專利名稱：治療視網(wǎng)膜疾病的方法及眼用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于使用脂肪酸衍生物治療視網(wǎng)膜疾病的方法，以及包含所述脂肪酸衍生物的眼用組合物的用途。本發(fā)明還涉及用于使用脂肪酸衍生物改善患者的視細(xì)胞(視柱細(xì)胞和視錐細(xì)胞)的功能或視覺相關(guān)生活質(zhì)量(QOL)的方法，以及包含所述脂肪酸衍生物的眼用組合物的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及基于視網(wǎng)膜敏感性和視覺相關(guān)生活質(zhì)量(QOL)評估視網(wǎng)膜疾病的程序或系統(tǒng)。相關(guān)技術(shù)的說明
視網(wǎng)膜是位于眼睛最內(nèi)層的膜樣組織，其對于視覺功能(諸如感受光)具有重要作用。視網(wǎng)膜分為10層，例如按由外到內(nèi)的順序形成視網(wǎng)膜色素層、神經(jīng)上皮層、外界膜、外部顆粒層、外網(wǎng)層、內(nèi)部顆粒層、內(nèi)網(wǎng)層、節(jié)細(xì)胞層、神經(jīng)纖維層和內(nèi)界膜。來自外部世界的輻射在視網(wǎng)膜上的光從內(nèi)界膜側(cè)透射到視網(wǎng)膜層，并由位于神經(jīng)上皮層上作為感光細(xì)胞的視細(xì)胞(視柱細(xì)胞和視錐細(xì)胞)接收。在視細(xì)胞中，光被轉(zhuǎn)化成神經(jīng)信號，且該信號通過視網(wǎng)膜中存在的各種神經(jīng)細(xì)胞處理，最終將信息由位于視網(wǎng)膜表面(眼球中心側(cè))的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞通過視神經(jīng)傳送到腦中樞。視網(wǎng)膜的中心是一個最密切相關(guān)的區(qū)域，其看起來有點淺黃棕色，因此稱為黃斑區(qū)。此外，黃斑的中央?yún)^(qū)提供有厚度約O. 05 mm并且呈圓錐形凹陷的薄視網(wǎng)膜，因此被稱為是成圓錐形的，并且是具有最佳視力的位點。作為視網(wǎng)膜感光受體的視錐(Pyramids)和視柱(rods)的分布不同。視錐在明亮的地方發(fā)揮功能并控制明視覺,且大量的視錐存在于從中央凹到黃斑區(qū)之間的范圍內(nèi)，當(dāng)遠(yuǎn)離中央凹時視錐的密度降低。另一方面，大量的視柱細(xì)胞存在于視網(wǎng)膜周圍從而圍繞著黃斑區(qū)，并且在暗處發(fā)揮功能并控制暗視覺。一旦由于某些種類的因素導(dǎo)致視細(xì)胞(視柱細(xì)胞和視錐細(xì)胞)功能紊亂，就會對視力、視野等產(chǎn)生嚴(yán)重影響。一種引起視細(xì)胞功能紊亂單因素的實例包括中心性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病、中心性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病、高血壓性視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)黃斑變性、動脈硬化性視網(wǎng)膜病、腎性視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜動脈阻斷、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、視網(wǎng)膜剝離、黃斑水腫、視網(wǎng)膜色素變性、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、貧血性視網(wǎng)膜病變、白血病性視網(wǎng)膜病、外傷導(dǎo)致的視網(wǎng)膜/脈絡(luò)膜病癥、視神經(jīng)炎、乳頭視網(wǎng)膜炎、眼內(nèi)視神經(jīng)炎、視神經(jīng)視網(wǎng)膜炎、蛛網(wǎng)膜炎、脊髓炎、視神經(jīng)萎縮(包括視神經(jīng)萎縮相關(guān)疾病(如Leber遺傳性視神經(jīng)病變(包括Lever病(Lever’ s disease)))、缺血性視神經(jīng)病、原發(fā)性視神經(jīng)炎、青光眼性視神經(jīng)病、視神經(jīng)外傷等)、眼新血管形成(例如脈絡(luò)膜新血管形成和視網(wǎng)膜新血管形成)或其它視網(wǎng)膜疾病(例如眼底疾病)。例如，視網(wǎng)膜色素變性是一種400(Γ8000人中有一例患者的遺傳性疾病，也常發(fā)現(xiàn)有散發(fā)病例。組織學(xué)上，其是一種以視細(xì)胞功能紊亂為基礎(chǔ)的疾病，其中紊亂從視柱開始直至視錐。該疾病是難治的疾病，起始于夜盲的臨床癥狀，并且降低視網(wǎng)膜敏感性，從而引起視野收縮和視力下降，導(dǎo)致視力喪失。因此判定如果視網(wǎng)膜色素變性患者的視網(wǎng)膜敏感性(特別地黃斑區(qū)視網(wǎng)膜敏感性)得到了改善，則認(rèn)為視細(xì)胞(視柱細(xì)胞和視錐細(xì)胞)的功能本身得到了改善是可能的。脂肪酸衍生物是存在于人和其它哺乳動物的組織或器官中并且顯示出廣泛生理活性的有機(jī)羧酸類的成員。一些在自然中發(fā)現(xiàn)的脂肪酸衍生物具有作為其一般結(jié)構(gòu)特征的如式(A)所示的前列腺烷酸骨架
權(quán)利要求
1.用于眼局部給藥的治療人類患者的視網(wǎng)膜變性的劑量單位，其包含有效量的烏諾前列酮異丙酯和藥學(xué)上合適的賦形劑，其中每日將至少約72微克的烏諾前列酮異丙酯給藥于患者的眼睛。
2.權(quán)利要求I的劑量單位，其中烏諾前列酮異丙酯以每日至少約90微克的量給藥于患者的眼睛。
3.權(quán)利要求I的劑量單位，其中烏諾前列酮異丙酯以每日至少約120微克的量給藥于患者的眼睛。
4.權(quán)利要求I的劑量單位，其中烏諾前列酮異丙酯以每日至少約180微克的量給藥于患者的眼睛。
5.權(quán)利要求I的劑量單位，其中所述劑量單位基本上不包含苯扎氯銨。
6.權(quán)利要求I的劑量單位，其中所述劑量單位配制成用于單次使用的無菌單位劑量制劑。
7.權(quán)利要求I的劑量單位，其中所述視網(wǎng)膜疾病是視網(wǎng)膜色素變性。
8.包含脂肪酸衍生物的用于治療患者的視網(wǎng)膜疾病的眼用組合物，其特征在于一次將至少兩滴所述組合物滴入到患者的眼睛中，每日至少兩次。
9.權(quán)利要求8的眼用組合物，其中所述脂肪酸衍生物是烏諾前列酮異丙酯。
10.權(quán)利要求9的眼用組合物，其中烏諾前列酮異丙酯在所述組合物中的濃度為O. 15%。
11.權(quán)利要求8的眼用組合物，其中所述視網(wǎng)膜疾病是中心性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病、中心性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、高血壓性視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)黃斑變性、動脈硬化性視網(wǎng)膜病、腎性視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜動脈阻斷、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、視網(wǎng)膜剝離、黃斑水腫、視網(wǎng)膜色素變性、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、貧血性視網(wǎng)膜病變、白血病性視網(wǎng)膜病、外傷導(dǎo)致的脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病癥、視神經(jīng)炎、乳頭視網(wǎng)膜炎、眼內(nèi)視神經(jīng)炎、蛛網(wǎng)膜炎、脊髓炎、眼新血管形成或視神經(jīng)萎縮。
