專利名稱：：作為葡糖激酶活化劑的乙酰胺衍生物、其制備方法及醫(yī)藥應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本公開涉及一系列乙酰胺衍生物，它們的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體、溶劑化物和制劑。本公開也涉及乙酰胺衍生物的制備方法以及它們的葡糖激酶活化效果，該葡糖激酶活化效果有利于其中葡糖激酶的活化是有利的疾病和/或醫(yī)學(xué)狀況的預(yù)防、處理、治療、控制進展或輔助治療，所述疾病和/或醫(yī)學(xué)狀況為例如糖尿病、代謝綜合征，和/或糖尿病-相關(guān)的并發(fā)癥(包括視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病、缺血性心臟病、動脈硬化、β-細胞功能紊亂)，以及作為治療和/或預(yù)防肥胖癥的試劑。本公開也涉及具有肝臟選擇性葡糖激酶活化的化合物，所述化合物可用于治療哺乳動物中的高血糖癥、糖尿病、肥胖癥、血脂異常、代謝綜合征等，并具有最小低血糖可能性。
背景技術(shù)：
：糖尿病是一種代謝紊亂，其特征在于反復(fù)性的或持久的高血糖癥(高血液葡萄糖)和其他癥狀，這不同于單個疾病或狀況。葡萄糖水平異常會導(dǎo)致嚴重的長期并發(fā)癥，所述長期并發(fā)癥包括心血管疾病、慢性腎衰竭、視網(wǎng)膜損害、神經(jīng)損害(數(shù)種)、微血管損害和肥胖癥。1型糖尿病，也稱作胰島素依賴型糖尿病(IDDM)，特征在于胰腺胰島的產(chǎn)胰島素β-細胞的損失，導(dǎo)致胰島素的缺乏；2型糖尿病，之前稱作成年發(fā)病型糖尿病、成熟發(fā)病型糖尿病，或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，是源于增加的肝糖輸出、有缺陷的胰島素分泌和胰島素抵抗或降低的胰島素敏感性(組織對胰島素的有缺陷的反應(yīng)性)的聯(lián)合作用。血糖水平的慢性升高導(dǎo)致血管的損害。在糖尿病中，將所產(chǎn)生的問題歸類為“微血管疾病”(源于小血管的損害)和“大血管疾病”(源于動脈的損害)。微血管疾病的例子包括糖尿病視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病和腎病，而大血管疾病的例子包括冠狀動脈疾病、中風(fēng)、外周血管疾病和糖尿病肌壞死。特征在于視網(wǎng)膜中弱化的血管的生長以及黃斑水腫(黃斑的膨脹)的糖尿病視網(wǎng)膜病會導(dǎo)致嚴重的視覺喪失或失明。視網(wǎng)膜損害(來自微血管病)是美國非老年的成年人中失明的最常見的起因。糖尿病性神經(jīng)病變的特征在于下肢的受損神經(jīng)功能。當(dāng)與受損血管聯(lián)合時，糖尿病性神經(jīng)病變會導(dǎo)致糖尿病足。糖尿病性神經(jīng)病變的其他形式可表現(xiàn)為單神經(jīng)炎或自主神經(jīng)病。糖尿病性腎病的特征在于腎臟損害，這會導(dǎo)致慢性腎衰竭，最終需要透析。糖尿病是全世界成人腎衰竭的最常見的起因。已知高血糖飲食(即由提供餐后高血糖的食物組成的飲食)是促成肥胖癥產(chǎn)生的致病因素的一種。葡糖激酶(GK)，也稱為己糖激酶IV或D，為在脊椎動物組織中的四種稱作己糖激酶的葡萄糖_磷酸化激酶之一，其催化糖酵解的第一步，所述糖酵解為葡萄糖至葡萄糖-6-磷酸鹽(G6P)的轉(zhuǎn)化。GK起雙重作用，在胰腺和肝臟中的作用不同(a)作為在胰島素產(chǎn)生胰腺細胞中的分子葡萄糖傳感器，以及(b)作為引發(fā)糖原形式的葡萄糖在肝臟中的儲存和高血糖癥中葡萄糖的攝取的高容量酶步驟。因此，GK通過肝臟中的磷酸化以及和胰腺中的胰島素分泌的調(diào)節(jié)，從而在葡萄糖體內(nèi)平衡中起到關(guān)鍵作用(Postic，C.等人(1999)JBiol.Chem.274305-315)。GK也作為其他胃腸道的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中和各種腦細胞(包括下丘腦中的特定細胞)中的傳感器(Jetton,Τ.Α.等人(1994)J.Biol.Chem.2693641-3654)。人血漿中的葡萄糖生理濃度在空腹條件下為大約5.5mM,并在飽腹狀態(tài)增加至約12mM。該濃度取決于檢測葡萄糖并控制關(guān)鍵細胞類型中的代謝流量的GK的活性并由其保持。在GK活性為其最大速度或Vmax下一半的葡萄糖濃度定義為GK的Sa5。葡萄糖的GK的Sa5處于葡萄糖生理濃度范圍的中央，為大約8mM，這使得該酶可充當(dāng)對于葡萄糖體內(nèi)平衡很重要的分子葡萄糖傳感器。GK的受限的組織分布和獨特的動力學(xué)性能使其在胰腺β_細胞胰島素分泌和肝臟葡萄糖利用中起到關(guān)鍵作用。GK與哺乳動物己糖激酶族的其他成員的不同在于其相對于葡萄糖的獨特的反曲動力學(xué)、處于葡萄糖生理濃度范圍內(nèi)的高Sa5(其他三個哺乳動物己糖激酶具有0.5mM以下的Sa5值)、不存在通過G6P的產(chǎn)物抑制，以及其在細胞類型(認為所述組織類型對變化的血漿葡萄糖水平有響應(yīng))中組織分布。在GK在肝臟和胰腺中的調(diào)節(jié)之間觀察到組織特異的差異。在肝臟中，GK被葡糖激酶調(diào)控蛋白(GKRP)變構(gòu)抑制，這導(dǎo)致其在細胞核中的隔絕和隨后不受到解蛋白降解的保護。該抑制通過高濃度葡萄糖以及通過果糖-1-磷酸鹽而被逆轉(zhuǎn)，且通過果糖-6-磷酸鹽而被增強。在胰腺β-細胞中，認為GK表達是組成性的。也已知GK在下丘腦中表達，其中GK可對進食行為產(chǎn)生影響，且在腸K和L細胞中，GK可有助于如胰高血糖素-類肽-1(GLP-I)、葡萄糖依賴的促胰島素肽(GIP)的腸降血糖素的分泌(MatschinskyF.Μ.等人(2006)Diabetes55:1_12；TheodorakisM.J.等人(2006)Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.290E550-E559)?？紤]到GK作為分子葡萄糖傳感器的作用，GK突變對于葡萄糖體內(nèi)平衡具有深遠影響并不令人驚訝。已在人體中確定的約2000種GK突變導(dǎo)致受損的葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌和成熟發(fā)病型青幼年2型糖尿病(M0DY-2)。這些突變的一些導(dǎo)致降低的肝糖原積聚，而其他通過降低酶的穩(wěn)定性或通過減少酶的Vmax而降低GK活性。導(dǎo)致GK活化的突變牽涉到嬰兒的持續(xù)高胰島素低血糖癥(PHHI)的發(fā)作。在不同于酶的基底連結(jié)位置的區(qū)域中的單點突變(例如V62M、D158A、Y214A、V455M和F456V)導(dǎo)致GK活性的調(diào)節(jié)(Glaser，B.等人(1998)N.Engl.J.Med.338:226_230；Gloyn,A.L.(2003)Hum.Mutat.22:353_362；Gloyn,A.L.等人(2003)Diabetes52=2433-2440)0這些觀察強調(diào)GK活性可通過變構(gòu)調(diào)節(jié)進行調(diào)控。在老鼠中GK的同型結(jié)合基因敲除導(dǎo)致嚴重的糖尿病和死亡，而異型結(jié)合基因破裂導(dǎo)致溫和的糖尿病表型、降低的肝糖攝取和削弱的作為對葡萄糖的反應(yīng)的胰島素分泌。相反，在脂肪引起的糖尿病以及非糖尿病老鼠中GK的過度表達導(dǎo)致提高的葡萄糖耐受性。在肝臟中過度表達GK的轉(zhuǎn)基因老鼠顯示空腹GK活性的中等(20%)增加，這與較低的空腹血漿葡萄糖和胰島素，以及提高的葡萄糖耐受性相關(guān)(Hariharan，N.等人(1997)Diabetes4611-16)。GK的酶性質(zhì)可以其速度(即其將葡萄糖轉(zhuǎn)化為G6P的速率)和其葡萄糖的Sa5(即GK在其最大速度的一半下將葡萄糖轉(zhuǎn)化為G6P時的表觀葡萄糖濃度)進行描述。在酶基試驗中葡萄糖的人GK的Sa5大約為8mM。通過降低葡萄糖的GK的Sa5，增加其Vmax，或者通過兩者的結(jié)合，GKAs引起葡萄糖由GK向G6P轉(zhuǎn)化的增加，并能潛在地將血糖濃度降低至低血糖水平。幾個專利申請和出版物描述了變構(gòu)調(diào)節(jié)或活化GK活性的小分子葡糖激酶活化劑(GKAs)的發(fā)現(xiàn)(Kamata,K.等人(2004)Structure12:429_438；WO2003/055482A1；WO2005/123132A2；WO2004/002481A2；US6,486,184B2；WO2006/040528A1；Fyfe,M.C.T.(2007)Diabetologia,501277-1287；McKerrecher,D.等人Bioorg.Med.Chem.Lett.15(2005)2103-2106；Efanov,A.M.等人(2005)Endocrinology146:3696-3701;Printz,R.L.禾口Granner,D.K.(2005)Endocrinology146:3693_3695；Brocklehurst,K.J.等人(2004)Diabetes,53:535_541；Grimsby,J.等人(2003)Science301:370_373)。這些GKAs通過降低其葡萄糖的Sa5，且在一些情況中也增加其Vmax從而增加GK活性。然而，對于許多這些化合物，已在動物研究中報道低血糖癥，其可能源自過量的GK活化。例如，如Ro-28-1675的GK活化劑在動物效力模型中引起低血糖癥(Kamata，K.等人(2004)Structure12:429-438)。類似的低血糖可在較高劑量的另一GK活化劑PSN-GKl中見到(Fyfe,M.C.T.(2007)Diabetologia,501277-1287)。大鼠肝臟葡糖激酶被長鏈酰基-CoA抑制。這種抑制的解除可導(dǎo)致葡糖激酶的活化(TippettP.S.等人(1982)J.Biol.Chem.25712839-12845，TippettP.S.等人(1982)J.Biol.Chem.257，12846-12852)。通過肝臟選擇性葡糖激酶活化使低血糖可能性最小化的概念在專利申請?zhí)朩O2005/123123中提及，其中，描述于W02004/002481中的化合物被確定為肝臟選擇性葡糖激酶活化劑，其增加肝臟中的葡萄糖利用而不會引發(fā)作為對葡萄糖的反應(yīng)的胰島素分泌的增加。本公開提供一類新的作為葡糖激酶活化劑或調(diào)節(jié)劑的化合物，以及它們作為預(yù)防或治療高血糖癥、糖尿病、肥胖癥、血脂異常、代謝綜合征等的藥物的潛在用途。
發(fā)明內(nèi)容本公開涉及作為葡糖激酶活化劑(GKAs)的一系列由式⑴描述的乙酰胺衍生物，它們的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體、溶劑化物和制劑；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中環(huán)A和C各自為選自芳基、雜芳基或雜環(huán)基的單環(huán)或雙環(huán)；其中芳基和雜芳基任選地由1至4個取代基取代，所述取代基獨立地選自如下基團鹵素、單鹵代烷基、雙鹵代烷基、全鹵代烷基、單鹵代烷氧基、雙鹵代烷氧基或全鹵代烷氧基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、亞甲二氧基、脒基_NR6R7、-OR6、-S(O)pR6,-S(O)pNR6R7、-NR6S(O)PR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7、-NR6C(O)NR6R7、-(CR8R9)nC(O)OR6、-(CR8R9)nC(O)NR6R7,-(CR8R9)nC(O)R6、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烯基、芳基氧基或雜芳基氧基；雜環(huán)基任選地由1至4個取代基取代，所述取代基獨立地選自如下基團鹵素、單鹵代烷基、雙商代烷基、全商代烷基、單商代烷氧基、雙商代烷氧基、全商代烷氧基、氧代、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、亞甲二氧基、脒基-NR6R7、-OR6、-S(O)pR6,-S(O)pNR6R7,-NR6S(O)PR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7、-NR6C(0)NR6R7、-(CR8R9)nC(O)OR6、-(CR8R9)nC(0)NR6R7、-(CR8R9)nC(O)R6、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜方基焼基、芳基氧基或雜芳基氧基；ρ=0-2；η=0-4；R6和R7獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，或者R6和R7在一起形成飽和的或部分不飽和的且任選地具有選自0、N或S的另外的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)，所述環(huán)體系進一步任選地由1至4個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-OR6、-SR6、-NR6R7、氧代、烷基磺?；?COOR6、-C(0)NR6R7、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，其中R6和R7如上所述；R8和R9獨立地選自氫、氟、OR6、烷基或全氟烷基，或者R8和R9在一起形成飽和的或部分不飽和的且任選地具有選自0、N或S的另外的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)，所述環(huán)體系進一步任選地由1至4個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、氧代、-OR6、-SR6、-NR6R7、烷基磺?；?、-COOR6、-C(0)NR6R7、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，其中R6和R7如上所述；X代表0、NR6、S(O)p其中R6如上所述；ρ=0-2；R1選自環(huán)烷基或雜環(huán)基，各自任選地由如下基團取代鹵素、單鹵代烷基、雙鹵代烷基、全商代烷基、單商代烷氧基、雙商代烷氧基、全商代烷氧基、氧代、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、亞甲二氧基、脒基-NR6R7、-OR6、-S(O)pR6,-S(O)pNR6R7,-NR6S(O)pR7,-NR6C(O)R7、-OS(0)PR7、-NR6C(0)OR7、-NR6C(0)NR6R7、-(CR8R9)nC(0)OR6、-(CR8R9)nC(0)NR6R7、-(CR8R9)nC(0)R6、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基氧基或雜芳基氧基；R2為氫；R3選自氫、烷基或全氟烷基；環(huán)-B為含有1-4個選自N、0或S的雜原子且在環(huán)中具有至少一個氮的任選取代的4-12元單環(huán)或雙環(huán)；R4和R5獨立地選自如下基團氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、單、二或三取代的商代烷基、腈、硝基、氧代、-NR6R7、_0R6、-S(0)PR6、-S(0)PNR6R7、-NR6S(0)PR7、-NR6C(0)R7、-OS(0)PR7、-NR6C(0)OR7、-(CR8R9)nC(O)OR6、-(CR8R9)n(CO)NR6R7、-(CR8R9)nS(O)PNR6R7、-(CR8R9)nN(R6)C(O)R6、-(CR8R9)n0R6、-C(R8R9)nNR6R7、-C(R8R9)nC0(R6)或-S(O)PC(R8R9)nC(O)OR6；其中R4和R5各自任選地由一個或多個取代基取代，所述取代基選自商素、直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、烷基磺?；?、氧代、硝基、氰基、-COOR6,-C(O)NR6R7,-OR6、-SR6或-NR6R7；其中η=0-4；R6、R7、R8和R9如上所述；除了R4和R5之外，環(huán)-B進一步任選地由一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基磺酰基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(0)NR6R7、-OR6、-SR6或-NR6R7。本公開也涉及式-I的乙酰胺衍生物的制備方法。這些GKAs有利于其中葡糖激酶的活化是有利的疾病和/或醫(yī)學(xué)狀況的預(yù)防、處理、治療、控制進展或輔助治療，所述疾病和/或醫(yī)學(xué)狀況為如I型和II型糖尿病、肥胖癥、血脂異常、代謝綜合征和/或糖尿病-相關(guān)的并發(fā)癥(包括視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病、缺血性心臟病、動脈硬化、β-細胞功能紊亂)，以及作為治療和/或預(yù)防肥胖癥的試劑。本公開也涉及作為肝臟選擇性GK活化劑的式(I)的化合物。這種肝臟選擇性GK活化劑可用于治療哺乳動物中的高血糖癥、糖尿病、肥胖癥、血脂異常、代謝綜合征等，并具有最小的低血糖可能性。令人驚訝地，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物比待審中的申請409/CHE/2007所公開的化合物具有更加優(yōu)異的葡糖激酶活化性能。參照如下說明書和隨附的權(quán)利要求書將更好地理解本發(fā)明主題的這些和其他特征、方面和優(yōu)勢。提供本概要以介紹簡化形式的一系列概念。本概要不意圖確定所保護主題的關(guān)鍵特征和必要特征，也不意圖用于限制所保護主題的范圍。具體實施例方式定義在本文給出的結(jié)構(gòu)式中以及整個公開中，如下術(shù)語具有所指含義本文所用的術(shù)語“任選取代的”指所述基團未取代，或者由一個或多個特定取代基取代。當(dāng)所述基團由多于一個取代基取代時，取代基可為相同的或不同。術(shù)語“單環(huán)或雙環(huán)”指碳環(huán)、芳基、雜環(huán)或雜芳基，其可為芳族的或非芳族的，飽和的或不飽和的包括0至5個獨立地選自S、N、0的雜原子的3至18環(huán)原子體系；所述環(huán)為任選取代的。術(shù)語“芳基”，單獨的或與任何其他術(shù)語結(jié)合，指含有碳環(huán)原子的單環(huán)或多環(huán)芳香環(huán)體系，如任選地帶有一個或多個取代基(優(yōu)選一至四個)的苯基、二苯基、萘基或蒽基，所述取代基各自獨立地選自鹵素、單、二或全鹵代烷基、單、二或全鹵代烷氧基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、亞甲二氧基、脒基-NR6R7、-OR6、-S(0)PR6、-S(0)PNR6R7、-NR6S(0)PR7、-NR6C(0)R7、-OS(0)PR7、-NR6C(0)OR7、-NR6C(0)NR6R7、-(CR8R9)nC(0)OR6、-(CR8R9)nC(0)NR6R7、-(CR8R9)nC(0)R6、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烯基、芳基氧基、雜芳基氧基等?！