專利名稱：新穎的葡糖激酶激活劑及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的膦酸酯和次膦酸酯化合物，其是葡糖激酶的激活劑，因此用于治療糖尿病，還涉及用所述化合物治療糖尿病尤其是II型糖尿病的方法。
背景技術(shù)：
葡糖激酶(GK，glucokinase)主要發(fā)現(xiàn)于胰腺β細(xì)胞和肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，其催化葡萄糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖-6-磷酸，該轉(zhuǎn)化是葡萄糖代謝中的第一步。葡糖激酶還是胰腺β細(xì)胞和肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中的葡萄糖代謝的速度控制酶(rate-controlling enzyme),其在全身的葡萄·糖體內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。Liag, Y. et al. (Biochem. J. , 309:167-173 (1995))報(bào)道了這樣的發(fā)現(xiàn)，青年的 II型(青春發(fā)生型(maturity-onset))糖尿病(M0DY-2)是由葡糖激酶基因的功能變異的缺失引起的，這表明葡糖激酶還在人中起葡萄糖傳感器的作用。因此，激活葡糖激酶并因而提高葡糖激酶?jìng)鞲衅飨到y(tǒng)的敏感度從而引起胰島素分泌增加的化合物將會(huì)用于治療高血糖癥和II型糖尿病。已經(jīng)證實(shí)葡糖激酶激活劑對(duì)于以下方面是有效的提高I)葡萄糖對(duì)胰島素由分離出的大鼠和人的胰島(pancreatic islet)中釋放的作用，和2)胰島葡糖激酶在分離培育的大鼠胰島中的葡萄糖誘導(dǎo)(例如Matschinsky, F. M. et al. , Diabetes, 55:1 (2006)和MatschinskyjF. M. et al.，eds.，Glucokinase and Glycemic Disease, from Basics toNovel Therapeutics, Kargerj pub I.，Ch. 6，pp. 360-378 (2004))。在糖尿病動(dòng)物模型研究中，在胰臟鉗(pancreatic clamp)研究中已證實(shí)葡糖激酶激活劑刺激胰島素釋放、增加糖原的合成和降低肝葡萄糖的產(chǎn)生。重要的是，在急性單次劑量研究中已證實(shí)在II型糖尿病的不同標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物模型諸如ob/ob小鼠、db/db小鼠和Zucker fa/fa大鼠中葡糖激酶激活劑劑量依賴性地降低血糖水平，而且在口服葡萄糖耐量測(cè)試中有效地改善正常的C57/BL6J 和 ob/ob 小鼠中的葡萄糖偏移(glucose excursion)(例如,Matschinsky, F. M. etal. , eds. , Glucokinase and Glycemic Disease, from Basics to Novel Therapeutics, Karger, pub I.，Ch. 6，pp. 360-378 (2004)以及 Fyfe，M. C. et al.，Diabetologiaj 50:1277 (2007))。還證實(shí)了葡糖激酶激活劑在II型糖尿病的慢性動(dòng)物模型中的抗糖尿病功效。例如，在ob/ob小鼠的9天研究中，葡糖激酶激活劑改善了總體的葡萄糖分布，同時(shí)在該研究的開始和最后在口服葡萄糖耐量測(cè)試中顯示了可比的抗高血糖效果(Fyfe，M.C. etal.，Diabetologia, 50:1277 (2007))。又如，在慢性40周研究中，葡糖激酶激活劑阻止了在飲食誘導(dǎo)(diet-induced)的肥胖小鼠中高血糖癥的發(fā)展，所述小鼠是葡萄糖不耐受(glucose intolerant)的。相對(duì)于對(duì)照組，用葡糖激酶激活劑治療的飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠在研究的最后在口服葡萄糖耐量測(cè)試中顯示葡萄糖偏移的顯著改善(Matschinsky, F. M. etal. , eds. , Glucokinase and Glycemic Disease, from Basics to Novel Therapeutics, Karger, pub I.，Ch. 6，pp. 360-378 (2004))。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了具有結(jié)構(gòu)I的化合物及其所有立體異構(gòu)體、其前藥酯或其藥用鹽，
權(quán)利要求
1.具有以下結(jié)構(gòu)的化合物及其所有立體異構(gòu)體、其前藥酯或其藥用鹽
2.權(quán)利要求I的化合物，其中X是CH。
3.權(quán)利要求I的化合物，其中部分是
4.權(quán)利要求I 的化合物，其中 R4 是-(CH2)n-Z-(CH2)m-PO(OR7) (OR8)或者-(CH2)n-Z- (CH2) m-P0 (OR7) R9，其中 Z 是鍵，η 是 I 或 2。
5.權(quán)利要求I的化合物，其中R4是
6.權(quán)利要求I的化合物，其中R5和R6各自是H，Z是鍵或者CH。
7.權(quán)利要求I的化合物，其中 R3 是H;R4 是:
8.權(quán)利要求7的化合物，其中
9.權(quán)利要求I的化合物，其中R4是-(CH2)n-Z-(CH2)m-PO-(OR7)(OR8)，其中Z是鍵，η是I或2。
10.權(quán)利要求I的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)
11.藥物組合物，其包含權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)定義的化合物以及藥用載體。
12.權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)定義的化合物或其藥用鹽在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途糖尿病、高血糖癥、葡萄糖耐量降低、胰島素抵抗、高胰島素血癥、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、腎病、創(chuàng)傷愈合延遲、動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥、心功能異常、心肌缺血、中風(fēng)、代謝綜合征、高血壓、肥胖癥、血脂障礙、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL、高LDL、非心肌缺血、感染、癌癥、血管再狹窄、胰腺炎、神經(jīng)變性疾病、脂質(zhì)障礙、認(rèn)知缺損和癡呆、骨病、與HIV蛋白酶有關(guān)的脂肪營養(yǎng)障礙或者青光眼。
13.權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)定義的化合物或其藥用鹽用于治療以下疾病的療法中糖尿病、高血糖癥、葡萄糖耐量降低、胰島素抵抗、高胰島素血癥、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、腎病、創(chuàng)傷愈合延遲、動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥、心功能異常、心肌缺血、中風(fēng)、代謝綜合征、高血壓、肥胖癥、血脂障礙、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL、高LDL、非心肌缺血、感染、癌癥、血管再狹窄、胰腺炎、神經(jīng)變性疾病、脂質(zhì)障礙、認(rèn)知缺損和癡呆、骨病、與HIV蛋白酶有關(guān)的脂肪營養(yǎng)障礙或者青光眼。
全文摘要
本發(fā)明提供了這樣的化合物或其藥用鹽，其是葡糖激酶的激活劑因此用于治療糖尿病及相關(guān)疾病，該化合物具有以下結(jié)構(gòu)，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y和X如本申請(qǐng)所定義。本發(fā)明還提供了用上述化合物治療糖尿病及相關(guān)疾病的方法。
文檔編號(hào)A61P3/10GK102971313SQ201180029360
公開日2013年3月13日 申請(qǐng)日期2011年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月14日
發(fā)明者孟巍, 鄭泰華 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司