專利名稱：激酶的吡咯并吡嗪酮抑制劑的制作方法
激酶的吡咯并吡嗪酮抑制劑相關(guān)申請的交叉參考
本申請要求2010年4月16日提交的美國臨時申請No. 61/324882的優(yōu)先權(quán)，該申請全文并入本文作為參考。
背景技術(shù)：
真核細(xì)胞通過稱作細(xì)胞周期的定向的逐步過程進(jìn)行分裂。細(xì)胞必須先在S期中復(fù)制其DNA，然后在有絲分裂(核分裂)中分離出其姐妹染色單體，并分裂成兩個子代細(xì)胞(胞質(zhì)分裂)。在哺乳動物細(xì)胞中，DNA復(fù)制必須在整個基因組的多個位點(復(fù)制起點)啟動，以便保證在有絲分裂之前所有的基因材料均被復(fù)制。為保持基因組完整性，每一個細(xì)胞周期必須只復(fù)制DNA —次，因此這一過程是由關(guān)卡嚴(yán)格調(diào)節(jié)和控制的。在起始復(fù)制之前，復(fù)制起點必須在Gl期的早期通過預(yù)復(fù)制復(fù)合體(pre-RCs)的形成得到許可。預(yù)復(fù)制復(fù)合體的形成涉 及起點識別復(fù)合體(ORC)與起點的逐步結(jié)合和隨后的負(fù)載因子Cdc6及Cdtl的結(jié)合。這些蛋白隨后募集推定的DNA復(fù)制解旋酶復(fù)合體MCM2-7。一旦這種預(yù)復(fù)制復(fù)合體形成，則復(fù)制的啟動需要促S期絲氨酸/蘇氨酸激酶(細(xì)胞周期蛋白/Cdks和Cdc7/Dbf4)的活化。這些激酶包括酶促亞基(⑶Ks和Cdc7)和調(diào)控亞基(細(xì)胞周期蛋白對于⑶Ks ；Dbf4或Drfl對于Cdc7)。它們以順序方式使預(yù)復(fù)制復(fù)合體中的多個MCM磷酸化，從而激活解旋酶并募集其它的DNA復(fù)制因子(Cdc45，GINS復(fù)合體等)用于DNA合成(關(guān)于評述，見Kim等，2003 ;Kim等，2004 ;Lau 等，2006 ;Lau 等，2007 ;Stillman，2005)。MCM2 絲氨酸-40 和絲氨酸-53 是已充分確定的用于 Cdc7/Dbf4 的磷酸化位點(Cho 等，2006 ；Montagnoli 等，2006 ；Tsuji 等，2006)。抑制復(fù)制啟動的調(diào)節(jié)劑，例如Cdc6、Cdc7/Dbf4或Cdc7/Drfl，在癌細(xì)胞中具有致死的后果，而正常細(xì)胞能夠停止并且在啟動活性恢復(fù)后立即重新開始正常的細(xì)胞分裂(Feng 等，2003 ；Montagnoli 等，2004 ;關(guān)于評述，見 Lau 和 Jiang, 2006)。蛋白激酶 Cdc7 的小分子抑制劑因此是癌癥、炎癥和其它細(xì)胞增生疾病中用于治療介入的有吸引力的候選對象。
發(fā)明概要本發(fā)明有多項實施方案。本發(fā)明的一項實施方案因此涉及式(I)化合物
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽其中Rla、Rlb和Rle獨立地是氫、羥基、硝基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、CV4-燒基、-ORa 或-NRbRc ；X是任選被一個或多個R5取代的雜芳基；η是O、I、2或3;條件是,當(dāng)η是1、2或3時，m是O;m是0、1、2或3;條件是,當(dāng)m是1、2或3時，η是O;Y 是鍵、-O-、-C (O) -、- (O) C-、-C (O) O-、-OC (O) -，、-NRe-, -NReC (O) -、-C (O)NRe-、-NReC (O) NRe-、-SO2NRe-或-NReSO2-；Z是C3_8-環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中該C3_8-環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地被一個或多個R6取代；R5選自C^8-烷基、C2_8-烯基、C2_8-炔基、芳基、雜環(huán)基、鹵素、氰基、硝基、-0Rd、-C(O)Rd、-C (O) 0Rd、-OC (O) Rd、-NReRf、-NReC (0) Rd、-NHC (0) NHRe、-NHSO2Rd' -C (0) NReRf、-SRd, -S (0)Rd、-SO2Rd, -SO2NReNRf、-B (OH)2, -CF3, -CF2CF3, -OCF3 和-OCF2CF3,其中(a) R5 中的 C^8-烷基、C2_8-烯基、和C2_8-炔基取代基可任選被選自以下基團(tuán)的一個或多個取代基取代芳基、雜環(huán)基、C3_8-環(huán)烷基、鹵素、氰基、硝基、-ORg、-C (O) Rg、-C (O) ORg、-OC (O) Rg、-NRhRi,-NRhC (O)Rg> -NHSO2Rg, -NHC(O)NHRhjP -C(O)NRhRi ;和其中(b) R5中的芳基和雜環(huán)基取代基可任選地被獨立選自以下基團(tuán)的一個或多個取代基取代=CV8-烷基、C2_8-烯基、C2_8-炔基、芳基、雜環(huán)基、鹵素、氰基、硝基、氧代、-0RJ> -C(O)Rj； -C(O)0Rj； -OC(O)Rj； -NRkR1、-NRkC(O)Rj、-NHC (O) NHRk、-NHSO2Rj、-C (O) NRkR1、-SRj、-S (O) Rj、-SO2Rj' -SO2NRkNR1、-CF3> -CF2CF3' -OCF3 和-OCF2CF3;R6選自C^8-烷基、C2_8-烯基、C2_8-炔基、芳基、雜環(huán)基、鹵素、氰基、硝基、-0Rd、-C(O)Rd、-C (O) 0Rd、-OC (O) Rd、-NReRf、-NReC (0) Rd、-NHC (0) NHRe、-NHSO2Rd' -C (0) NReRf、-SRd, -S (0)Rd、-SO2Rd、-SO2NReNRf、-B (OH) 2、_CF3、_CF2CF3、-OCF3和-OCF2CF3,其中(a) R6 中的 Q_8-烷基、C2_8_烯基和C2_8-炔基取代基可任選地被選自以下基團(tuán)的一個或多個取代基取代芳基、雜