半s芳基”，單獨的或與任何其他術(shù)語結(jié)合，指含有5或6個環(huán)原子的單環(huán)芳香環(huán)結(jié)構(gòu)或者具有8至12個原子的雙環(huán)芳香基團，所述雜芳基含有一個或多個獨立地選自0、S或N的雜原子，并任選地由1至4個基團或取代基取代，所述基團或取代基各自獨立地選自鹵素、單、二或全商代烷基、單、二或全商代烷氧基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、亞甲二氧基、脒基-NR6R7、-OR6、-S(0)PR6、-S(0)PNR6R7、-NR6S(0)PR7、-NR6C(0)R7、-OS(0)PR7、-NR6C(0)OR7、-NR6C(0)NR6R7、-(CR8R9)nC(0)OR6、-(CR8R9)nC(0)NR6R7、-(CR8R9)nC(0)R6、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烯基、芳基氧基、雜芳基氧基等。“雜芳基”也意圖包括氧化的S或N，如亞磺?；?、磺酰基和環(huán)叔氮的N-氧化物。碳或雜原子為雜芳基環(huán)結(jié)構(gòu)的連接點，使得穩(wěn)定的芳香環(huán)得以保持。雜芳基基團的例子為氮雜卓基(az印inyl)、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并呋咱基(benzofurazanyl)、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、噌嗪基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、異噁唑基、噁噻二唑基、異噻唑基、四唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、萘啶基、噻二唑基、三唑基、噁唑吡啶基、咪唑吡啶基、噻唑吡啶基、噻唑三嗪基、噻唑吡嗪基、喹噁啉基等。取代的雜芳基含有連接至可用的碳或雜原子的取代基以生成穩(wěn)定的化合物?！半s芳基”也意圖涵蓋其中雜芳基連接至另一非芳香環(huán)基或雜環(huán)基環(huán)的化合物。非限制性的例子包括苯并二氫吡喃基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、二氫苯并噻吩基、苯并二噁唑基二氫苯并噻吩基、二氫苯并噻喃基、異苯并二氫吡喃基、二氫苯并噻喃砜、1，3_二氧戊環(huán)基、苯并呋喃基等。如本文所使用的“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”指穩(wěn)定的4至7元單環(huán)或穩(wěn)定的8至12元雙環(huán)雜環(huán)非芳香環(huán)，其為飽和或不飽和的，且由碳原子和1至5個選自N、0或S的雜原子組成，并可任選地由1至4個基團或取代基取代，所述基團或取代基各自獨立地選自鹵素、單、二或全商代烷基、單、二或全商代烷氧基、氧代、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、亞甲二氧基、脒基-NR6R7、-OR6、-S(0)PR6、-S(0)PNR6R7、-NR6S(0)pR7、-NR6C(0)R7、-OS(0)PR7、-NR6C(0)OR7、-NR6C(0)NR6R7、-(CR8R9)nC(0)OR6、-(CR8R9)nC(0)NR6R7、-(CR8R9)nC(0)R6、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基氧基、雜芳基氧基等?！半s環(huán)基”也意圖包括氧化的S或N，如亞磺酰基、磺?；铜h(huán)叔氮的N-氧化物。取代的雜環(huán)含有連接至可用的碳或雜原子的取代基以生成穩(wěn)定的化合物。雜環(huán)可連接在任意雜原子或碳原子上，從而產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。非限制性的例子包括咪唑烷基、咪唑啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、噻唑烷基、噻唑烷基、嗎啉基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑啶基、吡咯烷基、喹噁啉基、二氫咪唑-酮(dihydroimidazole-one)、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫喹噁啉基、噻嗎啉亞砜、噻唑啉基、噻唑烷基、苯并噁嗪酮、苯并噻嗪酮(benzothiazinone)、異噁唑啉、噁唑烷、二氫吡嗪基、二氫苯并噁嗪基、二氫苯并噻嗪基、苯并二氧戊環(huán)基、二氫苯并二氧戊環(huán)基、二氫吡啶基和二氫苯并二氮雜酮?！巴榛敝高M一步被取代的具有1至10個碳原子的直鏈或支鏈。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等?！碍h(huán)烷基”指進一步被取代的含有3至15個碳原子的單環(huán)或多環(huán)烷基基團。環(huán)烷基基團的例子包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、二環(huán)[4.4.0]癸烷、金剛烷基等。“環(huán)烷基”也意圖涵蓋連接至芳基基團的環(huán)烷基如1，2，3，4_四氫萘基、二氫茚基等。單獨或結(jié)合的“烯基”指優(yōu)選含有3至10個碳原子，并具有1至4個雙鍵且優(yōu)選具有1個雙鍵的直鏈或支鏈的單環(huán)或多環(huán)不飽和烴。烯基基團的例子包括但不限于丙烯基、異丙烯基、丁烯基、二環(huán)[2.2.1]庚烯等?！叭不?，單獨的或與任何其他術(shù)語結(jié)合，指含有3至10個碳原子并含有1至3個三鍵和至少一個三鍵的直鏈或支鏈的烴。炔基基團的例子包括但不限于丙炔基、丁炔基等。如上定義的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基可任選由1至5個取代基取代，所述取代基獨立地選自如下基團烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基氧基、?；Ⅴ０被?、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、商素、羥基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳巰基、雜芳巰基、雜環(huán)巰基、巰基、烷巰基、芳基、芳基氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、雜芳基氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、硝基、-so-烷基、-so-芳基、-so-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基和-SO2-雜芳基?！胞u”或“鹵素”，單獨的或與任何其他術(shù)語結(jié)合，指如氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)的鹵素。本公開的化合物可具有以多于一種形式結(jié)晶的能力(稱作多形性的特性)，且所有這種多形體形式(“多形體”)涵蓋于本公開的范圍內(nèi)。多形性通常作為對溫度或壓力或兩者的變化的反應(yīng)而發(fā)生，也可能源于結(jié)晶過程中的變化。多形體以各種物理特性而區(qū)別，通常使用化合物的X射線衍射圖樣、溶解性行為和熔點區(qū)別多形體。本文所述的化合物可含有一個或多個手性中心和/或雙鍵，因此可作為如幾何異構(gòu)體、對映體或非對映體的立體異構(gòu)體存在。相應(yīng)地，本文描述的化學(xué)結(jié)構(gòu)涵蓋說明或確定的化合物的所有可能的對映體和立體異構(gòu)體，所述化合物包括立體異構(gòu)體純形式(例如幾何異構(gòu)純、對映體純或非對映體純)和對映體及立體異構(gòu)體混合物。對映體及立體異構(gòu)體混合物可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的分離技術(shù)或手性合成技術(shù)拆分為它們組分的對映體或立體異構(gòu)體。所述化合物也可以數(shù)種互變異構(gòu)體形式存在，所述互變異構(gòu)體形式包括烯醇形式、酮形式和其混合物。相應(yīng)地，本文描述的化學(xué)結(jié)構(gòu)涵蓋說明或確定的化合物的所有可能的互變異構(gòu)體形式?；衔锟梢苑侨軇┗问揭约叭軇┗问?包括水合形式)存在。通常，化合物可為水合的、溶劑化的或N-氧化物。特定化合物可以多晶或無定形形式存在?；衔锏耐瑢傥铩⑼臀?、水解產(chǎn)物、代謝物和前體或前藥也考慮在本公開的范圍內(nèi)。通常，除非另有說明，所有物理形式對于本文考慮的用途是等價的，且意圖落入本公開的范圍內(nèi)?！扒八帯敝杆幬锓肿拥难苌铮缫篌w內(nèi)的轉(zhuǎn)化以釋放活性藥物的酯、碳酸鹽、氨基甲酸鹽、脲、酰胺或磷酸鹽。盡管不是必需的，前藥常常為藥學(xué)上非活性的直至轉(zhuǎn)化為母體藥物。前藥可通過引入基團(promoiety)(本文限定的)通常經(jīng)由官能團連結(jié)至藥物而獲得?！耙牖鶊F”指經(jīng)由在特定使用條件下可分裂的鍵連結(jié)至藥物的基團，通常是連結(jié)至藥物的官能團。藥物和引入基團之間的鍵可通過酶或非酶方式分裂。在使用條件下，例如在施用給病人之后，藥物和引入基團之間的鍵可被分裂以釋放母體藥物。引入基團的分裂可自發(fā)進行，如經(jīng)由水解反應(yīng)，或者其可通過另一試劑，如通過酶、通過光、通過酸，或通過暴露于物理或環(huán)境參數(shù)的變化(如溫度、PH等的變化)而得以催化或引發(fā)。所述試劑可內(nèi)生自使用條件，如存在于施用前藥的體循環(huán)或胃的酸性條件的酶，或者所述試劑可外源性供給。本公開涉及一系列作為葡糖激酶活化劑的以式(I)描述的乙酰胺衍生物，它們的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體、溶劑化物和制劑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中；環(huán)A和C各自為獨立地選自芳基、雜芳基或雜環(huán)基的單環(huán)或雙環(huán)；其中芳基和雜芳基任選地由1至4個取代基取代，所述取代基獨立地選自如下基團鹵素、單鹵代烷基、雙鹵代烷基、全鹵代烷基、單鹵代烷氧基、雙鹵代烷氧基、全鹵代烷氧基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、亞甲二氧基、脒基_NR6R7、-OR6、-S(O)pR6,-S(O)pNR6R7、-NR6S(O)pR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7、-NR6C(0)NR6R7、-(CR8R9)nC(O)OR6、-(CR8R9)nC(O)NR6R7,-(CR8R9)nC(0)R6、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烯基、芳基氧基或雜芳基氧基；雜環(huán)基任選地由1至4個取代基取代，所述取代基獨立地選自如下基團鹵素、單鹵代烷基、雙商代烷基、全商代烷基、單商代烷氧基、雙商代烷氧基、全商代烷氧基、氧代、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、亞甲二氧基、脒基-NR6R7、-OR6、-S(O)pR6,-S(O)pNR6R7,-NR6S(O)PR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7、-NR6C(0)NR6R7、-(CR8R9)nC(O)OR6、-(CR8R9)nC(0)NR6R7、-(CR8R9)nC(O)R6、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜方基焼基、芳基氧基或雜芳基氧基；ρ=0-2；η=0-4；R6和R7獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，進一步取代的；或者R6和R7在一起形成飽和的或部分不飽和的且任選地具有選自0、N或S的另外的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)體系；所述環(huán)體系可進一步任選地由1至4個取代基取代，所述取代基獨立地選自商素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-OR6、-SR6,-NR6R7、氧代、烷基磺酰基、-COOR6,_C(0)NR6R7、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，其中R6和R7如上所述；R8和R9獨立地選自氫、氟、OR6、烷基或全氟烷基，或者R8和R9在一起形成飽和的或部分不飽和的且任選地具有選自0、N或S的另外的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)體系；所述環(huán)體系進一步任選地由1至4個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、氧代、-OR6、-SR6,_NR6R7、烷基磺酰基、COOR6,-C(0)NR6R7、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜方基焼基，其中R6和R7如上所述；X代表0、NR6、S(0)p其中R6如上所述；ρ=0-2；R1選自環(huán)烷基或雜環(huán)基，各自任選地由如下基團取代鹵素、單鹵代烷基、雙鹵代烷基、全商代烷基、單商代烷氧基、雙商代烷氧基、全商代烷氧基、氧代、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、亞甲二氧基、脒基-NR6R7、-OR6、-S(O)pR6,-S(O)pNR6R7,-NR6S(O)pR7,-NR6C(O)R7、-OS(0)PR7、-NR6C(0)OR7、-NR6C(0)NR6R7、-(CR8R9)nC(0)OR6、-(CR8R9)nC(0)NR6R7、-(CR8R9)nC(0)R6、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基氧基或雜芳基氧基；R2為氫；R3選自氫、烷基或全氟烷基；環(huán)-B為含有1-4個選自N、0或S的雜原子且在環(huán)中具有至少一個氮的任選取代的4-12元單環(huán)或雙環(huán)；R4和R5獨立地選自如下基團氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、單、二或三取代的商代烷基、腈、硝基、氧代、-NR6R7、-OR6、-S(0)PR6、-S(0)PNR6R7、-NR6S(0)PR7、-NR6C(0)R7、-OS(0)PR7、-NR6C(0)OR7、-(CR8R9)nC(0)OR6、-(CR8R9)n(CO)NR6R7、-(CR8R9)nS(0)PNR6R7、-(CR8R9)nN(R6)C(0)R6、-(CR8R9)n0R6、-C(R8R9)nNR6R7、-C(R8R9)nC0(R6)或-S(0)PC(R8R9)nC(0)OR6；其中R4和R5各自任選地由一個或多個取代基取代，所述取代基選自商素、直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、烷基磺酰基、氧代、硝基、氰基、-COOR6,-C(O)NR6R7,-OR6、-SR6或-NR6R7；其中η=0-4；R6、R7、R8和R9如上所述；除了R4和R5之外，環(huán)-B進一步任選地由一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基磺酰基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(0)NR6R7、-OR6、-SR6或-NR6R7。根據(jù)一個具體實施方案，本公開涉及式(I)的化合物，其中環(huán)A選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>根據(jù)另一具體實施方案，本公開涉及式(I)的化合物，其中環(huán)B選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>根據(jù)另一具體實施方案，本公開涉及式(I)的化合物，其中環(huán)C選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>在另一具體實施方案中，本公開涉及式(I)的化合物，其中R1選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>根據(jù)另一具體實施方案，本公開涉及式(I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體、溶劑化物和制劑，其中環(huán)-A選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>環(huán)-B選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>環(huán)-C為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>環(huán)A任選地由1至4個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵素、單、二或全鹵代烷基、腈、硝基、-NR6R7、-OR6、-S(0)PR6、-S(0)PNR6R7、-NR6S(0)PR7、-NR6C(0)R7、-OS(0)PR7、-NR6C(0)OR7、-(CR8R9)nC(0)OR6、-(CR8R9)nC(0)NR6R7、-(CR8R9)nC(0)R6、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基；環(huán)C任選地由1至4個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵素、單、二或全鹵代烷基、腈、硝基、-NR6R7、-OR6、-NR6S(0)PR7、-NR6C(0)R7-NR6C(0)OR7、-(CR8R9)nC(0)OR6、-(CR8R9)nC(0)NR6R7,-(CR8R9)nC(0)R6、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基；其中ρ=0-2;n=0-4；X為0;R1SC3-C6環(huán)烷基；R2和R3為氫，R4和R5獨立地選自氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、-OR6、-(CR8R9)nC(0)OR6、-(CR8R9)n0R6或-C(R8R9)nCO(Re),其中η=0-4;R6和R7獨立地選自氫、烷基、烯基或炔基；R8和R9獨立地選自氫、氟、OR6、烷基或全氟烷基。根據(jù)一個具體實施方案，本公開涉及式(I)的化合物，其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體和溶劑化物的制備方法，所述方法包含在合適的酰胺偶聯(lián)劑的存在下，將式(II)的酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>其中R為氫、烷基或芳基烷基，與式(III)的化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>任選進行水解并任選進一步與式NHR6R7的胺偶聯(lián)以獲得式(I)的化合物。