12.權(quán)利要求11的眼用組合物，其中所述視網(wǎng)膜疾病是視網(wǎng)膜色素變性。
13.用于在需要其的患者中治療視網(wǎng)膜疾病的方法，其包括一次將至少兩滴包含脂肪酸衍生物的眼用組合物滴入到患者的眼睛中，每日至少兩次。
14.脂肪酸衍生物在制備用于治療患者視網(wǎng)膜疾病的眼用組合物中的用途，其特征在于一次將至少兩滴所述組合物滴入到患者的眼睛中，每日至少兩次。
15.用于改善視柱細(xì)胞功能和/或視錐細(xì)胞功能的眼用組合物，其包含作為活性組分的脂肪酸衍生物。
16.權(quán)利要求15的眼用組合物，其中視柱細(xì)胞功能和/或視錐細(xì)胞功能由視網(wǎng)膜敏感性來表示。
17.權(quán)利要求16的眼用組合物，其中視網(wǎng)膜敏感性是用微視野計MP-I確定的眼底的中央2度的敏感性。
18.包含脂肪酸衍生物的用于改善患者視柱細(xì)胞功能和/或視錐細(xì)胞功能的眼用組合物，其特征在于一次將至少兩滴所述組合物滴入到患者的眼睛中，每日至少兩次。
19.包含作為用于改善視細(xì)胞功能的活性成分的脂肪酸衍生物的眼用組合物。
20.權(quán)利要求19的眼用組合物，其中視細(xì)胞功能由視網(wǎng)膜敏感性來表示。
21.權(quán)利要求20的眼用組合物，其中視網(wǎng)膜敏感性使用漢弗萊視野分析儀的中央10-2SITA標(biāo)準(zhǔn)程序來確定。
22.包含脂肪酸衍生物的用于改善患者視細(xì)胞功能的眼用組合物，其特征在于一次將至少兩滴所述組合物滴入到患者的眼睛中，每日至少兩次。
23.包含作為用于改善受試者的視覺相關(guān)生活質(zhì)量(QOL)的活性成分的脂肪酸衍生物的眼用組合物。
24.權(quán)利要求23的眼用組合物，其中視覺相關(guān)QOL用25項國家眼科研究所視功能調(diào)查問卷(NEI VFQ-25)來評估。
25.權(quán)利要求24的眼用組合物，其中視覺相關(guān)QOL用NEIVFQ-25的關(guān)于視覺相關(guān)社會功能(SF)的亞類來評估。
26.權(quán)利要求23的眼用組合物，其中所述受試者是視網(wǎng)膜疾病患者。
27.權(quán)利要求26的眼用組合物，其中所述視網(wǎng)膜疾病是視網(wǎng)膜色素變性。
28.包含脂肪酸衍生物的用于改善受試者的視覺相關(guān)生活質(zhì)量(QOL)的眼用組合物，其特征在于一次將至少兩滴所述組合物滴入到患者的眼睛中，每日至少兩次。
29.權(quán)利要求21的眼用組合物，其中視網(wǎng)膜敏感性是用漢弗萊視野計確定的眼底的中央2度的視網(wǎng)膜敏感性。
30.權(quán)利要求8的眼用組合物，其中所述組合物包含作為活性成分的脂肪酸衍生物和硼酸和/或其鹽，并用于治療視網(wǎng)膜疾病。
31.權(quán)利要求8的眼用組合物，其中所述組合物包含作為活性成分的脂肪酸衍生物和依地酸和/或其鹽，并用于治療視網(wǎng)膜疾病。
32.權(quán)利要求8的眼用組合物，其中所述組合物包含作為活性成分的脂肪酸衍生物和多糖，并用于治療視網(wǎng)膜疾病。
33.包含改善視功能的化合物的用于治療患者的視網(wǎng)膜疾病的眼用組合物，其特征在于一次將至少兩滴所述組合物滴入到患者的眼睛中，每日至少兩次。
34.用于眼局部給藥的治療人類患者的視網(wǎng)膜疾病的劑量單位，其包含有效量的烏諾前列酮異丙酯和藥學(xué)上合適的賦形劑，其中每日將至少三滴所述劑量單位給藥于患者的眼睛。