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Rla、Rlb和Rlc；是氫。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是鍵，n是1或2，m是0。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是-C(0)-，n是0，m是0。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是芳基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是苯基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中X是
8.權(quán)利要求1的化合物，其中是氫，Y是鍵，n是l，m是0。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中Rla、Rlb和Rlc；是氫，Y是-C(0)-，n是0，m是0。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中”、儼和儼是氫，Y是鍵，n是l，m是0，Z是被一個或 多個R6取代的芳基，X是
11.權(quán)利要求I的化合物，其中Rla、Rlb和Rle是氫，Y是-C (O)-, η是O, m是O, Z是被一個或多個R6取代的芳基，X是
12.權(quán)利要求I的化合物，它是2_氟-5-{[I-氧代-7-(吡啶-4-基)-1，2-二氫吡咯并[l，2-a]吡嗪_4_基]甲基} 苯甲腈；2-氟-5-{[I-氧代-7-(1H-卩比咯并[2，3_b]卩比唳-3-基)-1，2-二氫卩比咯并[1，2_a] 批嗪_4_基]甲基}苯甲臆；2-氟-5-{[1_氧代-7-(1Η-卩比咯并[2，3-b]卩比唳-3_基)-1，2-二氫卩比咯并[1，2_a] 吡嗪-4-基]甲基}苯甲酸；3_{[I-氧代-7-(吡啶-4-基)-1，2-二氫吡咯并[l，2-a]吡嗪_4_基]甲基}苯甲酸乙酉旨；3_ {[1_氧代_7_ (1H-卩比略并[2，3_b]卩比唳_3_基)-1，2-二氧卩比略并[1，2_a]批嗪-4-基]甲基}苯甲酸；3_ {[1_氧代_7_ (1H-卩比略并[2，3_b]卩比唳_3_基)-1，2-二氧卩比略并[1，2_a]批嗪-4-基]甲基}苯甲酸乙酯；3_{[I-氧代-7-(吡啶-4-基)-1，2-二氫吡咯并[l，2-a]吡嗪_4_基]甲基}苯甲酸；3_{[I-氧代-7-(吡啶-3-基)-1，2-二氫吡咯并[l，2-a]吡嗪_4_基]甲基}苯甲酸乙酷；3-{[1_氧代-7-(1!1-吡唑-4-基)-1，2-二氫吡咯并[1，2_a]吡嗪_4_基]甲基}苯甲酸乙酯；3_ {[1_氧代_7_ (1H-卩比略并[2，3_b]卩比唳_3_基)-1，2-二氧卩比略并[1，2_a]批嗪-4-基]甲基}苯甲酰胺；3-{[1_氧代-7-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-1，2-二氫吡咯并[1，2_a]吡嗪-4-基]甲基}苯甲酸；3-{[1_氧代-7-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-1，2-二氫吡咯并[1，2_a]吡嗪-4-基]甲基}苯甲酸乙酯；3-{[1_氧代-7-(1!1-吡唑-4-基)-1，2-二氫吡咯并[1，2_a]吡嗪_4_基]甲基}苯甲酰胺4-(3-硝基芐基)-7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡咯并[1，2_a]吡嗪-1(2H)-酮；4-(4-硝基芐基)-7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡咯并[1，2_a]吡嗪-1(2H)-酮；4-{[I-氧代_7_ (1H-卩比咯并[2，3_b]卩比唳_3_基)-1，2-二氫卩比咯并[1，2_a]批嗪-4-基]甲基}苯甲腈；N-(4-{[I-氧代-7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 _3_ 基)-1，2-二氫吡咯并[1，2_a]吡嗪-4-基]甲基}苯基)異煙酰胺；N-(4-{[I-氧代-7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 _3_ 基)-1，2-二氫吡咯并[1，2_a]吡嗪-4-基]甲基}苯基)環(huán)丁烷甲酰胺；4-{3_[環(huán)丁基(甲基)氨基]芐基}-7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡咯并[I, 2-a]吡嗪-1(2H)_ 酮;N-(4-{[I-氧代-7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 _3_ 基)-1，2-二氫吡咯并[1，2_a]吡嗪-4-基]甲基}苯基)環(huán)丙烷甲酰胺；N-(3_{[I-氧代_7_(1H-卩比略并[2，3_b]卩比唳_3_基)-1，2-二氧卩比略并[1，2_a]批嗪-4-基]甲基}苯基)甲磺酰胺；4-(3-氨基芐基)-7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；4-(4-氨基芐基)-7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮；4-{4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]芐基}-7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡咯并[I, 2-a]吡嗪-1(2H)_ 