式I的化合物可依據(jù)下文的反應(yīng)方案和其描述，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員可使用的相關(guān)文獻步驟制得。這些反應(yīng)的示例性試劑和步驟在下文和工作實施例中出現(xiàn)。如下方案中的保護和脫保護可通過本領(lǐng)域通常已知的步驟進行(參見，例如Greene，Τ.W.和Wuts，P.G.Μ.,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,第3版，1999[Wiley])。式(I)的化合物可根據(jù)如方案1-4中所列的獨立的一般合成路線制得方案1合成式(I)的化合物的一般路線。式(II)的化合物，其中R為氫、烷基或芳基烷基，可與式(III)的化合物根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)條件進行反應(yīng)以獲得式(I)的化合物，如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>方案2合成式(I)的化合物的另一路線。根據(jù)W02004072031獲得的式(IV)的化合物(其中R為氫、烷基或芳基烷基)可被還原至式(V)的化合物，式(V)的化合物可與式(III)的化合物在酰胺偶聯(lián)條件下反應(yīng)以提供式(VI)的化合物。式(VI)的化合物可與式(Vila)的化合物在Mitsimobu條件下反應(yīng)以提供式(I)的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>方案3:由式(Ib)的化合物(其中R4或R5的任一為-(CR8R9)n(CO)OR,其中R為合適的烷基基團)在酯水解的如下條件下合成式(Ia)的化合物(其中式(I)的R4或R5的任一為-(CR8R9)n(CO)OH)的一般路線。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>方案4:由式(Ia)的化合物(其中R4或R5的任一為-(CR8R9)n(CO)OH)在酰胺偶聯(lián)的如下條件下合成式(Ic)的化合物(其中式⑴的R4或R5的任一為_(CR8R9)nC(O)NR6R7)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>方案1中所用的式(II)的化合物可根據(jù)如方案5-6所列的獨立合成路線制得。方案5合成式(IIa)的化合物(其中R2為氫)的一般路線。式(IVa)的化合物可被還原至式(VIII)的化合物，接著進行酯化以獲得式(IX)的化合物，式(IX)的化合物可被鹵化以獲得式(X)的化合物。式(X)的化合物可與式(VII)的化合物在親核取代條件下反應(yīng)以獲得式(IIb)的化合物，其中R為烷基或芳基烷基，式(IIb)的化合物可被水解以獲得式(IIa)的中間體。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>方案6合成式(lie)的化合物的一般路線。式(V)的化合物(其中R為氫、烷基或芳基烷基)與式(Vila)的化合物可在Mitsimobu條件下反應(yīng)以獲得式(IIc)的化合物(其為式(II)，其中X為0且R2為H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>在方案5中所用的通式(IX)的化合物也可通過方案7所列的獨立路線獲得。方案7:合成式(IX)的化合物的一般路線可商購的式(XI)的化合物可與Rl-LG(其中LG為合適的離去基團)使用親核取代的反應(yīng)條件進行反應(yīng)以獲得式(XII)的S-烷基化的化合物。式(XII)的化合物可被氧化(硫至砜)以獲得式(IX)的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>方案8合成式⑴的化合物(其中R1為環(huán)烷酮-3-基)的一般路線式(XI)的化合物可與如環(huán)己-2-烯酮或環(huán)戊-2-烯酮的環(huán)烷-2-烯酮在Michael加成條件下反應(yīng)以提供式(XII)的化合物，式(XII)的化合物接著被氧化以獲得式(IX)的化合物。式(IX)的化合物可根據(jù)方案5和1中所述路線而被轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物(其中R1為環(huán)烷酮-3-基)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>酰胺偶聯(lián)條件條件-I當(dāng)R=H時，酰胺偶聯(lián)可使用合適的酰胺偶聯(lián)劑在有機非親核堿的存在下進行，所述酰胺偶聯(lián)劑為如草酰氯、亞硫酰氯、B0P-C1,DCC、HOBt,HOAt,HATU、EDCI、烷基氯甲酸酯等，所述有機非親核堿為如三乙胺、二-異丙基乙胺、吡啶、N-甲基吡咯烷、N,N-二甲基氨基吡啶、DBU、DABC0、其他受阻胺和吡啶。酰胺偶聯(lián)反應(yīng)可在溶劑存在下進行，所述溶劑為如二氯甲烷、二氯乙烷、DMF、二甲基乙酰胺、THF、乙腈或它們的混合物，且可在_5至150°C的溫度下使用。反應(yīng)可任選地在催化量的DMF的存在下進行。條件-II當(dāng)R不為H時，酰胺偶聯(lián)可或者在不存在溶劑下，或者在高沸點溶劑(如甲苯、二甲苯、DMS0)存在下通過加熱酯和胺進行。酰胺偶聯(lián)可在三烷基鋁的存在下進行(Chem.Commun.，2008，1100—1102)。鹵化條件鹵化反應(yīng)可使用如N-鹵代丁二酰亞胺、二鹵等的試劑在如過氧化物(如過氧化苯甲酰)的自由基產(chǎn)生試劑的存在下進行。用于該反應(yīng)的溶劑包括但不限于四氯化碳和醚或其混合物。反應(yīng)可在_5至80°C的溫度下進行。親核取代的條件親核取代反應(yīng)可使用任何合適的有機或無機堿進行。有機堿可選自單、二或三烷基胺，特別是甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺或三乙胺。無機堿可選自堿金屬和堿土金屬氫化物、氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽或其混合物。用于該反應(yīng)的溶劑可選自低級醇、丙酮、乙腈、DMS0、DMF、二甲基乙酰胺、THF和甲苯，或其混合物。反應(yīng)可在0至150°C的溫度下進行。酯水解的條件羧酸的酯水解可使用利用無機堿的常規(guī)皂化條件，在如水、甲醇、乙醇、THF、乙醚或其混合物的溶劑的存在下進行，所述無機堿為如堿金屬和堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽，例如氫氧化鋰、氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等。這些反應(yīng)可在0°C至回流溫度下完成。酯化條件由上述羧酸的酯形成可使用利用如甲醇、乙醇的適當(dāng)?shù)拇己瓦x自HC1、H2SO4或亞硫酰氯的合適的無機酸的常規(guī)酯化條件進行，或者使用堿催化的酯形成在如丙酮、乙腈、DMF、DMSO、THF、乙醚或其混合物的溶劑的存在下進行，所述堿催化的酯形成使用鹵代烷和如氫化鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫等的合適的堿。氧化條件硫基至磺?；难趸墒褂萌鏗2O2、過苯甲酸、mCPBA、臭氧、雙環(huán)氧乙烷等的適當(dāng)?shù)难趸噭┰谌鏒CM、DCE、DMF、DMSO、THF、乙醚或其混合物的溶劑的存在下進行。如0s04、KMnO4,PCC的試劑也能用于這種氧化過程。還原類型-1的條件還原類型-1可使用利用還原劑的用于將羰基轉(zhuǎn)化為二級醇的合適的還原條件(如氫化)在如Pd/c、Pt/C、PtO2等的催化劑的存在下進行。這種通過氫化的還原也可使用有機金屬絡(luò)合物作為催化劑，所述有機金屬絡(luò)合物的金屬為如鐵、銠、釕，磷基有機配體如三苯基磷、雙齒膦配體如雙(二苯基膦)乙烷。若利用如手性2，2’_雙(二苯基膦)-1，1’-聯(lián)萘(BINAP)的適當(dāng)?shù)氖中造⑴潴w形成有機金屬絡(luò)合物，則這種基于氫化的還原也可在不對稱還原條件下完成以生成手性產(chǎn)物(單獨的對映體形式和對映體富集形式)。這種還原也可使用如硼氫化鈉、鋁氫化鋰、硼烷試劑等的金屬氫化物完成。這種基于金屬氫化物或硼烷試劑的還原也可通過使用如酒石酸鹽(EP0320096)、手性1，1，-二-2-萘酚(BINOL)、噁唑硼烷的適當(dāng)?shù)氖中耘潴w以不對稱方式完成以生成手性產(chǎn)物(單獨的對映體形式和對映體富集形式)。還原類型-2的條件還原類型_2可使用已知用于將芳基羰基基團轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的芳基烷基官能團的特定條件進行。這種還原可使用已知的WolfKrishner(KOlNH2-NH2)或Clemmensen(Zn/HCl)還原條件完成。Mitsunobu反應(yīng)條件為獲得相應(yīng)的醚，在醇和酚之間的Mitsunobu反應(yīng)可使用三苯基磷(TPP)和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)作為試劑在THF中進行。用于各自官能團轉(zhuǎn)化的上述條件僅用于說明合成的類型。用于上述轉(zhuǎn)化的更特定的條件在文獻(R.C.LarockinComprehensiveOrganicTransformations,Wiley-VCHPublication；B.Μ.Trost和I.FlemingEd.ComprehensiveOrganicSynthesis,ElsevierPublication)中很好地報道和提及。當(dāng)需要或必需時，在任意上述過程中，任意式(I)的化合物可被轉(zhuǎn)化至藥學(xué)上可接受的鹽或相反，或者將一種鹽形式轉(zhuǎn)化至另一藥學(xué)上可接受的鹽形式。根據(jù)一個具體實施方案，本公開涉及式(I)的化合物，它們的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體、溶劑化物和制劑，其作為葡糖激酶活化劑，用于預(yù)防、處理、治療、控制進展或輔助治療其中葡糖激酶的活化是有利的疾病和/或醫(yī)學(xué)狀況的，所述疾病和/或醫(yī)學(xué)狀況為如糖尿病、血脂異常、代謝綜合征，和/或糖尿病_相關(guān)的并發(fā)癥(包括視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病、缺血性心臟病、動脈硬化、β-細胞功能紊亂)，以及作為治療和/或預(yù)防肥胖癥的試劑。根據(jù)再一具體實施方案，本公開涉及式(I)的化合物，它們的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體、溶劑化物和制劑，其作為肝臟選擇性葡糖激酶活化齊U，用于治療哺乳動物中的高血糖癥、糖尿病、肥胖癥、血脂異常、代謝綜合征等，并具有最小的低血糖可能性。本公開的又一具體實施方案包括治療葡糖激酶活化劑介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給需要這種治療的哺乳動物施用治療有效量的式(I)的化合物。本文所用的“藥學(xué)上可接受的鹽”涵蓋由藥學(xué)上可接受的非毒性堿或酸制得的式(I)的化合物的鹽，所述非毒性堿或酸包括無機或有機堿和無機或有機酸。無機堿鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳鹽、錳、鉀、鈉、鋅等。衍生自藥學(xué)上可接受的有機非毒性堿的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然取代的胺、環(huán)胺)，和堿離子交換樹脂的鹽，如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2_二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組氨酸、海巴明、異丙胺、賴氨酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。固體形式的鹽可以多于一種晶體結(jié)構(gòu)存在，也可為水合物的形式。當(dāng)本公開的化合物為堿性時，鹽可由藥學(xué)上可接受的非毒性酸制得，所述藥學(xué)上可接受的非毒性酸包括無機和有機酸，如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、苯乙醇酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、亞甲基雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲基苯磺酸等。特別優(yōu)選氫氯酸、馬來酸、磷酸、檸檬酸、氫溴酸、硫酸、富馬酸和酒石酸。本公開中的“治療有效量”指足以有效治療肥胖癥和/或II型糖尿病的式(I)的化合物，其多形體、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥的量。本公開的化合物的治療有效量或劑量可在較廣范圍內(nèi)變化。劑量取決于每個特定情況中的個體要求，包括待施用的特定化合物、施用方式、治療狀況的嚴重性，以及治療的病人，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言容易確定。為了治療性或預(yù)防性目的使用式(I)的化合物，其多形體、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥時，如果需要分次劑量，通常施用上述物質(zhì)使得接受的每日劑量為例如約0.01毫克至100毫克/千克體重。當(dāng)利用腸道途徑時，通常施用較低劑量。因此，例如，對于靜脈施用，通常使用例如約0.01毫克至30毫克/千克體重的劑量。類似地，對于吸入施用，使用約0.01毫克至30毫克/千克體重的劑量。本公開也涉及用于通過葡糖激酶的活化來治療疾病的式(I)的化合物，或其多形體、立體異構(gòu)體、前藥、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽。本公開也涉及用于通過葡糖激酶的調(diào)整或調(diào)節(jié)來治療疾病的式(I)的化合物，或其多形體、立體異構(gòu)體、前藥、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽。本公開也涉及用于通過葡糖激酶的抑制解除來治療疾病的式(I)的化合物，或其多形體、立體異構(gòu)體、前藥、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽。本公開也涉及用于預(yù)防或治療高血糖癥或糖尿病，特別是II型糖尿病的式(I)的化合物，或其多形體、立體異構(gòu)體、前藥、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽。本公開也涉及用于在顯示出前糖尿病高血糖癥或葡萄糖耐量降低的人體中預(yù)防糖尿病，特別是II型糖尿病的式(I)的化合物，或其多形體、立體異構(gòu)體、前藥、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽。本公開也涉及用于聯(lián)合治療或預(yù)防糖尿病和肥胖癥的式(I)的化合物，或其多形體、立體異構(gòu)體、前藥、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽。本公開也涉及用于聯(lián)合治療或預(yù)防糖尿病、肥胖癥和血脂異常的式(I)的化合物，或其多形體、立體異構(gòu)體、前藥、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽。本公開也涉及用于治療或預(yù)防肥胖癥的式(I)的化合物，或其多形體、立體異構(gòu)體、前藥、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽。本公開也涉及用于增加如GLP-I和GIP的腸降血糖素的分泌，由此處理與腸降血糖素分泌的調(diào)整相關(guān)的疾病或紊亂如高血糖癥、胰島素抵抗、葡萄糖耐量降低、肥胖癥、胃排空、胃輕癱、飽腹感、瘦素抵抗、血脂異常、創(chuàng)傷愈合、糖尿病并發(fā)癥如腎病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病和白內(nèi)障的式(I)的化合物，或其多形體、立體異構(gòu)體、前藥、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽。本公開也涉及式(I)的化合物，或其多形體、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥在預(yù)防或治療血脂異常中的用途。本公開也涉及用于治療高血糖癥、IGT、X綜合征、2型糖尿病、1型糖尿病、血脂異?；蚋哐⒏哐獕?，用于治療或預(yù)防肥胖癥，用于減少食物攝取，用于食欲調(diào)節(jié)，用于調(diào)節(jié)進食行為的式(I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體、溶劑化物和制劑。本公開也涉及鑒定式(I)的化合物，其多形體、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其有利于預(yù)防、處理、治療、控制進展或輔助治療其中葡糖激酶的活化是有利的疾病和/或醫(yī)學(xué)狀況，并作為肥胖癥、X代謝綜合征(包括II型糖尿病、肥胖癥、血脂異常、高血壓和動脈硬化等)的治療性和/或預(yù)防性試劑，所述疾病和/或醫(yī)學(xué)狀況為如糖尿病(I型和II型)、肥胖癥、血脂異常、X代謝綜合征，和/或糖尿病-相關(guān)的并發(fā)癥。本公開進一步涉及式(I)的化合物，其多形體、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥在制備用于治療糖尿病、肥胖癥、X代謝綜合征、胰島素抵抗、葡萄糖耐量降低和血脂異常的藥物中的用途。本公開也涉及式(I)的化合物，其多形體、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥在制備用于葡糖激酶活化的藥物中的用途。本公開也涉及式(I)的化合物，其多形體、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥在制備在顯示出前糖尿病高血糖癥或葡萄糖耐量降低的人體中用于預(yù)防糖尿病，特別是II型糖尿病的藥物中的用途。本公開也涉及預(yù)防或治療高血糖癥或糖尿病，特別是II型糖尿病的方法，所述方法包含施用有效量的式(I)的化合物，其多形體、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥的步驟。本公開也涉及在顯示出前糖尿病高血糖癥或葡萄糖耐量降低的人體中預(yù)防糖尿病，特別是II型糖尿病的方法，所述方法包含施用有效預(yù)防量的式(I)的化合物，其多形體、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥的步驟。