35.權(quán)利要求34的劑量單位，其中烏諾前列酮異丙酯以至少O.15 w/v%的濃度存在。
36.權(quán)利要求34的劑量單位，其中每日將至少四滴所述劑量單位給藥于患者的眼睛。
37.權(quán)利要求34的劑量單位，其中每一次給藥將至少兩滴所述劑量單位給藥于患者的眼睛，每日兩次。
38.權(quán)利要求34的劑量單位，其中所述劑量單位基本上不包含苯扎氯銨。
39.權(quán)利要求34的劑量單位，其中所述劑量單位配制成用于單次使用的無菌單位劑量制劑。
40.權(quán)利要求34的劑量單位，其中所述視網(wǎng)膜疾病是視網(wǎng)膜色素變性。
41.用于眼局部給藥的改善人類患者的視細(xì)胞功能的劑量單位，其包含有效量的烏諾前列酮異丙酯和藥學(xué)上合適的賦形劑，其中每日將至少三滴所述劑量單位給藥于患者的眼睛。
42.用于眼局部給藥的改善人類患者的視細(xì)胞功能的劑量單位，其包含有效量的烏諾前列酮異丙酯和藥學(xué)上合適的賦形劑，其中每日將至少約72微克的烏諾前列酮異丙酯給藥于患者的眼睛。
43.用于眼局部給藥的治療人類患者的視網(wǎng)膜疾病的眼用組合物，其中每日將至少三滴所述組合物給藥于患者的眼睛。
44.權(quán)利要求43的組合物，其中所述組合物包含(i)作為活性成分的脂肪酸衍生物和( )藥學(xué)上合適的賦形劑。
45.權(quán)利要求44的組合物，其中所述脂肪酸衍生物是烏諾前列酮異丙酯。
46.權(quán)利要求45的組合物，其中烏諾前列酮異丙酯以至少O.15 w/v%的濃度存在。
47.權(quán)利要求43的組合物，其中每日將至少四滴所述組合物給藥于患者。
48.權(quán)利要求43的組合物，其中每一次給藥將至少兩滴所述組合物給藥于患者的眼睛，每日兩次。
49.權(quán)利要求43的組合物，其中每一次給藥將至少兩滴所述組合物給藥于患者的眼睛，每滴之間至少間隔5分鐘，每日兩次。
50.權(quán)利要求44的組合物，其中所述組合物基本上不包含苯扎氯銨。
51.權(quán)利要求43的組合物，其中所述組合物配制成用于單次使用的無菌單位劑量制劑。
52.權(quán)利要求43的組合物，其中所述視網(wǎng)膜疾病是視網(wǎng)膜色素變性。
53.用于眼局部給藥的改善人類患者視細(xì)胞功能的眼用組合物，其中每日將至少三滴所述組合物給藥于患者的眼睛。
54.用于在需要治療視網(wǎng)膜疾病的人類患者中治療視網(wǎng)膜疾病的方法，所述方法包括每日將至少三滴包含有效量的活性成分的眼用組合物局部給藥于患者的眼睛。
55.權(quán)利要求54的方法，其中所述組合物包含(i)作為活性成分的脂肪酸衍生物和( )藥學(xué)上合適的賦形劑。
56.權(quán)利要求55的方法，其中所述脂肪酸衍生物是烏諾前列酮異丙酯。
57.權(quán)利要求56的方法，其中烏諾前列酮異丙酯以至少O.15 w/v%的濃度存在于所述眼用組合物中。
58.權(quán)利要求54的方法，其中每日將至少四滴所述組合物給藥于患者的眼睛。
59.權(quán)利要求54的方法，其中每一次給藥將至少兩滴所述組合物給藥于患者的眼睛，每日兩次。
60.權(quán)利要求54的方法，其中每一次給藥將至少兩滴所述組合物給藥于患者的眼睛，每滴之間至少間隔5分鐘，每日兩次。
61.權(quán)利要求55的方法，其中所述組合物基本上不包含苯扎氯銨。
62.權(quán)利要求54的方法，其中所述組合物配制成用于單次使用的無菌單位劑量制劑。
63.權(quán)利要求54的方法，其中所述視網(wǎng)膜疾病是視網(wǎng)膜色素變性。
64.用于在需要改善視細(xì)胞功能的人類患者中改善視細(xì)胞功能的方法，所述方法包括每日將至少三滴包含有效量的活性成分的眼用組合物局部給藥于患者的眼睛。
