧代哌嗪基))，和
i)4-四氫-2H-噻喃基-1，1-二氧化物，4-哌啶基-1-乙?；?，4-哌啶基-1-二甲基甲酰胺或3-四氫-噻吩基-1，1-二氧化物；
vii)下式的取代哌啶
其中R是-H，-COOCH3，-COOCH2CH3，-CONH2，-OH，-CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2-N(CH2CH3)2，-CH2-(1-哌嗪基)，CH2-(1-(3-氧代哌嗪基))，-NH2，-NHCOCH3，-NHCOCH2NH2，-NHCOCH2NHCH3，-NHCOCH2N(CH3)2，-NHCOCH2N(CH2CH2OH)2，-NHCOCH2N(CH2CH2OCH3)2，-NHCOCH2NHCH2CH2OH，-NHCOCH2-(1-(4-乙?；哙夯?)，-NHCOCH2-(1-(3-氧代哌嗪基))，-NHCOCH2-(1-哌啶甲酰胺)，-NHCOCH2-(N，N-二乙基-1-哌啶基甲酰胺)，-NHCOCH2-(1-(3-羥基哌啶基))，-NHCOCH2-(1-(哌啶基-4-甲醇))，-NHCON(CH3)2，-NHCSNHCH3，-NHCSNHPh，-NHCH2CONH2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-(4-甲基哌嗪基)，4-嗎啉基，1-(1，4-二氮雜
基-5-氧代)或4-羥基哌啶，和
viii)下式的取代哌啶
其中R是-OH，-CH2OH，-CH2CH2OH或-C(O)NH2及其藥用鹽和酯。
3.權利要求1或2所述的化合物，其中V1和V2是氯。
4.權利要求3所述的化合物，其中R3是-C(＝O)-R6并且R6選自
i)-低級烷基，
ii)-環(huán)丙基，環(huán)丁基，
iii)-苯基或被氯，OCH3或氰基取代的苯基，
iv)-4-嗎啉基，1-(3-氧代哌嗪基)，1-哌啶基，4-硫代嗎啉基，或4-硫代嗎啉基-1，1-二氧化物，1-(1，4-二氮雜
基-5-氧代)，
v)-NRc2(其中Rc是氫，-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2OH，-CH2CH2OCH3，或-CH2CH(OH)CH2OH)，
vi)-下式的取代哌嗪
其中R選自
a)氫，
b)低級烷基，
c)-CH2CH(OH)CH2OH，-CH2CH2CH(OH)CH2OH或4-四氫-2H-噻喃基-1，1-二氧化物，
d)-CH2CH2Rd(其中Rd是-OH，-OCH3，-OCH2CH2OH，-OCH2CH2OCH3，-CN，-CF3，-SO2CH3，-SO2NH2，-SO2N(CH3)2，-CONH2，-CON(CH3)2，-NH2，-NHCOCH3，-NHSO2CH3，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，或4-嗎啉基)，
e)-CH2CH2CH2Re(其中Re是-OH，-OCH3，-SO2CH3，-SO2CH2CH3，-SO2N(CH3)2，-CN，-N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-嗎啉基，-COOCH3，-COOCH2CH3，-COOC(CH3)3，-CON(CH3)2，-CO-Rf(其中Rf是CH3，CH2CH3，環(huán)丙基，苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基，3-呋喃基)，-COCH2-Rg(其中Rg是H，-NHCH2CH2OH，-NHCH2CH2OCH3，-NHCH2CH2N(CH3)2，1-哌啶基，1-(哌啶基-4-甲醇)，4-嗎啉基或-N(CH3)-(3-(1-甲基吡咯烷基))，
f)-CH2-CO-Rh(其中Rh是-OCH3，OCH2CH3，-NH2，-NHCH2CH(CH3)2，-NHCH2CF3，-NH-環(huán)丙基，-NH-叔丁基，-NHCH2CH2CH2OH，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，-N(CH2CH2OH)2，-N(CH2CH2OCH3)2，-N(CH3)CH2CH2OH，-N(CH3)CH2CH2OCH3，-NHCH2CH2OCH3，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-(哌啶基-4-甲醇)，1-(哌啶基-3-甲酰胺)，4-嗎啉基，4-硫代嗎啉基，4-硫代嗎啉基-1，1-二氧化物，1-哌嗪基，1-(4-乙?；哙夯?或1-(3-氧代哌嗪基)，
g)-SO2Ri(其中Ri是-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，苯基，4-甲基苯基，4-丙基苯基，CF3，2-噻吩基，3-噻吩基，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHCH2CH2OCH3，N(CH2CH2OCH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-嗎啉基，1-哌嗪基-4-乙醇，1-(4-乙?；哙夯?或1-(3-氧代哌嗪基))，
h)-CORj(其中Rj是-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，2-四氫呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，NH2，NHCH3，N(CH3)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-嗎啉基，1-哌嗪基-4-乙醇，1-(4-乙?；哙夯?或1-(3-氧代哌嗪基))，和
i)4-四氫-2H-噻喃基-1，1-二氧化物，4-哌啶基-1-乙酰基，4-哌啶基-1-二甲基甲酰胺，或3-四氫-噻吩基-1，1-二氧化物；
vii)-下式的取代哌啶
其中R是H，COOCH3，COOCH2CH3，CONH2，-OH，CH2OH，CH2CH2OH，CH2-N(CH2CH3)2，-CH2-(1-哌嗪基)，CH2-(1-(3-氧代哌嗪基))，NH2，NHCOCH3，NHCOCH2NH2，NHCOCH2NHCH3，NHCOCH2N(CH3)2，NHCOCH2N(CH2CH2OH)2，NHCOCH2N(CH2CH2OCH3)2，NHCOCH2NHCH2CH2OH，NHCOCH2-(1-(4-乙?；哙夯?)，NHCOCH2-(1-(3-氧代哌嗪基))，NHCOCH2-(1-哌啶甲酰胺)，NHCOCH2-(N，N-二乙基-1-哌啶基甲酰胺)，NHCOCH2-(1-(3-羥基哌啶基))，NHCOCH2-(1-(哌啶基-4-甲醇))，NHCON(CH3)2，NHCSNHCH3，NHCSNHPh，NHCH2CONH2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-(4-甲基哌嗪基)，4-嗎啉基，1-(1，4-二氮雜
基-5-氧代)或4-羥基哌啶，和
viii)-下式的取代哌啶
其中R是-OH，CH2OH，CH2CH2OH，或C(O)NH2。
5.權利要求4所述的化合物，其中R4是-OCH3，-OCH2CH3，或-OCH(CH3)2和R5是-C(CH3)3，-C(CH3)2OR(其中R是H或CH3)，-C(CH3)2CH-OR(其中R是H或CH3)，-C(CH3)2CN或-C(CH3)2COCH3。
6.權利要求5所述的化合物，其中R6是下式的取代哌嗪
其中R是-CH2CORh。
7.權利要求6所述的化合物，其中Rh是4-嗎啉基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，NH2或N(CH3)2。
8.權利要求5所述的化合物，其中R6是下式的取代哌嗪
，其中R是-CH2CH2Rd。
9.權利要求8所述的化合物，其中Rd是-SO2CH3，-NHSO2CH3，-NHCOCH3或CF3。
10.權利要求5所述的化合物，其中R6是下式的取代哌嗪
，其中R是-CH2CH2CH2Re。
11.權利要求9所述的化合物，其中Re是-SO2CH3或-SO2CH2CH3。
12.權利要求5所述的化合物，其中R6是下式的取代哌啶
其中R是4-四氫-2H-噻喃基-1，1-二氧化物，1-(1，4-二氮雜
基-5-氧代)或-CH2CORh，其中Rh是NH2。
13.權利要求1的化合物，所述化合物選自
2-{4-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，
[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(1，1-二氧代-六氫-噻喃-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-2-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-吡啶-3-基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?-哌嗪-1-基]-甲酮，和
4-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。
14.權利要求1的化合物，所述化合物選自
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮，