本公開也涉及聯(lián)合治療或預(yù)防糖尿病、肥胖癥和血脂異常的方法，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動物施用有效量的式(I)的化合物，其多形體、立體異構(gòu)體、前藥、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽。本公開也涉及聯(lián)合治療糖尿病和肥胖癥的方法，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動物施用有效量的式(I)的化合物，其多形體、立體異構(gòu)體、前藥、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽。本公開也涉及式(I)的化合物，其多形體、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥在顯示出前糖尿病高血糖癥或葡萄糖耐量降低的人體中預(yù)防糖尿病，特別是II型糖尿病的用途。本公開也涉及式(I)的化合物，其多形體、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥作為用于預(yù)防或治療高血糖癥或糖尿病，特別是II型糖尿病的藥物的用途。本公開也涉及式(I)的化合物，其多形體、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥在制備用于預(yù)防或治療高血糖癥或糖尿病，特別是II型糖尿病的藥物中的用途。本公開也涉及式(I)的化合物，它們的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體和溶劑化物在制備用于聯(lián)合治療或預(yù)防糖尿病和肥胖癥的藥物中的用途。本公開也涉及式(I)的化合物，它們的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體、溶劑化物和制劑在預(yù)防和治療疾病中的用途，所述疾病選自需要葡糖激酶活化的疾病、需要葡糖激酶抑制解除的疾病、高血糖癥、IGT、X綜合征、2型糖尿病、1型糖尿病、血脂異常、高血脂、高血壓、胰島素抵抗、葡萄糖耐量降低、肥胖癥、胃排空、胃輕癱、飽腹感、瘦素抵抗、血脂異常、創(chuàng)傷愈合、腎病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病或白內(nèi)障。本公開也涉及式(I)的化合物，它們的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體、溶劑化物和制劑用于減少食物攝取，用于食欲調(diào)節(jié)，用于調(diào)節(jié)進食行為，用于增加如GLP-I和GIP的腸降血糖素分泌的用途。本公開也涉及式(I)的化合物，它們的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體、溶劑化物和制劑在顯示出前糖尿病高血糖癥或葡萄糖耐量降低的人體中用于預(yù)防糖尿病，特別是II型糖尿病的用途，在預(yù)防肥胖癥和預(yù)防血脂異常的用途。本公開也涉及式(I)的化合物，它們的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體、溶劑化物和制劑在用于聯(lián)合治療或預(yù)防糖尿病和肥胖癥中的用途。本公開也涉及藥物組合物，其包含作為活性成分的至少一種式(I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體和溶劑化物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。本公開的化合物和組合物在目前或?qū)淼闹委熤锌扇芜x地與一種或多種其他抗糖尿病劑或抗高血糖劑聯(lián)合使用，所述抗糖尿病劑或抗高血糖劑包括，例如(a)胰島素分泌促進劑，如磺酰脲(例如亞莫利、優(yōu)降糖、格列美脲、格列吡啶(glipyride)、格列吡嗪等)；(b)促胰島素磺酰脲受體配體，如美格列奈(例如那格列奈、瑞格列奈)；(c)雙胍(例如二甲雙胍、苯乙雙胍、丁雙胍等)；(d)胰高血糖素拮抗劑(例如肽或非肽胰高血糖素拮抗劑)；(e)葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖、米格列醇等)；(f)葡糖敏感的促胰島素試劑(例如GLP-1、GLP-1模擬，例如Exendin-4)；(g)胰島素敏化劑(例如曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮等)；(h)二肽肽酶-IV抑制劑(例如西他列汀、維達列汀)等。所述另外的治療劑以約0.01毫克至100毫克/千克體重的劑量加入。本公開的化合物和組合物在目前或?qū)淼闹委熤幸部扇芜x地與一種或多種抗肥胖癥試劑(例如西布曲明、奧利司他、利莫那班等)等聯(lián)合使用。本公開的化合物和組合物在目前或?qū)淼闹委熤幸部扇芜x地與一種或多種血脂異常試劑聯(lián)合使用，所述血脂異常試劑包括例如(a)纖維酸類(例如二甲苯氧庚酸、非諾貝特)；(b)煙酸；(c)他汀類(例如羅伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀)；(d)膽固醇吸收抑制劑(例如依澤替米貝)；(e)膽汁酸螯合劑(例如消膽胺)等。本公開的化合物和組合物在目前或?qū)淼闹委熤幸部扇芜x地與一種或多種抗高血壓試劑聯(lián)合使用，所述抗高血壓試劑為如(a)利尿劑(例如氫氯噻嗪、甘露醇、吲達帕胺、速尿靈)；(b)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑(例如卡托普利、依那普利)；(c)血管緊張素-II受體I型阻滯劑(ARB)(例如氯沙坦、厄貝沙坦)；(d)凝乳酶抑制劑(例如阿利克侖)；(e)β_腎上腺素能受體阻滯劑(例如阿替洛爾、美托洛爾)；(f)鈣通道阻滯劑(例如氨氯地平、硝苯地平)；(g)醛固酮受體拮抗劑(例如螺內(nèi)酯)；(h)醛固酮合酶抑制劑(例如FAD286)。所述另外的治療劑以約0.01毫克至100毫克/千克體重的劑量加入。本公開的化合物和組合物和例如如上所述的其他治療劑可同時地、連續(xù)地或分別施用。本公開的藥物組合物包含作為活性成分的式(I)的化合物，其多形體、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，藥學(xué)上可接受的載體和以任何合適比例任選的其他治療活性劑。本公開也涉及包含作為活性成分的至少一種式(I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體和溶劑化物的藥物組合物，其中藥學(xué)上可接受的治療活性劑選自抗糖尿病劑、抗高血糖劑、抗肥胖癥劑、抗高血壓劑或抗血脂肪異常劑。包含式(I)的化合物，其多形體、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥的本公開的藥物組合物可以本領(lǐng)域公知的方式制得，例如通過常規(guī)混合、密封、溶解、造粒、乳化、包封、滾糖衣制造或凍干法。這些藥物制劑可與作為片劑、包衣的片劑、糖衣和硬膠囊的載體的治療惰性的無機或有機載體(如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽)一起配制。軟膠囊的合適的載體包括植物油、蠟和脂肪。用于制備溶液和糖漿的合適載體為水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖和葡萄糖。注射劑的合適載體為水、醇、多元醇、甘油、植物油、磷脂和表面活性劑。栓劑的合適載體為天然油或硬化油、蠟、脂肪和半液體多元醇。所述藥物制劑也可含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、增味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖液、包衣劑或抗氧化劑。它們也可含有其他治療有用的物質(zhì)，包括除了式(I)的化合物，其多形體、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥之外的另外的活性成分。含有式(I)的化合物，其多形體、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥的活性成分的藥物組合物可為適于口服的形式，例如片劑、錠劑、含片、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳狀液、硬膠囊或軟膠囊，或糖漿或酏劑；無菌可注射水性或油質(zhì)懸浮液；栓劑；適于局部使用的形式，例如乳劑、軟膏、凝膠、溶液或懸浮液等，包括漱口劑和漱口藥。這些組合物可通過任何本領(lǐng)域公知的方法用活性成分結(jié)合非毒性藥學(xué)上可接受的賦形劑制得。盡管參照特定的優(yōu)選具體實施方案描述和說明了本公開，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認識到在不偏離本公開的本質(zhì)和范圍下可進行各種改變、調(diào)整和替代。例如，觀察到的特定藥理反應(yīng)可根據(jù)并取決于所選的特定活性化合物、是否存在藥物載體，以及制劑類型和所用的施用方式而變化，且根據(jù)本公開的目的和實踐考慮結(jié)果中的這種預(yù)期的變化或差異?？s寫實施例和本文其他部分使用如下縮寫DMF:二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜DCM:二氯甲烷DCE二氯乙烷THF:四氫呋喃mCPBA:間氯過氧芐酸BOP-Cl雙(2-氧-3-噁唑烷基)次磷酰氯DABCO1，4-重氮二環(huán)[2.2.2]辛烷DBU1，8-重氮二環(huán)[5.4.0]^^一碳_7_烯DMAP:N,N-二甲基氨基吡啶DCC:N,N-二環(huán)己基碳二亞胺EDCI1-乙基-3-(3_二甲基氨基丙基)碳二亞胺HOBT1-羥基苯并三唑HOAT1-羥基-7-氮雜苯并三唑HBTU:0-(苯并三唑-1-基)_四甲基脲六氟磷酸鹽HATU:0_(7-氮雜苯并三唑-1-基)_四甲基脲六氟磷酸鹽TPP:三苯基磷DEAD偶氮二羧酸二乙酯DIAD偶氮二羧酸二異丙酯實施例本公開進一步通過如下實施例進行說明，所述實施例不理解為進一步的限定。本領(lǐng)域技術(shù)人員易于理解所述的特定方法和結(jié)果僅僅是說明性的?？紤]本公開的化合物的所有的立體異構(gòu)體或者為混合物，或者為純或基本上純的形式。本公開的化合物可在任意碳原子上具有不對稱中心，因此，式(I)的化合物可以對映體，或非對映體形式，或其混合物存在。制備過程可使用外消旋體、對映體或非對映體作為起始物。當(dāng)非對映體或?qū)τ丑w產(chǎn)物以混合物獲得時，它們可通過常規(guī)方法(例如色譜分離或分餾結(jié)晶或通過非對映體鹽形成)進行分離。需要時，所需對映體或非對映體也可通過如下適當(dāng)?shù)膶τ丑w選擇性或非對映體選擇性反應(yīng)獲得。中間體以及最終化合物的結(jié)構(gòu)通過質(zhì)子(1HNMR)核磁共振譜和LCMS確定。實施例(Al)2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2_(2，4_二氟-苯氧基)_N_噻唑-2-基-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>步驟I合成乙基2-溴-2-(4_環(huán)丙烷磺?；交?乙酸酯，(Al-I)向根據(jù)W02004072031獲得的乙基2_(4_環(huán)丙烷磺酰基苯基)乙酸酯在四氯化碳中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亞胺，接著加入催化量的過氧化苯甲酰。然后使該反應(yīng)混合物回流4小時。結(jié)束之后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾；濾液用水洗滌，接著用飽和食鹽溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓下去除溶劑從而提供作為粘性物的化合物Al-I，其用于下一步而無需進一步純化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.04-1.10(m,2H),1.31(t,J=7.2Hz,3H),1.36-1.40(m,2H)，2.45-2.49(m,1H)，4.23-4.32(m,2H)，5.37(s,1H)，7.75(d,J=8.4Hz,2H)，7.91(d，J=8.4Hz，2H)。MS(EI)m/z:346·9(M+1)步驟II合成乙基2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-2-(2，4-二氟-苯氧基)乙酸酯(Al-II)向2，4_二氟苯酚在乙腈中的溶液中加入碳酸鉀，接著加入溴代-(4-環(huán)丙烷磺?；?苯基)-乙酸乙酯(在步驟I中獲得)并攪拌10-14小時。結(jié)束之后，過濾反應(yīng)混合物；濃縮濾液以獲得殘留物，將該殘留物溶解于乙酸乙酯；該溶液用水洗滌，接著用飽和食鹽溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓下去除溶劑從而提供粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物通過柱色譜純化而提供化合物Al-II。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.03-1.10(m，2H)，1.24(t，J=7.2Hz,3H),1.36-1.41(m,2Η)，2.46-2.50(m,1Η)，4.19-4.26(m,2H)，5.66(s,1H)，6.77-6.81(m,1H)，6.88-6.93(m,1H)，6.97-7.03(m,1H)，7.80(d,J=8.4Hz,2H)，7.96(d,J=8.4Hz,2H)。MS(EI)w/z:397(M+1)步驟III合成2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-2-(2，4-二氟苯氧基)乙酸(Al-III)在室溫下向Al-II(在步驟II中獲得)在四氫呋喃中的攪拌的溶液中加入NaOH水溶液并攪拌4小時。在反應(yīng)結(jié)束之后，在減壓下去除THF。殘余物用乙醚洗滌。水層使用HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)溶劑以獲得所需化合物A1-III。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.06—1.09(m，2H)，1.36—1.39(m，2H)，2.46—2.49(m，1H)，5.69(s，1H)，6.78-6.79(m,1H)，6.91-6.99(m,2H)，7.80(d,J=8.OHz,2H)，7.96(d,J=8.4Hz，2H)。MS(EI)m/z:369(M+1)步驟IV合成2-(4_環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2，4_二氟苯氧基)_N_噻唑-2-基-乙酰胺(Al)程序-A向2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2，4-二氟苯氧基)乙酸(在步驟III中獲得)、2_氨基噻唑、HOBt和EDCI在二氯甲烷中的混合物加入三乙胺。所得混合物在室溫下攪拌過夜，接著用二氯甲烷稀釋。將反應(yīng)混合物倒入水中，有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)有機溶劑以獲得殘留物，該殘留物通過制備TLC或柱色譜純化，從而提供標題化合物?；衔?Al)也可使用程序-B制得程序B將2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2，4_二氟苯氧基)乙酸(在步驟III中獲得)溶解于DCM中。向該溶液加入DMF并冷卻至0°C，接著在攪拌下加入草酰氯。在0°C向該混合物逐滴加入2-氨基噻唑和吡啶在DCM中的溶液并在室溫下另外攪拌4小時。在攪拌下將反應(yīng)混合物倒入IN含水HCl，有機層再次用INHCl洗滌，接著用5%鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，在減壓下去除溶劑以得到粗化合物，該粗化合物通過快速色譜純化，從而得到標題產(chǎn)物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.03-1.05(m，2H)，1.33-1.36(m，2H)，2.40-2.46(m，1H)，5.76(s，1H)，6.75-6.77(m,1H)，6.84-6.95(m,2H)，7.04(d,J=3.2Hz,1H)，7.51(d，J=3.6Hz,1H)，7·77(d,J=8.4Ηζ，2Η)，7·94(d,J=8.4Hz，2H)。MS(EI)m/z:450.9(M+l)實施例A2至A73以與實施例(Al)類似的方式由適當(dāng)?shù)闹虚g體制得實施例號IUPAC名稱N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2，4-二氟苯氧基)乙酰胺2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-2-(2，4-二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)乙酰胺2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(4-氟苯氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>實施例(Bi):{2-[2-(4_環(huán)丙烷磺?；交?-2-(4_氟苯氧基)乙酰氨基]噻唑_4_基}乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>向{2-[2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(4_氟苯氧基)乙酰氨基]噻唑_4_基}乙酸乙酯(在實施例A54中獲得)在THF中的溶液中加入LiOH的水溶液并在室溫下攪拌1_4小時。在反應(yīng)結(jié)束之后，加入水和DCM并攪拌5分鐘。水層用INHCl酸化并用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下去除溶劑從而得到標題化合物。IH-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.00-1.03(m，2H)，1.32-1.35(m，2H)，2.42-2.46(m，1H)，3.77(s，2H)，5.80(s,1H)，6.86-6.92(m,5H)，7.76(d,J=8.4Hz,2H)，7.89(d,J=8.4Hz，2H)；MS(ES+)m/z490.9(M+1)；Μ·P:72_73°C。實施例B2至B28以與實施例(Al)類似的方式由適當(dāng)?shù)闹虚g體制得<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>步驟I制備(_)-(4-環(huán)丙烷磺?；交?_(2，4-二氟苯氧基)乙酸(Cl-I)在-15°C向(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)_(2，4-二氟苯氧基)乙酸(在實施例Al-步驟III中獲得)在乙酸乙酯中的溶液中逐滴加入(S)-(-)-l-苯基乙胺。在添加結(jié)束之后攪拌反應(yīng)4-6小時。