65.用于在需要治療視網(wǎng)膜疾病的人類患者中治療視網(wǎng)膜疾病的方法，所述方法包括將包含(i)有效量的烏諾前列酮異丙酯和(ii)藥學(xué)上合適的賦形劑的劑量單位給藥于患者，其中每日將至少約72微克的烏諾前列酮異丙酯局部給藥于患者的眼睛。
66.權(quán)利要求65的方法，其中烏諾前列酮異丙酯以每日至少約90微克的量給藥。
67.權(quán)利要求65的方法，其中烏諾前列酮異丙酯以每日至少約120微克的量給藥。
68.權(quán)利要求65的方法，其中烏諾前列酮異丙酯以每日至少約180微克的量給藥。
69.權(quán)利要求65的方法，其中所述劑量單位基本上不包含苯扎氯銨。
70.權(quán)利要求65的方法，其中所述劑量單位配制成用于單次使用的無菌單位劑量制劑。
71.權(quán)利要求65的方法，其中所述視網(wǎng)膜疾病是視網(wǎng)膜色素變性。
72.用于在需要改善視細(xì)胞功能的人類患者中改善視細(xì)胞功能的方法，所述方法包括將包含(i)有效量的烏諾前列酮異丙酯和(ii)藥學(xué)上合適的賦形劑的劑量單位給藥于患者，其中每日將至少約72微克的烏諾前列酮異丙酯局部給藥于患者的眼睛。
73.用于向人眼后部提供包含脂肪酸衍生物和藥學(xué)上可接受的載體的眼用組合物的持續(xù)釋放的方法，其包括向需要其的患者的眼睛局部給藥有效量的眼用組合物，其中所述方法恢復(fù)或維持晝間眼部自主功能。
74.權(quán)利要求73的方法，其中所述脂肪酸衍生物包含烏諾前列酮異丙酯。
75.用于向人眼后部提供包含脂肪酸衍生物和藥學(xué)上可接受的載體的眼用組合物的活性成分的持續(xù)釋放而不引起角膜損傷的方法，其包括向需要其的患者的眼睛局部給藥有效量的眼用組合物，其中所述方法恢復(fù)或維持晝間眼部自主功能。
76.權(quán)利要求75的方法，其中所述脂肪酸衍生物包含烏諾前列酮異丙酯。
77.權(quán)利要求27的劑量單位，其中烏諾前列酮異丙酯以至少約O.18w/v%的濃度存在。
78.權(quán)利要求45的組合物，其中烏諾前列酮異丙酯以至少約O.18w/v%的濃度存在。
79.權(quán)利要求56的方法，其中烏諾前列酮異丙酯以至少約O.18w/v%的濃度存在。
80.權(quán)利要求74和76任一項的方法，其中所述脂肪酸衍生物包含以至少約O.18w/v%的濃度存在的烏諾前列酮異丙酯。
81.用于眼局部給藥的治療人類患者的視網(wǎng)膜疾病的眼用組合物，其中每一次將至少兩滴所述組合物給藥于患者的眼睛。
82.用于眼局部給藥的改善人類患者視細(xì)胞功能的眼用組合物，其中每一次將至少兩滴所述組合物給藥于患者的眼睛。
83.用于在需要治療視網(wǎng)膜疾病的人類患者中治療視網(wǎng)膜疾病的方法，所述方法包括每一次將至少兩滴包含有效量的活性成分的眼用組合物局部給藥于患者的眼睛局部。
84.用于在需要改善視細(xì)胞功能的人類患者中改善視細(xì)胞功能的方法，所述方法包括每一次將至少兩滴包含有效量的活性成分的眼用組合物局部給藥于患者的眼睛。
85.權(quán)利要求73和75任一項的方法，其中所述賦形劑基本上不包含苯扎氯銨。
86.權(quán)利要求73和75任一項的方法，其中所述組合物為眼用溶液的形式。
87.權(quán)利要求86的方法，其中所述眼用溶液對患者的眼睛每日至少給藥三滴。
88.權(quán)利要求86的方法，其中所述眼用溶液對患者的眼睛每日至少給藥四滴。
89.權(quán)利要求86的方法，其中所述眼用溶液對患者的眼睛每次至少給藥兩滴，每日兩次。
90.權(quán)利要求86的方法，其中所述眼用溶液對患者的眼睛每次至少給藥兩滴，每滴之間至少間隔5分鐘，每日兩次。
91.權(quán)利要求73和75任一項的方法，其中所述組合物為眼膏的形式。
92.權(quán)利要求73和75任一項的方法，其中所述組合物通過注射給藥。
93.權(quán)利要求73和75任一項的方法，其中所述組合物通過眼科泵給藥。