酮;4-{4-[(環(huán)丁基氨基)甲基]芐基}-7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡咯并[I, 2-a]吡嗪-1(2H)_ 酮;N-(4-{[I-氧代-7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 _3_ 基)-1，2-二氫吡咯并[1，2_a]吡嗪-4-基]甲基}苯基)-2-糠酰胺；4-[3-( 二環(huán)丁基氨基)節(jié)基]-7_(1H-卩比咯并[2，3_b]卩比唳-3-基)卩比咯并[1，2_a]吡嗪-1(2H)_酮；N-(4-{[I-氧代-7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 _3_ 基)-1，2-二氫吡咯并[1，2_a]吡嗪-4-基]甲基}苯基)煙酰胺；N-(4-{[I-氧代-7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 _3_ 基)-1，2-二氫吡咯并[1，2_a]吡嗪-4-基]甲基}芐基)環(huán)丙烷磺酰胺；4-{4-[(二環(huán)丁基氨基)甲基]芐基}-7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡咯并[I, 2-a]吡嗪-1(2H)_ 酮;N-(4-{[I-氧代-7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 _3_ 基)-1，2-二氫吡咯并[1，2_a]吡嗪-4-基]甲基}芐基)甲磺酰胺；4-{4-[(I-異丙基哌啶-4-基)氨基]芐基}-7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)吡咯并[I, 2-a]吡嗪-1(2H)_酮;N2，N2- 二甲基-N-(3-{[I-氧代-7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)_1，2- 二氫吡咯6吡嗪-4-基]甲基}苯基)甘氨酰胺；N2，N2- 二甲基-N-(4-{[I-氧代-7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)_1，2- 二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-基]甲基}芐基)甘氨酰胺；4-[4-(戊-3-基氨基)芐基]-7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡咯并[1，2-a] 吡嗪-1(2H)_酮；4-{4-[( 二甲基氨基)甲基]芐基}-7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡咯并 [I, 2-a]吡嗪-1(2H)_ 酮；4-[4-(氨基甲基)芐基]-7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡咯并[1，2_a]吡嗪-1(2H)-酮；N-(4-{[I-氧代-7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 _3_ 基)-1，2-二氫吡咯并[1，2_a]吡嗪-4-基]甲基}苯基)甲磺酰胺；4-{4-[(I-環(huán)丙基乙基)氨基]芐基}-7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)吡咯并 [I, 2-a]吡嗪-1(2H)_ 酮；I-甲基-Ν-(4-{[1-氧代-7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)-1，2-二氫吡咯并 [I, 2-a]吡嗪-4-基]甲基}苯基)哌啶-3-甲酰胺；4-[3-( 二甲基氨基)芐基]-7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡咯并[1，2_a]吡嗪-1(2H)-酮；N-(4-{[I-氧代-7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 _3_ 基)-1，2-二氫吡咯并[1，2_a]吡嗪-4-基]甲基}苯基)苯甲酰胺；N-(4-{[I-氧代-7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 _3_ 基)-1，2-二氫吡咯并[1，2_a]吡嗪-4-基]羰基}苯基)甲磺酰胺；4_ (4-{[(4-氨基環(huán)己基)氨基]甲基}芐基)-7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基) 吡咯并[I, 2-a]吡嗪-I (2H)-酮；或N-(4-{[I-氧代-7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 _3_ 基)-1，2-二氫吡咯并[1，2_a]吡嗪-4-基]甲基}芐基)乙酰胺。
13.藥物組合物，其含有權(quán)利要求I的化合物或其可藥用鹽及可藥用的賦形劑。
14.治療哺乳動物的癌癥的方法，包括向其施用治療上可接受數(shù)量的權(quán)利要求I的化合物或其可藥用鹽。
15.減小哺乳動物中腫瘤的體積的方法，包括向其施用治療上可接受數(shù)量的權(quán)利要求 I的化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽，式I中R1a、R1b、R1c、X、Y、Z、n和m如說明書中的定義。本發(fā)明還涉及可用于抑制激酶(例如Cdc7)的含所述化合物的組合物以及治療諸如癌癥等疾病的方法。
文檔編號A61K31/4985GK102933584SQ201180029146
公開日2013年2月13日 申請日期2011年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月16日
發(fā)明者朱貴東, V.B.甘地, A.R.舍馬克, T.D.彭寧, 龔建春 申請人:Abbvie 公司