[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-((R)-3，4-二羥基-丁基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺，
N-(2-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-乙酰胺，
1-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮，
[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-{4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮，
[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-羥基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
2-{4-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，和
[1，4′]聯哌啶-1′-基-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-甲酮。
15.權利要求1的化合物，所述化合物選自
[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-羥基-[1，4′]聯哌啶-1′-基)-甲酮，
[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(3-羥基-[1，4′]聯哌啶-1′-基)-甲酮，
[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(3-羥基甲基-[1，4′]聯哌啶-1′-基)-甲酮，
[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(3-羥基-哌啶-1-基)-甲酮，
[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(3-羥基甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
1-{1-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮，
[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮，
1-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺，和
1-[2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-3-羧酸酰胺。
16.權利要求1的化合物，所述化合物選自
[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-((S)-2，3-二羥基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
外消旋-N-叔丁基-2-{4-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，
外消旋-2-{4-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮，
外消旋-4-{4-[[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丁腈，
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
外消旋-4-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮，
外消旋-4-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-2-甲硫基-嘧啶-5-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-((S)-2，3-二羥基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
1-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮，和
1-{1-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮。
17.權利要求1的化合物，所述化合物選自
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲磺?；谆?哌啶-1-基)-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(1，1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
3-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙-1-磺酸酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
4-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丁腈，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-乙磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-乙酰胺，和
1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-(噻唑-2-基氨基)-乙酮。
18.權利要求1的化合物，所述化合物選自
1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-酮，
1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-環(huán)丙基-乙酰胺，
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸二甲基酰胺，
1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-四唑-1-基-乙酮，
3-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-環(huán)丙基-丙酰胺，和
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(四氫-呋喃-2-基甲基)-乙酰胺。
19.權利要求1的化合物，所述化合物選自
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌啶-1-基]-甲酮，
1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙酮，
9-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-3-基)-甲酮，
2-{9-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-3-基}-乙酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(1，1-二氧代-四氫-1λ6-噻吩-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
3-{4-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙-1-磺酸酰胺，
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-哌啶-1-基-甲酮，
2-{1-[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺，和
[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮。
20.權利要求1的化合物，所述化合物選自
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(1，2-二羥基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲磺?；谆?哌啶-1-基)-甲酮，
[(4S，5R)-2-(2-叔丁基-4-乙氧基-嘧啶-5-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌啶-1-基]-甲酮，
外消旋-[(4S*，5R*)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-2-(3，6-二甲氧基-噠嗪-4-基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲磺?；?丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-乙磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，和