94.權(quán)利要求73和75任一項的方法，其中所述組合物通過接觸鏡的方式給藥。
95.權(quán)利要求73和75任一項的方法，其中所述方法治療視網(wǎng)膜色素變性、糖尿病性視網(wǎng)膜炎和糖尿病性視網(wǎng)膜病中的至少一種。
96.權(quán)利要求73和75任一項的方法，其中局部給藥的步驟包括使用纖維素透鏡、微泵、結(jié)膜泵、注射器、可移植裝置、凝膠膠囊、貼劑等中的至少一種。
97.權(quán)利要求73和75任一項的方法，其中所述眼用組合物包含高粘度制劑和凝膠中的至少一種。
98.權(quán)利要求73和75任一項的方法，其中所述眼用組合物包含乳化劑、吸收促進(jìn)劑和增塑劑中的至少一種。
99.權(quán)利要求73和75任一項的方法，其中所述眼用組合物向RPE細(xì)胞提供烏諾前列酮異丙酯的持續(xù)釋放。
100.以遞送增加的劑量的任何方式給藥作為物質(zhì)的組合物的烏諾前列酮異丙酯的任何制劑、用途、系統(tǒng)或裝置。
101.向需要治療神經(jīng)變性性眼科疾病的患者給藥增加的劑量的烏諾前列酮異丙酯。
102.在人類試驗中證明具有可接受的治療指數(shù)的內(nèi)皮素拮抗劑在治療神經(jīng)變性性眼科疾病中的用途。
103.在人類試驗中證明具有可接受的治療指數(shù)的微血管循環(huán)增強(qiáng)劑在治療神經(jīng)變性性眼科疾病中的用途。
104.在人類試驗中證明具有可接受的治療指數(shù)的BK通道調(diào)節(jié)劑在治療神經(jīng)變性性眼科疾病的用途。
105.用于診斷和評估受試者的視網(wǎng)膜疾病的存在或不存在、嚴(yán)重度或改善程度的方法，其包括由漢弗萊視野測試確定受試者的視網(wǎng)膜敏感性，以及基于確定的視網(wǎng)膜敏感性診斷和評估視網(wǎng)膜疾病的存在或不存在、嚴(yán)重度或改善程度。
106.權(quán)利要求105的方法，其中視網(wǎng)膜敏感性通過跨越眼底中央?yún)^(qū)的漢弗萊視野測試來確定。
107.權(quán)利要求106的方法，其中確定眼底的中央2度的視網(wǎng)膜敏感性。
108.用于診斷和評估受試者視網(wǎng)膜疾病的存在或不存在、嚴(yán)重度或改善程度的方法，其包括由MP-I微視野計確定受試者的跨越眼底中央?yún)^(qū)的視網(wǎng)膜敏感性，以及基于確定的視網(wǎng)膜敏感性診斷或評估視網(wǎng)膜疾病的存在或不存在、嚴(yán)重度或改善程度。
109.權(quán)利要求108的方法，其中確定眼底的中央2度的視網(wǎng)膜敏感性。
110.用于診斷和評估受試者的視網(wǎng)膜疾病的存在或不存在、嚴(yán)重度或改善程度的方法，其包括評估受試者的視覺相關(guān)生活質(zhì)量(QOL)。
111.權(quán)利要求110的方法，其中視覺相關(guān)QOL采用“25項國家眼科研究所視功能調(diào)查問卷(NEI VFQ-25)”來評估。
112.權(quán)利要求111的方法，其中視覺相關(guān)QOL采用NEIVFQ-25的關(guān)于視覺相關(guān)社會功能(SF)的亞類來評估。
113.權(quán)利要求110的方法，其中受試者是視網(wǎng)膜疾病患者。
114.權(quán)利要求105-113任一項的方法，其中所述視網(wǎng)膜疾病是視網(wǎng)膜色素變性。
115.用于計算機(jī)的程序，其包含 用于致使計算機(jī)的存儲器儲存作為測量信息的通過MP-I微視野計和/或漢弗萊視野分析儀測量的受試者眼底中央?yún)^(qū)的視網(wǎng)膜敏感性的程序指令；和 用于致使計算機(jī)的評估工具處理存儲的測量信息和評估受試者視網(wǎng)膜疾病的存在或不存在、嚴(yán)重度或改善程度的程序指令。
116.權(quán)利要求115的程序，其中測量信息包含眼底中央10度的視網(wǎng)膜敏感性。