過濾固體并用乙酸乙酯洗滌。然后將該固體加入INHCl并用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下去除溶劑從而獲得(_)-(4-環(huán)丙烷磺?；交?_(2，4-二氟苯氧基)乙酸。對映體富集通過重復(fù)進行非對映體結(jié)晶完成。[aI23589="107.1°(c=2%氯仿)對映體純度>99.%(手性HPLC)步驟II:(-)_{5-氯-2-[2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2，4-二氟苯氧基)乙酰氨基]噻唑-4-基}-乙酸乙酯向(_)-4-環(huán)丙烷磺?；交?_(2，4-二氟苯氧基)乙酸(Cl-I)在DCM中的溶液中加入DMF并冷卻至0°C，接著在攪拌下加入草酰氯。在相同溫度下持續(xù)攪拌1小時。將所得混合物進一步冷卻至_35°C，并向該混合物中逐滴加入過量(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)乙酸乙酯在DCM中的溶液。在反應(yīng)結(jié)束之后，在攪拌下將反應(yīng)混合物倒入IN含水HCl中，有機層用INHCl洗滌、接著用5%鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，在減壓下去除溶劑從而得到粗化合物，該粗化合物通過制備TLC純化以得到標題化合物。[α]23589=-ve(c=2%氯仿)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.06-1.08(m，2H)，1.30(t，J=7.2Hz,3H),1.33-1.38(m，2H)，2.42-2.50(m，1Η)，3.73(d，J=2Hz，2Η)，4.22(q，J=7.2Hz，2H)，5.75(s，1H)，6.76-6.77(m,1H)，6.83-6.86(m,1H)，6.90-6.98(m,1H)，7.73(d,J=8.4Hz,2H)，7·96(d,J=8.4Ηζ，2Η)，9·96(bs,1H).MS(EI)m/z:571·1和573.1(M+l；分別對應(yīng)35Cl和37Cl)。實施例C2和C3以與實施例(Cl)類似的方式由適當(dāng)?shù)氖中灾虚g體制得<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>實施例Dl:(+)_{5-氯-2-[2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2，4-二氟苯氧基)乙酰氨基]噻唑-4-基}乙酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>制備(+)-(4-環(huán)丙烷磺?；交?_(2，4-二氟苯氧基)乙酸(Dl-I)在-15°C向(4-環(huán)丙烷磺?；交?_(2，4-二氟苯氧基)乙酸(在實施例Al-步驟III中獲得)在乙酸乙酯中的溶液中逐滴加入(R)(+)-1_苯基乙胺。在添加結(jié)束之后，反應(yīng)攪拌4-6小時。過濾固體并用乙酸乙酯洗滌。然后將該固體加入INHCl并用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下去除溶劑從而獲得(+)-(4_環(huán)丙烷磺?；交?_(2，4-二氟苯氧基)乙酸。對映體富集通過重復(fù)進行非對映體結(jié)晶完成。[α]23589=+93.07°(c=2%氯仿)對映體純度>99.%(通過手性HPLC)(+)-(4-環(huán)丙烷磺?；交?_(2，4-二氟苯氧基)乙酸乙酯(Dl)使用(+)-4-環(huán)丙烷磺?；交?_(2，4-二氟苯氧基)乙酸(Dl-I)，并根據(jù)如實施例Cl所述的酰胺偶聯(lián)的相同反應(yīng)條件而制得實施例D1，[α]23589=+ve(c=2%氯仿)實施例D2和D3以與實施例(Dl)類似的方式由適當(dāng)?shù)氖中灾虚g體制得<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>使用實施例(Bi)的方法進行實施例(C’s)和(D’s)的水解，提供如下實施例。<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>以下列出的實施例，但不限于這些，也可根據(jù)如上所述的一般合成進行合成(5-氯-2-{2-(2，4_二氟苯氧基)-2-[4_(四氫吡喃-4-磺酰基)苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸(+)(5-氯-2-{2-(2，4-二氟苯氧基)-2-[4-(四氫吡喃-4-磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸(_)(5-氯-2-{2-(2，4-二氟苯氧基)-2-[4-(四氫吡喃-4-磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸(5-氯-2-{2-(4-氯苯氧基)-2-[4-(四氫吡喃-4-磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸(+)(5-氯-2-{2-(4-氯苯氧基)-2-[4-(四氫吡喃-4-磺酰基)苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸(-)(5-氯-2-{2-(4-氯苯氧基)-2-[4-(四氫吡喃-4-磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸2-(4-氯苯氧基)-N-(5-氟噻唑_2_基)_2_[4_(四氫吡喃_4_磺酰基)苯基]乙酰胺(+)2-(4-氯苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-[4-(四氫吡喃-4-磺?；?苯基]乙酰胺(-)2-(4-氯苯氧基)-N-(5-氟噻唑_2_基)_2_[4_(四氫吡喃_4_磺酰基)苯基]乙酰胺2-(2，4-二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-[4-(四氫吡喃-4-磺酰基)苯基]乙酰胺(+)2-(2，4_二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑_2_基)-2_[4_(四氫吡喃_4_磺?；?苯基]乙酰胺(-)2-(2，4_二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑_2_基)-2_[4_(四氫吡喃_4_磺?；?苯基]乙酰胺(5-氯-2-{2-(2，4_二氟苯氧基)-2-[4-(3_氧代環(huán)戊烷磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸(+)(5-氯-2-{2-(2，4-二氟苯氧基)-2-[4-(3-氧代環(huán)戊烷磺酰基)苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸(-)(5-氯-2-{2-(2，4-二氟苯氧基)-2-[4-(3-氧代環(huán)戊烷磺酰基)苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸2-(2，4-二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-[4-(3-氧代環(huán)戊烷磺?；?苯基]乙酰胺(+)2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑_2_基)_2_[4-(3-氧代環(huán)戊烷磺?；?苯基]乙酰胺(-)2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑_2_基)_2_[4_(3_氧代環(huán)戊烷磺?；?苯基]乙酰胺2-(4-氯苯氧基)-N-(5-氟噻唑_2_基)_2_[4_(3_氧代環(huán)戊烷磺?；?苯基]乙酰胺(+)2-(4-氯苯氧基)-N-(5-氟噻唑_2_基)_2_[4_(3_氧代環(huán)戊烷磺酰基)苯基]乙酰胺(-)2-(4-氯苯氧基)-N-(5-氟噻唑_2_基)_2_[4_(3_氧代環(huán)戊烷磺?；?苯基]乙酰胺(5-氯-2-{2-(4-氯苯氧基)_2_[4_(3_氧代環(huán)戊烷磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸(+)(5-氯-2-{2-(4-氯苯氧基)_2_[4_(3_氧代環(huán)戊烷磺酰基苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸(-)(5-氯-2-{2-(4-氯苯氧基)_2_[4_(3_氧代環(huán)戊烷磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸5-氯-2-{2-(2，4-二氟苯氧基)-2-[4-(2-哌啶酮-4-磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸(+)5-氯-2-{2-(2，4-二氟苯氧基)-2-[4-(2-哌啶酮-4-磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸(_)5-氯-2-{2-(2，4-二氟苯氧基)-2-[4-(2-哌啶酮-4-磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸(5-氯-2-{2-(4-氯苯氧基)-2-[4-(2-哌啶酮_4_磺酰基)苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸(+)(5-氯-2-{2-(4-氯苯氧基)_2_[4_(2_哌啶酮_4_磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸(-)(5-氯-2-{2-(4-氯苯氧基)_2_[4_(2_哌啶酮_4_磺酰基)苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸2-(2，4_二氟苯氧基)-N_(5-氟噻唑-2-基)-2-[4-(2_哌啶酮-4-磺?；?苯基]乙酰胺(+)2-(2，4_二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑_2_基)-2_[4-(2_哌啶酮_4_磺酰基)苯基]乙酰胺(-)2-(2，4_二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑_2_基)-2_[4-(2_哌啶酮_4_磺?；?苯基]乙酰胺2-(4-氯苯氧基)-N-(5-氟噻唑_2_基)_2_[4_(2_哌啶酮_4_磺酰基)苯基]乙酰胺(+)2-(4-氯苯氧基)-N-(5-氟噻唑_2_基)_2_[4_(2_哌啶酮_4_磺?；交鵠乙酰胺(-)2-(4-氯苯氧基)-N-(5-氟噻唑_2_基)_2_[4_(2_哌啶酮_4_磺酰基苯基]乙酰胺{5-氯-2-[2-[4-(環(huán)己-1-烯磺?；?苯基]_2_(2，4_二氟苯氧基)乙酰氨基]噻唑-4-基}乙酸(+){5-氯_2-[2-[4-(環(huán)己-1-烯磺?；?苯基]-2-(2，4_二氟苯氧基)乙酰氨基]噻唑-4-基}乙酸(_){5-氯_2-[2-[4-(環(huán)己-1-烯磺?；?苯基]-2-(2，4_二氟苯氧基)乙酰氨基]噻唑-4-基}乙酸(5-氯-2-{2-(4_氯苯氧基)-2-[4_(環(huán)己-1-烯磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)-乙酸(+)(5-氯-2-{2-(4-氯苯氧基)_2_[4_(環(huán)己烯磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)-乙酸(-)(5-氯-2-{2-(4-氯苯氧基)_2_[4_(環(huán)己烯磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)-乙酸2-[4-(環(huán)己-1-烯磺?；?苯基]-2-(2，4-二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)乙酰胺(+)2-[4_(環(huán)己-1-烯磺?；?苯基]-2-(2，4_二氟苯氧基)-N_(5-氟噻唑-2-基)乙酰胺(_)2-[4-(環(huán)己-1-烯磺?；?苯基]-2-(2，4_二氟苯氧基)-N_(5-氟噻唑-2-基)乙酰胺2-(4-氯苯氧基)-2-[4(環(huán)己-1-烯磺?；?苯基]-N-(5-氟噻唑-2-基)乙酰胺(+)2-(4-氯苯氧基)-2-[4(環(huán)己-1_烯磺?；?苯基]-N-(5_氟噻唑_2_基)乙酰胺(_)2-(4-氯苯氧基)-2-[4(環(huán)己-1-烯磺?；?苯基]-N-(5_氟噻唑_2_基)乙酰胺(5-氯-2-{2-(2，4_二氟苯氧基)-2-[4_(四氫呋喃-3-磺酰基)苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)-乙酸(+)(5-氯-2-{2-(2，4-二氟苯氧基)-2-[4-(四氫呋喃-3-磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)-乙酸(_)(5-氯-2-{2-(2，4-二氟苯氧基)-2-[4-(四氫呋喃-3-磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)-乙酸(5-氯-2-{2-(4-氯苯氧基)_2_[4_(四氫呋喃_3_磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸(+)(5-氯-2-{2-(4-氯苯氧基)-2-[4-(四氫呋喃-3-磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸(-)(5-氯-2-{2-(4-氯苯氧基)-2-[4-(四氫呋喃-3-磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸2-(2，4-二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-[4-(四氫呋喃-3-磺?；?苯基]乙酰胺(+)2-(2，4_二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑_2_基)-2_[4_(四氫呋喃_3_磺?；?苯基]乙酰胺(-)2-(2，4_二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑_2_基)_2_[4_(四氫呋喃_3_磺?；?苯基]乙酰胺2-(4-氯苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-[4-(四氫呋喃-3-磺酰基)苯基]乙酰胺(+)2-(4-氯苯氧基)-N-(5-氟噻唑_2_基)_2_[4_(四氫呋喃_3_磺?；?苯基]乙酰胺(-)2-(4-氯苯氧基)-N-(5-氟噻唑_2_基)_2_[4_(四氫呋喃_3_磺酰基)苯基]乙酰胺{2-[2-(4_環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2，4_二氟苯氧基)乙酰氨基]_5_氟噻唑_4_基}乙酸(+){2-[2-(4_環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2，4_二氟苯氧基)乙酰氨基]_5_氟噻唑_4_基}乙酸(-){2-[2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2，4-二氟苯氧基)乙酰氨基]_5_氟噻唑_4_基}乙酸{2-[2-(4-氯苯氧基)-2-(4_環(huán)丙烷磺?；交?乙酰氨基]_5_氟噻唑_4_基}乙酸(+){2-[2-(4-氯苯氧基)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?乙酰氨基]_5_氟噻唑_4_基}乙酸(-){2-[2-(4-氯苯氧基)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?乙酰氨基]_5_氟噻唑_4_基}乙酸{2-[2-(4_環(huán)戊烷磺?；交?-2-(2，4_二氟苯氧基)乙酰氨基]_5_氟噻唑_4_基}乙酸(+){2-[2-(4-環(huán)戊烷磺酰基苯基)-2-(2，4_二氟苯氧基)乙酰氨基]_5_氟噻唑_4_基}乙酸(-){2-[2-(4-環(huán)戊烷磺酰基苯基)-2-(2，4-二氟苯氧基)乙酰氨基]_5_氟噻唑_4_基}乙酸葡糖激酶活性試驗葡糖激酶(GK)試驗為偶聯(lián)酶試驗。GK催化糖酵解的第一步，所述糖酵解為在ATP的存在下葡萄糖至葡萄糖-6-磷酸鹽(G6P)的轉(zhuǎn)化。G6P依次被葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫酶(G6PD)轉(zhuǎn)化至6-磷酸葡萄糖酸，該過程需要NAD，從而導(dǎo)致NADH的形成。由于GK-催化步驟為該偶聯(lián)酶過程的限速步驟，6-磷酸葡萄糖酸和NADH的積聚速率直接正比于通過GK的葡萄糖磷酸化速率。因此GK-催化反應(yīng)的速率可通過監(jiān)測在340納米的NADH吸收的增加得以測定。試驗根據(jù)在Hariharan等人(1997)，Diabetes46:11_16中列出的方法進行。簡單地說，將測試化合物在含有25mMHEPES(pH7.2)UOmMMgCl2UOOmMKCl,5mMATP、2mMDTT,0.5mMNADUU/ml腸膜明串珠菌G6PD、0.3U/ml純化的人重組GK和不同濃度的葡萄糖的反應(yīng)混合物中培養(yǎng)。酶活性由初始反應(yīng)速度計算，由NADH吸收隨時間的變化測得。濃度為1.OnM至500μM的式(I)所述的化合物在上述純化的人重組葡糖激酶試驗中進行試驗。若濃度為可測量范圍內(nèi)的化合物在特定葡萄糖濃度(例如5mN葡萄糖)下，相比于不存在該化合物時產(chǎn)生更高的葡萄糖磷酸化速率，則認為該化合物為葡糖激酶活化劑。得自體外葡糖激酶試驗的葡糖激酶活化劑的表征在體外GK酶試驗中測試通式(I)的化合物以監(jiān)控在各種葡萄糖濃度下對葡糖激酶活化(動力學(xué)方式)的依賴劑量的影響(如上所述)。每一個所述化合物在不同葡萄糖濃度下的葡糖激酶的Sa5由如下Michaelis-Menten方程式的修改形式計算V=Vmax[S]n(Sa5n+[S]n)，其中[S]為葡萄糖濃度且η為Hill系數(shù)(取1.7以計算葡糖激酶相對于葡萄糖的反曲型動力學(xué))。Sa5相對化合物濃度的log作圖。葡萄糖的葡糖激酶的Sa5的變化(ASa5)通過溶劑對照中的Sa5減去在每個化合物濃度下的Sa5計算。然后將ASa5歸一化為百分比范圍，其中將溶劑對照中的Sa5設(shè)定為0%，并將OmM葡萄糖設(shè)定為100%。然后將％ΔSa5相對于化合物濃度的log作圖。Sa5的％變化的EC5tl和Emax由數(shù)據(jù)的反曲擬合(sigmoidalfit)獲得。詳細的方法描述于我們待審中的申請?zhí)?09/CHE/2007，在此以引用方式并入本文。說明性而非限定性的本公開的一些代表性的葡糖激酶活化劑的特征數(shù)據(jù)在如下表I中列出。表I:GK活化劑的EC5tl和Emax(相對于0AΔS0.5)<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>在原代大鼠肝細胞中糖原合成的測量原代肝細胞自雄性Wistar大鼠收集，并通過臺盼藍拒染法測試存活率。