[1，4′]聯哌啶-1′-基-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-甲酮。
21.權利要求1的化合物，所述化合物選自
1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮，
{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸鹽酸鹽，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(四氫-呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲氧基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-乙酮，
4-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙?；?-哌嗪-2-酮，
1-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙?；?-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮，和
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(3-羥基-哌啶-1-基)-甲酮。
22.權利要求1的化合物，所述化合物選自
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-羥基甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮，
1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮，
-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2，3-二羥基-丙基)-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-異丙基-N-甲基-乙酰胺，
N-叔丁基-2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-{4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-甲酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮，和
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮。
23.權利要求1的化合物，所述化合物選自
4-[4-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙?；?-哌嗪-1-基]-芐腈，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-羥基-1-羥基甲基-1-甲基-乙基)-乙酰胺，
4-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-哌嗪-2-酮，
4-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-1-甲基-哌嗪-2-酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3，4-二羥基-丁基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-甲酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-哌啶-1-基-乙酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺，和
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-[1，4]二噁烷-2-基甲基-乙酰胺。
24.權利要求1的化合物，所述化合物選自
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
{(S)-1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-噻唑-5-基-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-3-基-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-苯基-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-4-基-乙酰胺，
(3-氨基-吡咯烷-1-基)-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-甲酮，
N-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-草酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜
-1-基)-甲酮
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-(3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-乙酮，和
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(四氫-吡喃-4-基)-乙酰胺。
25.權利要求1的化合物，所述化合物選自
(1S，5R)-3-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺，
1-氮雜環(huán)丁烷-1-基-2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-雙-(2-羥基-乙基)-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(7，8-二甲氧基-1，2，3，5-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜
-4-基)-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜
-1-基)-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[(1S，5R)-6-(3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基]-甲酮，
(1S，5R)-3-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，和
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[(1S，5R)-6-(3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基]-甲酮。
26.權利要求1的化合物，所述化合物選自
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-甲酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基}-乙酰胺，
4-(2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基}-乙?；?-哌嗪-2-酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-乙基-N-吡啶-3-基-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2，6-二甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺，
(S)-4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-羧酸叔丁基酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮，和
N-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺。
27.權利要求1的化合物，所述化合物選自
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-[1，4′]聯哌啶-1′-基)-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，
N-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N-甲基-甲磺酰胺，
N-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-甲磺酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮，