117.權(quán)利要求115的程序，其中測量信息包含眼底中央2度的視網(wǎng)膜敏感性。
118.用于計算機(jī)的程序，其包含 用于致使計算機(jī)的存儲器存儲作為評估信息的受試者的視覺相關(guān)生活質(zhì)量(QOL)的程序指令； 用于致使計算機(jī)的評估工具處理存儲的評估信息和評估受試者視網(wǎng)膜疾病的存在或不存在、嚴(yán)重度或改善程度的程序指令。
119.權(quán)利要求118的程序，其中視覺相關(guān)QOL采用“25項國家眼科研究所視功能調(diào)查問卷(NEI VFQ-25)”來評估。
120.權(quán)利要求118的程序，其中視覺相關(guān)QOL采用NEIVFQ-25的關(guān)于視覺相關(guān)社會功能(SF)的亞類來評估。
121.權(quán)利要求118的程序，其中受試者是視網(wǎng)膜疾病患者。
122.權(quán)利要求115-121任一項的程序，其中所述視網(wǎng)膜疾病是視網(wǎng)膜色素變性。
123.用于評估受試者的視網(wǎng)膜疾病的存在或不存在、嚴(yán)重度或改善程度的系統(tǒng)，其包含 用于儲存作為測量信息的通過MP-I微視野計和/或漢弗萊視野分析儀測量的受試者的眼底中央?yún)^(qū)的視網(wǎng)膜敏感性的工具；和 用于處理存儲的測量信息和評估受試者的視網(wǎng)膜疾病的存在或不存在、嚴(yán)重度或改善程度的工具。
124.權(quán)利要求123的系統(tǒng)，其中測量信息包含眼底中央10度的視網(wǎng)膜敏感性。
125.權(quán)利要求123的系統(tǒng)，其中測量信息包含眼底中央2度的視網(wǎng)膜敏感性。
126.用于評估受試者的視網(wǎng)膜疾病的存在或不存在、嚴(yán)重度或改善程度的系統(tǒng)，其包含 用于存儲作為評估信息的受試者的視覺相關(guān)生活質(zhì)量(QOL)的工具； 用于處理存儲的評估信息和評估受試者的視網(wǎng)膜疾病的存在或不存在、嚴(yán)重度或改善程度的工具。
127.權(quán)利要求126的系統(tǒng)，其中視覺相關(guān)QOL采用“25項國家眼科研究所視功能調(diào)查問卷(NEI VFQ-25)”來評估。
128.權(quán)利要求127的系統(tǒng)，其中視覺相關(guān)QOL采用NEIVFQ-25的關(guān)于視覺相關(guān)社會功能(SF)的亞類來評估。
129.權(quán)利要求126的系統(tǒng)，其中所述受試者是視網(wǎng)膜疾病患者。
130.權(quán)利要求123-129任一項的系統(tǒng)，其中所述視網(wǎng)膜疾病是視網(wǎng)膜色素變性。
131.包含脂肪酸衍生物的用于治療患者的視網(wǎng)膜疾病的藥物組合物，其給藥于患者以至于所述脂肪酸衍生物的游離羧酸代謝產(chǎn)物的血漿濃度為lng/ml或更高。
132.權(quán)利要求131的藥物組合物，其中所述脂肪酸衍生物是烏諾前列酮異丙酯。
133.用于治療患者的視網(wǎng)膜疾病的方法，其包括將包含脂肪酸衍生物的藥物組合物給藥于患者以至于所述脂肪酸衍生物的游離羧酸代謝產(chǎn)物的血漿濃度為lng/ml或更高。
134.脂肪酸衍生物在制備用于治療患者的視網(wǎng)膜疾病的藥物組合物中的用途，其特征在于將所述組合物給藥于患者以至于所述脂肪酸衍生物的游離羧酸代謝產(chǎn)物的血漿濃度為lng/ml或更高。
135.包含脂肪酸衍生物的用于改善患者的視細(xì)胞功能的藥物組合物，其給藥于患者以至于所述脂肪酸衍生物的游離羧酸代謝產(chǎn)物的血漿濃度為lng/ml或更高。
136.用于檢測或測量受試者眼血流量的方法，其包括通過漢弗萊視野計或MP-I微視野計檢測或測量受試者眼睛中央?yún)^(qū)的溫度的步驟。