選擇存活率大于95%的原代肝細胞菌種用于糖原合成試驗。將細胞在250微升的含有10%胎牛血清(FCS)和1.7μM胰島素的最小必需培養(yǎng)基(MEM)中以200，000細胞/孔的密度在48孔細胞培養(yǎng)板中播種，并在37°C培養(yǎng)4小時以允許附著。將介質(zhì)用含有10%FCS、1.7μΜ胰島素和IOnM地塞米松的新鮮MEM替換，細胞在37°C培養(yǎng)16小時。然后將介質(zhì)用含有2μCi/mlD-[U14C]-葡萄糖以及10μM化合物的新鮮MEM(不含血清)以0.1%的最終DMSO濃度替換。通過加入D-葡萄糖(MEM已含有5mM葡萄糖)使最終葡萄糖濃度變?yōu)?0mM。細胞在37°C培養(yǎng)3小時。細胞用150mMNaCl洗滌兩次，用0.INNaOH溶解，溶解產(chǎn)物用8%w/ν三氯乙酸(TCA)和1毫克/孔的作為載體的未標記的糖原沉淀。細胞碎片通過離心結(jié)團，去除上清液，糖原用63%的乙醇沉淀。在另一輪的離心之后，去除上清液，并將含有沉淀的糖原的團球干燥過夜。從頭合成的糖原在閃爍記數(shù)器(MicroBetaTrilux,PerkinElmer)中測定，并表達為相對DMSO對照的倍數(shù)增加。糖原試驗的方法是基于描述于“BiochemJ.1990年2月15日；266(1):91_102”中的方法，并具有一些小修改。分離原代大鼠肝細胞的方法是基于描述于“MethodsinEnzymology,Vol.III.pp34-50,S.P.Colowick禾口N.0.Kaplan編輯，NewYork,AcademicPress,1957”中的方法，并具有一些小修改。濃度為1.OnM至500μM的式(I)的化合物在上述糖原合成試驗中進行測試。若化合物表現(xiàn)出相比于DMSO對照的糖原合成的顯著增加，如上述糖原合成試驗中所述，則認為該化合物在細胞環(huán)境中為葡糖激酶活化劑。說明性的但非限制性的本發(fā)明的一些代表性化合物的糖原合成數(shù)據(jù)在如下表2中列出。表2糖原合成數(shù)據(jù)實施例在10μM化合物濃度下糖原合成的倍數(shù)增加~Γ9<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>盡管參照某些優(yōu)選的具體實施方案相當(dāng)詳細地描述了主題，但是其他具體實施方案是可能的。因此，隨附權(quán)利要求書的本質(zhì)和范圍不局限于本文優(yōu)選具體實施方案的描述。權(quán)利要求一種式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體、溶劑化物和制劑，其中，環(huán)A和C的各自獨立地為選自芳基、雜芳基或雜環(huán)基的單環(huán)或雙環(huán)；其中芳基和雜芳基任選地由1至4個取代基取代，所述取代基獨立地選自如下基團鹵素、單鹵代烷基、雙鹵代烷基、全鹵代烷基、單鹵代烷氧基、雙鹵代烷氧基、全鹵代烷氧基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、亞甲二氧基、脒基-NR6R7、-OR6、-S(O)PR6、-S(O)PNR6R7、-NR6S(O)pR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)PR7、-NR6C(O)OR7、-NR6C(O)NR6R7、-(CR8R9)nC(O)OR6、-(CR8R9)nC(O)NR6R7、-(CR8R9)nC(O)R6、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烯基、芳基氧基或雜芳基氧基；雜環(huán)基任選地由1至4個取代基取代，所述取代基獨立地選自如下基團鹵素、單鹵代烷基、雙鹵代烷基、全鹵代烷基、單鹵代烷氧基、雙鹵代烷氧基、全鹵代烷氧基、氧代、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、亞甲二氧基、脒基-NR6R7、-OR6、-S(O)PR6、-S(O)PNR6R7、-NR6S(O)PR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)PR7、-NR6C(O)OR7、-NR6C(O)NR6R7、-(CR8R9)nC(O)OR6、-(CR8R9)nC(O)NR6R7、-(CR8R9)nC(O)R6、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基氧基或雜芳基氧基；p＝0-2；n＝0-4；R6和R7獨立地選自如下基團氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，所述基團進一步被取代；或者R6和R7在一起形成飽和的或部分不飽和的且任選地具有選自O(shè)、N或S的另外的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)，所述環(huán)體系進一步任選地由1至4個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-OR6、-SR6、-NR6R7、氧代、烷基磺?；?、-COOR6、-C(O)NR6R7、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，其中R6和R7如上所述；R8和R9獨立地選自氫、氟、OR6、烷基、全氟烷基，或者R8和R9在一起形成飽和的或部分不飽和的且任選地具有選自O(shè)、N或S的另外的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)，所述環(huán)體系進一步任選地由1至4個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、氧代、-OR6、-SR6、-NR6R7、烷基磺?；?、-COOR6、-C(O)NR6R7、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，其中R6和R7如上所述；X代表O、NR6、S(O)P，其中R6如上所述；p＝0-2；R1為環(huán)烷基或雜環(huán)基，各自任選地由如下基團取代鹵素、單鹵代烷基、雙鹵代烷基或全鹵代烷基、單鹵代烷氧基、雙鹵代烷氧基或全鹵代烷氧基、氧代、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、亞甲二氧基、脒基-NR6R7、-OR6、-S(O)PR6、-S(O)PNR6R7、-NR6S(O)PR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)PR7、-NR6C(O)OR7、-NR6C(O)NR6R7、-(CR8R9)nC(O)OR6、-(CR8R9)nC(O)NR6R7、-(CR8R9)nC(O)R6、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基氧基、雜芳基氧基；R2為氫；R3選自氫、烷基或全氟烷基；環(huán)-B為含有1-4個選自N、O或S的雜原子且在環(huán)中具有至少一個氮的任選取代的4-12元單環(huán)或雙環(huán)；R4和R5獨立地選自如下基團氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、單、二或三取代的鹵代烷基、腈、硝基、氧代、-NR6R7、-OR6、-S(O)PR6、-S(O)PNR6R7、-NR6S(O)pR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)PR7、-NR6C(O)OR7、-(CR8R9)nC(O)OR6、-(CR8R9)n(CO)NR6R7、-(CR8R9)nS(O)pNR6R7、-(CR8R9)nN(R6)C(O)R6、-(CR8R9)nOR6、-C(R8R9)nNR6R7、-C(R8R9)nCO(R6)或-S(O)pC(R8R9)nC(O)OR6；其中R4和R5各自任選地由一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、烷基磺?；?、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(O)NR6R7、-OR6、-SR6或-NR6R7；其中n＝0-4；R6、R7、R8和R9如上所述；除了R4和R5之外，環(huán)-B進一步任選地由一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基磺?；⒀醮?、硝基、氰基、-COOR6、-C(O)NR6R7、-OR6、-SR6或-NR6R7；其中R6和R7如上所述。FPA00001078609300011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體、溶劑化物和制劑，其中環(huán)-A選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體、溶劑化物和制劑，其中環(huán)-B選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體、溶劑化物和制劑，其中環(huán)-C選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體、溶劑化物和制劑，其中R1選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體、溶劑化物和制劑，其中環(huán)-A選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>環(huán)A任選地由1至4個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵素、單、二或全鹵代烷基、腈、硝基、-NR6R7、-OR6、-S(O)pR6,-S(O)pNR6R7,-NR6S(O)pR7,-NR6C(O)R7、-OS(0)PR7、-NR6C(0)OR7、-(CR8R9)nC(0)OR6、-(CR8R9)nC(0)NR6R7、-(CR8R9)nC(0)R6、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基；環(huán)C任選地由1至4個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵素、單、二或全鹵代烷基、腈、硝基、-NR6R7、-OR6、-NR6S(O)pR7,-NR6C(O)R7、-NR6C(0)OR7、-(CR8R9)nC(O)OR6,-(CR8R9)nC(O)NR6R7、-(CR8R9)nC(O)R6、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基；其中ρ=0-2；η=0-4；X為0;R1為C3-C6環(huán)烷基；R2和R3為氫，R4和R5獨立地選自氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、-OR6、-(CR8R9)nC(O)OR6、-(CR8R9)nOR6或-C(R8R9)nCO(Re),其中η=0-4;R6和R7獨立地選自氫、烷基、烯基或炔基；R8和R9獨立地選自氫、氟、OR6、烷基或全氟烷基。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2，4-二氟苯氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，(+)2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，(-)2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2，4-二氟苯氧基)乙酰胺，(+)N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2，4-二氟苯氧基)乙酰胺，(-)N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-2-(2，4-二氟苯氧基)乙酰胺，2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2，4-二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)乙酰胺，(+)2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-2-(2，4-二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)乙酰胺，(-)2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-2-(2，4-二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)乙酰胺，2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(4-氟苯氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，(+)2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(4-氟苯氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，(-)2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(4-氟苯氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，2_(4-氯苯氧基)-2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，(+)2-(4-氯苯氧基)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-N-噻唑-2-基-乙酰胺，(-)2-(4-氯苯氧基)-2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，2-(3-氯-4-氟苯氧基)-2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，(+)2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；?苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，(-)2-(3-氯-4-氟苯氧基)-2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(4-氟苯氧基)乙酰胺，(+)N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(4-氟苯氧基)乙酰胺，(-)N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(4-氟苯氧基)乙酰胺，2-(4-氯苯氧基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?乙酰胺，(+)2-(4-氯苯氧基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?乙酰胺，(-)2-(4-氯苯氧基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?乙酰胺，2-(3-氯-4-氟苯氧基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4_環(huán)丙烷磺?；交?乙酰胺，(+)2-(3-氯-4-氟苯氧基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?乙酰胺，(-)2-(3-氯-4-氟苯氧基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?乙酰胺，2-(4-環(huán)戊烷磺?；交?-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，(+)2-(4_環(huán)戊烷磺?；交?-2-(2，4-二氟苯氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，(-)2-(4_環(huán)戊烷磺酰基苯基)-2-(2，4-二氟苯氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，2-(4-環(huán)戊烷磺?；交?-2-(2，4-二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)乙酰胺，(+)2-(4-環(huán)戊烷磺?；交?-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)乙酰胺，(-)2-(4-環(huán)戊烷磺?；交?-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)乙酰胺，2-(4-氯苯氧基)-2-(4-環(huán)戊烷磺?；交?-N-噻唑-2-基-乙酰胺，(+)2-(4-氯苯氧基)-2-(4-環(huán)戊烷磺?；交?-N-噻唑-2-基-乙酰胺，(-)2-(4-氯苯氧基)-2-(4-環(huán)戊烷磺?；?苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，2-(4-氯苯氧基)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-N-(5-氟噻唑-2-基)乙酰胺，(+)2-(4-氯苯氧基)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-N-(5-氟噻唑-2-基)乙酰胺，(-)2-(4-氯苯氧基)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-N-(5-氟噻唑-2-基)乙酰胺，2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2，4-二氟苯氧基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺，(+)2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2，4-二氟苯氧基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺，(-)2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2，4-二氟苯氧基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺，2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2，4-二氟苯氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺，(+)2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2，4-二氟苯氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺，(-)2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2，4-二氟苯氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺，2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-[l，3，4]噻二唑-2-基-乙酰胺，(+)2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2，4-二氟苯氧基)-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-乙酰胺，(-)2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2，4-二氟苯氧基)-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-乙酰胺，2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(3，4-二氟苯氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，(+)2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(3,4-二氟苯氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，(-)2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(3,4-二氟苯氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(4-氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)乙酰胺，(+)2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-2-(4-氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)乙酰胺，(-)2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(4-氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)乙酰胺，2-(3-氯-4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2，4-二氟苯氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，(+)2-(3-氯-4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，(-)2-(3-氯-4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，2-(3-氯-4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)乙酰胺，(+)2-(3-氯-4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑_2_基)乙酰胺，(-)2-(3-氯-4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑_2_基)乙酰胺，2-(4-環(huán)戊烷磺?；交?-2-(2，4-二氟苯氧基)-N-吡嗪-2-基-乙酰胺，(+)2-(4-環(huán)戊烷磺?；交?-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-吡嗪-2-基-乙酰胺，(-)2-(4-環(huán)戊烷磺?；交?-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-吡嗪-2-基-乙酰胺，2-(4-氯苯氧基)-2-(4-環(huán)戊烷磺?；交?-N-(5-氟噻唑-2-基)-乙酰胺，(+)2-(4-氯苯氧基)-2-(4-環(huán)戊烷磺?；交?-N-(5-氟噻唑-2-基)乙酰胺，(-)2-(4-氯苯氧基)-2-(4-環(huán)戊烷磺?；交?-N-(5-氟噻唑-2-基)乙酰胺，2-(4-環(huán)己烷磺?；交?-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，(+)2-(4-環(huán)己烷磺?；交?-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，(-)2-(4-環(huán)己烷磺酰基苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，2-(3-氯-4-環(huán)戊烷磺酰基苯基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(2,4-二氟苯氧基)乙酰胺，(+)2-(3-氯-4-環(huán)戊烷磺?；交?-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(2,4-二氟-苯氧基)乙酰胺，(-)2-(3-氯-4-環(huán)戊烷磺?；交?-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(2,4-二氟苯氧基)乙酰胺，N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-環(huán)戊烷磺?；交?-2-(2，4-二氟苯氧基)乙酰胺，(+)N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-環(huán)戊烷磺酰基苯基)-2-(2，4-二氟苯氧基)乙酰胺，(-)N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-環(huán)戊烷磺?；交?-2-(2，4-二氟苯氧基)乙酰胺，2-[2-(4_環(huán)戊烷磺?；交?-2-(2，4_二氟苯氧基)乙酰氨基]噻唑-4-羧酸乙酯，(+)2-[2-(4_環(huán)戊烷磺?；交?-2-(2，4_二氟苯氧基)乙酰氨基]噻唑-4-羧酸乙酯，(-)2-[2-(4-環(huán)戊烷磺酰基苯基)-2-(2，4-二氟苯氧基)乙酰氨基]-噻唑-4-羧酸乙酯，2-(4-環(huán)戊烷磺?；交?-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-乙酰胺，(+)2-(4-環(huán)戊烷磺酰基苯基)-2-(2，4-二氟苯氧基)-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-乙酰胺，(-)2-(4-環(huán)戊烷磺?；交?-2-(2，4-二氟苯氧基)-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-乙酰胺，2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-乙酰胺，(+)2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)乙酰胺，(-)2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)乙酰胺，2-(3-乙酰氨基苯氧基)-2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)乙酰胺，(+)2-(3-乙酰氨基苯氧基)-2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)乙酰胺，(-)2-(3-乙酰氨基苯氧基)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-N-(5-氟噻唑-2-基)乙酰胺，N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-2-(2，4-二氟苯氧基)乙酰胺，(+)N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2，4-二氟苯氧基)乙酰胺，(-)N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2，4-二氟苯氧基)乙酰胺，2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(1H-吡唑-3-基)乙酰胺，(+)2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(1H-吡唑-3-基)乙酰胺，(-)2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(1H-吡唑-3-基)乙酰胺，2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2，4-二氟苯氧基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺，(+)2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺，(-)2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺，6-[2-(4_環(huán)丙烷磺酰基苯基)-2-(2，4_二氟苯氧基)乙酰氨基]煙酸甲酯，(+)6-[2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-2-(2，4-二氟苯氧基)乙酰氨基]-煙酸甲酯，(-)6-[2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2，4-二氟苯氧基)乙酰氨基]-煙酸甲酯，{2-[2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-2-(2，4_二氟苯氧基)乙酰氨基]-5-乙氧基-噻唑_4_基}乙酸乙酯，(+){2-[2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2，4-二氟苯氧基)乙酰氨基]-5-乙氧基-噻唑_4_基}乙酸乙酯，(-){2-[2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2，4-二氟苯氧基)乙酰氨基]-5-乙氧基-噻唑_4_基}乙酸乙酯，2-(4_環(huán)丙烷磺?；交?-2-(3_氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_7_基氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，(+)2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-2-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_7_基氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，(-)2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-2-(3-氧代-3，4-二氫-2!1-苯并[1，4]噁嗪_7_基氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，2-(3-氯-4-環(huán)戊烷磺?；交?-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(5-氟-噻唑_2_基)乙酰胺，(+)2-(3-氯-4-環(huán)戊烷磺?；交?-2-(2，4-二氟苯氧基)-N-(5-氟-噻唑-2-基)乙酰胺，(-)2-(3-氯-4-環(huán)戊烷磺?；交?-2-(2，4-二氟苯氧基)-N-(5-氟-噻唑-2-基)乙酰胺，2-(3-氯-4-環(huán)戊烷磺?；交?-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(1H-吡唑-3-基)乙酰胺，(+)2-(3-氯-4-環(huán)戊烷磺?；交?-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(1H-吡唑_3_基)乙酰胺，(-)2-(3-氯-4-環(huán)戊烷磺酰基苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(1H-吡唑_3_基)乙酰胺，2_(4-環(huán)戊烷磺?；交?-2-(2，4-二氟苯氧基)-N-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)乙酰胺，(+)2-(4-環(huán)戊烷磺?；交?-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)乙酰胺，(-)2-(4_環(huán)戊烷磺?；交?-2-(2，4-二氟苯氧基)-N-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)乙酰胺，2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4_環(huán)丙烷磺?；交?乙酰胺，(+)2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?乙酰胺，(-)2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?乙酰胺，2-(4-氯-2-氟苯氧基)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-N-噻唑-2-基-乙酰胺，(+)2-(4-氯-2-氟苯氧基)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-N-噻唑-2-基-乙酰胺，(-)2-(4-氯-2-氟苯氧基)-2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-N-噻唑-2-基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-(4-氯-2-氟苯氧基)-2-(4_環(huán)丙烷磺?；交?乙酰氨基]噻唑_4_基}乙酸，(+){5-氯-2-[2-(4-氯-2-氟苯氧基)-2-(4_環(huán)丙烷磺?；交?乙酰氨基]噻唑_4_基}乙酸，(-){5-氯-2-[2-(4-氯-2-氟苯氧基)-2-(4_環(huán)丙烷磺?；交?乙酰氨基]噻唑_4_基}乙酸，2-[2-(4-氯-2-氟苯氧基)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?乙酰氨基]噻唑-4-羧酸，(+)2-[2-(4-氯-2-氟苯氧基)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?乙酰氨基]噻唑-4-羧酸，(-)2-[2-(4-氯-2-氟苯氧基)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?乙酰氨基]-噻唑-4-羧酸，{2-[2-(4-環(huán)丙烷磺?；?苯基)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-乙酰氨基]-噻唑-4-基硫基}_乙酸，(+){2-[2-(4-環(huán)丙烷磺酰基-苯基)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-乙酰氨基]-噻唑-4-基硫基}_乙酸，(-){2-[2-(4-環(huán)丙烷磺?；?苯基)-2-(2，4-二氟-苯氧基)-乙酰氨基]-噻唑-4-基硫基}_乙酸，3-{2-[2-(4_環(huán)丙烷磺?；?苯基)-2-(2，4_二氟-苯氧基)-乙酰氨基]-噻唑-4-基}-丙酸，(+)3-{2-[2-(4-環(huán)丙烷磺?；?苯基)-2-(2，4_二氟-苯氧基)-乙酰氨基]_噻唑-4-基}-丙酸，(-)3-{2-[2-(4-環(huán)丙烷磺酰基-苯基)-2-(2，4_二氟-苯氧基)-乙酰氨基]_噻唑-4-基}-丙酸，(5-氯-2-{2-(2，4-二氟苯氧基)-2-[4-(四氫吡喃-4-磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸，(+)(5-氯-2-{2-(2，4-二氟苯氧基)-2-[4-(四氫吡喃-4-磺酰基)苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸，(-)(5-氯-2-{2-(2，4-二氟苯氧基)-2-[4-(四氫吡喃-4-磺酰基)苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸，(5-氯-2-{2-(4-氯苯氧基)-2-[4-(四氫吡喃-4-磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸，(+)(5-氯-2-{2-(4-氯苯氧基)-2-[4-(四氫吡喃-4-磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸，(-)(5-氯-2-{2-(4-氯苯氧基)-2-[4-(四氫吡喃-4-磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸，2-(4_氯苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-[4-(四氫吡喃-4-磺?；?苯基]乙酰胺，(+)2-(4-氯苯氧基)4-(5-氟噻唑-2-71)-2-[4-(四氫吡喃-4-磺?；?苯基]乙酰胺，(-)2-(4-氯苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-[4-(四氫吡喃-4-磺?；?苯基]乙酰胺，2-(2，4-二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-[4-(四氫吡喃-4-磺酰基)苯基]乙酰胺，(+)2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-[4-(四氫吡喃-4-磺?；?苯基]乙酰胺，(-)2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-[4-(四氫吡喃_4_磺酰基)苯基]乙酰胺，(5-氯-2-{2-(2，4-二氟苯氧基)-2-[4-(3_氧代環(huán)戊烷磺酰基)苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸，(+)(5-氯-2-{2-(2，4-二氟苯氧基)-2-[4-(3_氧代環(huán)戊烷磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸，(-)(5-氯-2-{2-(2，4-二氟苯氧基)-2-[4-(3_氧代環(huán)戊烷磺酰基)苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸，2-(2，4_二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-[4-(3_氧代環(huán)戊烷磺?；?苯基]乙酰胺，(+)2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-[4-(3-氧代環(huán)戊烷磺?；?苯基]乙酰胺，(-)2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-[4-(3-氧代環(huán)戊烷磺?