{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸甲酯，
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮，
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-二乙基氨基-哌啶-1-基)-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-{4-[(2-甲磺?；?乙基)-甲基-氨基]-哌啶-1-基}-甲酮，和
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺。
28.權利要求1的化合物，所述化合物選自
1-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-3-甲基-脲，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(哌嗪-1-羰基)-哌啶-1-基]-甲酮，
1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-3-甲硫基-丙-1-酮，
1-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-3-甲磺酰基-丙-1-酮，
1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸(2-甲磺?；?乙基)-酰胺，
1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸(2-甲磺?；?乙基)-甲基-酰胺，
1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-羰基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺?；?乙氧基)-哌啶-1-基]-甲酮，和
外消旋-4-[(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。
29.權利要求1的化合物，所述化合物選自
外消旋-[(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(嗎啉-4-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮，
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺，
外消旋-1-{1-[(4S*，5R*)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮，
1-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-2-基-乙酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮，
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸((S)-3，4-二羥基-丁基)-酰胺，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-甲酮，
[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(3，4-二羥基-哌啶-1-基)-甲酮，
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸甲基-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羥基-己基)-酰胺，和2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺。
30.權利要求1的化合物，所述化合物選自
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺，
2-{4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-呋喃-2-基甲基-乙酰胺，
{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸，
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺，
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N-吡啶-3-基-乙酰胺，
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮，
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺，
4-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺，
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，和
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸(2-羥基-乙基)-甲基-酰胺。
31.權利要求1的化合物，所述化合物選自
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸雙-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，
{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯，
(4-氨基-哌啶-1-基)-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-甲酮，
4-{[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸(1-甲磺?；?哌啶-4-基)-酰胺，
4-{[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸乙基酰胺，
(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羧酸(1-氨基甲?；谆?哌啶-4-基)-酰胺，
1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-酮，
1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸甲酯，
1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸，
3-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氧基}-丙酰胺，
3-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氧基}-丙腈，
1-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-3-異丙基-脲，
1-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-3-吡啶-3-基-脲，和
2-{1-[(4S，5R)-2-(6-叔丁基-4-乙氧基-吡啶-3-基)-4，5-雙-(4-氯-苯基)-4，5-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-乙酰胺。
32.藥物組合物，其包含根據權利要求1至31中任何一項的化合物和藥用賦形劑。
33.用作藥物的根據權利要求1至31的化合物。
34.用作藥物的根據權利要求1至31的化合物，所述藥物用于治療癌癥，特別是實體瘤，更具體地是乳腺、結腸、肺和前列腺腫瘤。
35.根據權利要求1至31的化合物在制備藥物中的應用，所述藥物用于治療癌癥，特別是實體瘤，更具體地是乳腺、結腸、肺和前列腺腫瘤。
36.用于制備根據權利要求1的式(I)化合物的方法，其中將式(2)化合物，
與式(6)化合物反應，
得到式(5)化合物，
并且在堿存在下，所述式(5)化合物進一步與光氣反應，接著與適宜的R3-胺基進一步反應，得到式(I)化合物，并且其中R1，R2，R3，R4，R5，V1，V2，X，Y和Z具有權利要求1中給出的含義。
37.基本上如上所述的新型化合物、方法、制劑和應用。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥用鹽，得到所述化合物的方法和含有它們的藥物制劑，其中X，Y，Z，V1，V2，R1，R2，R3，R4和R5如本文中所述。這些化合物可用作抗癌劑，特別是用于治療實體瘤的試劑。
文檔編號C07D401/14GK101821251SQ200880110704
公開日2010年9月1日 申請日期2008年9月30日 優(yōu)先權日2007年10月9日
發(fā)明者戴維·約瑟夫·巴爾特科維茲, 蔡建平, 褚新階, 李宏舉, 艾倫·約翰·勒韋伊, 賓哈·坦·烏, 趙春林 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司