；?苯基]乙酰胺，2-(4_氯苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-[4-(3_氧代環(huán)戊烷磺酰基)苯基]乙酰胺，(+)2-(4-氯苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-[4-(3-氧代環(huán)戊烷磺酰基)苯基]乙酰胺，(-)2-(4-氯苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-[4-(3-氧代環(huán)戊烷磺?；?苯基]乙酰胺，(5-氯-2-{2-(4-氯苯氧基)-2-[4-(3_氧代環(huán)戊烷磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基乙酸，(+)(5-氯-2-{2-(4-氯苯氧基)-2-[4-(3-氧代環(huán)戊烷磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸，(-)(5-氯-2-{2-(4-氯苯氧基)-2-[4-(3-氧代環(huán)戊烷磺酰基)苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸，5-氯-2-{2-(2，4-二氟苯氧基)-2-[4-(2_哌啶酮-4-磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸，(+)5_氯-2-{2-(2，4-二氟苯氧基)-2-[4-(2_哌啶酮-4-磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸，(_)5_氯-2-{2-(2，4-二氟苯氧基)-2-[4-(2_哌啶酮-4-磺酰基)苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸，(5-氯-2-{2-(4-氯苯氧基)-2-[4-(2_哌啶酮-4-磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸，(+)(5-氯-2-{2-(4-氯苯氧基)-2-[4-(2-哌啶酮-4-磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸，(-)(5-氯-2-{2-(4-氯苯氧基)-2-[4-(2-哌啶酮-4-磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸，2-(2，4-二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-[4-(2-哌啶酮-4-磺酰基)苯基]乙酰胺，(+)2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-[4-(2-哌啶酮-4-磺酰基)苯基]乙酰胺，(-)2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-[4-(2-哌啶酮-4-磺?；?苯基]乙酰胺，2_(4-氯苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-[4-(2-哌啶酮-4-磺?；?苯基]乙酰胺，(+)2-(4-氯苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-[4-(2-哌啶酮-4-磺?；?苯基]乙酰胺，(-)2-(4-氯苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-[4-(2-哌啶酮-4-磺?；?苯基]乙酰胺，{5-氯-2-[2-[4-(環(huán)己-1-烯磺?；?苯基]-2-(2，4-二氟苯氧基)乙酰氨基]噻唑_4_基}乙酸，(+){5-氯-2-[2-[4-(環(huán)己-1-烯磺?；?苯基]-2-(2，4-二氟苯氧基)乙酰氨基]噻唑-4-基}乙酸，(-){5-氯-2-[2-[4-(環(huán)己-1-烯磺?；?苯基]-2-(2，4-二氟苯氧基)乙酰氨基]噻唑-4-基}乙酸，(5-氯-2-{2-(4-氯苯氧基)-2-[4-(環(huán)己-1-烯磺酰基)苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)-乙酸，(+)(5-氯-2-{2-(4-氯苯氧基)-2-[4-(環(huán)己-1-烯磺酰基)苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)-乙酸，(-)(5-氯-2-{2-(4-氯苯氧基)-2-[4-(環(huán)己-1-烯磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)-乙酸，2-[4-(環(huán)己-1-烯磺?；?苯基]-2-(2，4-二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)乙酰胺，(+)2-[4-(環(huán)己-1-烯磺酰基)苯基]-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)乙酰胺，(-)2-[4-(環(huán)己-1-烯磺酰基)苯基]-2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)乙酰胺，2_(4-氯苯氧基)-2-[4(環(huán)己-1-烯磺?；?苯基]-N-(5-氟噻唑-2-基)乙酰胺，(+)2-(4-氯苯氧基)-2-[4(環(huán)己-1-烯磺?；?苯基]-N-(5-氟噻唑-2-基)乙酰胺，(-)2-(4-氯苯氧基)-2-[4(環(huán)己-1-烯磺?；?苯基]-N-(5-氟噻唑-2-基)乙酰胺，(5-氯-2-{2-(2，4-二氟苯氧基)-2-[4-(四氫呋喃-3-磺酰基)苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)-乙酸，(+)(5-氯-2-{2-(2,4-二氟苯氧基)-2-[4-(四氫呋喃_3_磺酰基)苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)-乙酸，(-)(5-氯-2-{2-(2,4-二氟苯氧基)-2-[4-(四氫呋喃_3_磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)-乙酸，(5-氯-2-{2-(4-氯苯氧基)-2-[4-(四氫呋喃-3-磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸，(+)(5-氯-2-{2-(4-氯苯氧基)-2-[4-(四氫呋喃-3-磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸，(-)(5-氯-2-{2-(4-氯苯氧基)-2-[4-(四氫呋喃-3-磺?；?苯基]乙酰氨基}噻唑-4-基)乙酸，2-(2，4-二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-[4-(四氫呋喃-3-磺?；?苯基]乙酰胺，(+)2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-[4-(四氫呋喃_3_磺?；?苯基]乙酰胺，(-)2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-[4-(四氫呋喃_3_磺?；?苯基]乙酰胺，2_(4-氯苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-[4-(四氫呋喃-3-磺酰基)苯基]乙酰胺，(+)2-(4_氯苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-[4-(四氫呋喃-3-磺酰基)苯基]乙酰胺，(-)2-(4_氯苯氧基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-[4-(四氫呋喃-3-磺?；?苯基]乙酰胺，{2-[2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)乙酰氨基]-5-氟噻唑-4-基}乙酸，(+){2-[2-(4_環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2，4_二氟苯氧基)乙酰氨基]-5-氟噻唑_4_基}乙酸，(-){2-[2-(4_環(huán)丙烷磺?；交?-2-(2，4_二氟苯氧基)乙酰氨基]-5-氟噻唑_4_基}乙酸，{2-[2-(4_氯苯氧基)-2-(4_環(huán)丙烷磺?；交?乙酰氨基]-5-氟噻唑-4-基}乙酸，(+){2-[2-(4-氯苯氧基)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?乙酰氨基]-5-氟噻唑-4-基}乙酸，(-){2-[2-(4-氯苯氧基)-2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)乙酰氨基]-5-氟噻唑-4-基}乙酸，{2-[2-(4-環(huán)戊烷磺酰基苯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)乙酰氨基]-5-氟噻唑-4-基}乙酸，(+){2-[2-(4_環(huán)戊烷磺?；交?-2-(2，4_二氟苯氧基)乙酰氨基]-5-氟噻唑_4_基}乙酸，(-){2-[2-(4_環(huán)戊烷磺?；交?-2-(2，4_二氟苯氧基)乙酰氨基]-5-氟噻唑_4_基}乙酸。8.用于通過葡糖激酶的活化來治療疾病的根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項所述的式(I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體、溶劑化物和制劑。9.用于通過葡糖激酶的抑制解除來治療疾病的根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項所述的式(I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體、溶劑化物和制劑。10.用于預(yù)防或治療高血糖癥或糖尿病，特別是II型糖尿病的根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項所述的式(I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體、溶劑化物和制劑。11.用于在顯示出前糖尿病高血糖癥或葡萄糖耐量降低的人體中預(yù)防糖尿病，特別是II型糖尿病的根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項所述的式(I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體、溶劑化物和制劑。12.用于聯(lián)合治療或預(yù)防糖尿病和肥胖癥的根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項所述的式(I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體、溶劑化物和制劑。13.用于治療或預(yù)防肥胖癥的根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項所述的式(I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體、溶劑化物和制劑。14.用于治療或預(yù)防血脂異常的根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項所述的式(I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體、溶劑化物和制劑。15.用于聯(lián)合治療或預(yù)防糖尿病、肥胖癥和血脂異常的根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項所述的式(I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體、溶劑化物和制劑。16.用于治療高血糖癥、IGT、X綜合征、2型糖尿病、1型糖尿病、血脂異?；蚋哐?、高血壓，用于治療或預(yù)防肥胖癥，用于減少食物攝取，用于食欲調(diào)節(jié)，用于調(diào)節(jié)進食行為的根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項所述的式(I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體、溶劑化物和制劑。17.用于增加如GLP-1和GIP的腸降血糖素的分泌，由此處理與腸降血糖素分泌的調(diào)整相關(guān)的疾病或紊亂如高血糖癥、胰島素抵抗、葡萄糖耐量降低、肥胖癥、胃排空、胃輕癱、飽腹感、瘦素抵抗、血脂異常、創(chuàng)傷愈合、糖尿病并發(fā)癥如腎病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病和白內(nèi)障的根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項所述的式(I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體、溶劑化物和制劑。18.—種藥物組合物，其包含作為活性成分的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項所述的式(I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體和溶劑化物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。19.一種藥物組合物，其包含作為活性成分的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項所述的式(I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體和溶劑化物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的治療活性劑。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的治療活性劑選自抗糖尿病劑、抗高血糖劑、抗肥胖癥劑、抗高血壓劑或抗血脂肪異常劑。21.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的藥物組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的治療活性劑選自如選自亞莫利、優(yōu)降糖、格列美脲、格列吡啶、格列吡嗪的磺酰脲的胰島素分泌促進劑；如選自那格列奈、瑞格列奈的美格列奈的促胰島素磺酰脲受體配體；如二甲雙胍、苯乙雙胍、丁雙胍的雙胍；如肽或非肽胰高血糖素拮抗劑的胰高血糖素拮抗劑；如阿卡波糖、米格列醇的葡糖苷酶抑制劑；如exendin-4的GLP-1、GLP-1模擬的葡糖敏感的促胰島素試劑；如曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮的胰島素敏化劑；如西他列汀、維達列汀的二肽肽酶-IV抑制劑；西布曲明、奧利司他、利莫那班；如二甲苯氧庚酸、非諾貝特的纖維酸類；煙酸；如羅伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀的他汀類；如依澤替米貝的膽固醇吸收抑制劑；如消膽胺的膽汁酸螯合劑；如氫氯噻嗪、甘露醇、吲達帕胺、速尿靈的利尿劑；如卡托普利、依那普利的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑；如氯沙坦、厄貝沙坦的血管緊張素-II受體I型阻滯劑(ARB)；如阿利克侖的凝乳酶抑制劑；如阿替洛爾、美托洛爾的0_腎上腺素能受體阻滯劑；如氨氯地平、硝苯地平的鈣通道阻滯劑；如螺內(nèi)酯的醛固酮受體拮抗劑；如FAD286的醛固酮合酶抑制劑。22.一種根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項所述的式(I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體和溶劑化物的制備方法，所述方法包含在合適的酰胺偶聯(lián)劑的存在下，將式(II)的酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中R為氫、烷基或芳基烷基，與式(III)的化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(HI)任選進行水解并任選進一步與式NHR6R7的胺偶聯(lián)以獲得式(I)的化合物。23.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項所述的式(I)的化合物，其多形體、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥在制備用于活化葡糖激酶的藥物中的用途。24.一種治療葡糖激酶活化劑介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動物施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項所述的式(I)的化合物，其多形體、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。25.一種聯(lián)合治療或預(yù)防糖尿病、肥胖癥和血脂異常的方法，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動物施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項所述的式(I)的化合物，其多形體、立體異構(gòu)體、前藥、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽。26.一種聯(lián)合治療糖尿病和肥胖癥的方法，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動物施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項所述的式(I)的化合物，其多形體、立體異構(gòu)體、前藥、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的鹽。全文摘要本發(fā)明公開了式(I)的乙酰胺衍生化合物，它們的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽、多形體、溶劑化物和制劑，其用于預(yù)防、處理、治療、控制發(fā)展或輔助治療其中葡糖激酶的活化是有利的疾病和/或醫(yī)學(xué)狀況。本公開也提供了這些乙酰胺衍生物的制備方法。文檔編號A61P3/06GK101827832SQ200880109615公開日2010年9月8日申請日期2008年10月7日優(yōu)先權(quán)日2007年10月8日發(fā)明者A·德什潘德,B·戴夫,B·科巴爾,D·本尼亞,G·S·卡普提,K·A·穆凱蒂亞爾,K·奈克,S·B·博薩萊,S·坎達卡爾,S·庫爾哈德,S·德,V·P·帕列申請人:阿德維納斯治療私人有限公司