137.權(quán)利要求136的方法，通過漢弗萊視野計或MP-I微視野計的眼睛中央?yún)^(qū)是中央2度。
138.權(quán)利要求136的方法，通過漢弗萊視野計或MP-I微視野計的眼睛中央?yún)^(qū)是中間4點中的至少I點。
139.權(quán)利要求136的方法，眼血流量是眼底血流量。
140.權(quán)利要求139的方法，眼底血流量是視網(wǎng)膜血流量或脈絡(luò)膜血流量。
141.用于通過漢弗萊視野分析儀或MP-I微視野計評估測試化合物在受試者眼睛中央?yún)^(qū)引起熱力學(xué)改變的效果的方法，其包括 (i)通過使用紅外熱顯影的漢弗萊視野分析儀或MP-I微視野計檢測或測量受試者眼睛中央?yún)^(qū)的第一溫度， (ii)向受試者給藥包含測試化合物的組合物， (iii)通過使用紅外熱顯影的漢弗萊視野分析儀或MP-I微視野計檢測或測量受試者眼睛中央?yún)^(qū)的第二溫度， (iv)對比第一溫度和第二溫度， 其中第一溫度可以在第(ii)步和第(iii)步之前和/或之后量得，并且其中第一溫度和第二溫度的不同表明測試化合物引起熱力學(xué)改變。
142.權(quán)利要求141的方法，其中紅外熱顯影是紅外成像熱顯影。
143.權(quán)利要求141的方法，通過漢弗萊視野計或MP-I微視野計的眼睛中央?yún)^(qū)是中央2度。
144.權(quán)利要求141的方法，通過漢弗萊視野計或MP-I微視野計的眼睛中央?yún)^(qū)是中央四點的至少一點。
145.用于評估測試化合物治療視網(wǎng)膜疾病的效果的方法，其包括 (i)通過使用紅外熱顯影的漢弗萊視野分析儀或MP-I微視野計檢測或測量受試者眼睛中央?yún)^(qū)的第一溫度， (ii)向受試者給藥包含測試化合物的組合物， (iii)檢測或測量第二溫度， (iv)對比第一和第二溫度，以及(v)當(dāng)?shù)诙囟却笥诘谝粶囟葧r，將測試化合物評估為對治療視網(wǎng)膜變性有效，其中第一溫度可以在第(ii)和第(iii)步之前和/或之后量得。
146.用于改善視細(xì)胞功能的方法，其包括對需要其的人類患者局部給藥有效量的包含脂肪酸衍生物和藥學(xué)上合適的賦形劑的眼用組合物，有效量的所述眼用組合物向眼后提供脂肪酸衍生物的增強(qiáng)的滲透性或持續(xù)釋放，所述持續(xù)釋放以眼后AUC值大于3 ng/g hr為特征。
147.權(quán)利要求146的方法，其中所述脂肪酸衍生物包含烏諾前列酮異丙酯。
148.權(quán)利要求146的方法，其中所述AUC值大于給藥兩滴O.12 八％烏諾前列酮異丙酯BID的AUC值。
149.權(quán)利要求146的方法，其中所述AUC值大于24小時中給藥少于72微克的烏諾前列酮異丙酯的AUC值。
150.用于改善視細(xì)胞功能的方法，其包括對需要其的人類患者局部給藥有效量的包含脂肪酸衍生物和藥學(xué)上合適的賦形劑的眼用組合物，所述眼用組合物向眼后提供脂肪酸衍生物的持續(xù)釋放，所述持續(xù)釋放以tl/2值大于Ihr為特征。
151.權(quán)利要求150的方法，其中所述脂肪酸衍生物包含烏諾前列酮異丙酯。
152.權(quán)利要求151的方法，其中所述tl/2值大于給藥兩滴O.12 八％烏諾前列酮異丙酯BID的tl/2值。
153.權(quán)利要求151的方法，其中所述tl/2值大于24小時中給藥少于72微克的烏諾前列酮異丙酯的tl/2值。
154.用于改善視細(xì)胞功能的方法，其包括對需要其的人類患者局部給藥有效量的包含脂肪酸衍生物和藥學(xué)上合適的賦形劑的眼用組合物，所述眼用組合物向眼后提供脂肪酸衍生物的持續(xù)釋放，所述持續(xù)釋放以Cmax值大于2 ng/g為特征。
155.權(quán)利要求154的方法，其中所述脂肪酸衍生物包含烏諾前列酮異丙酯。
156.權(quán)利要求155的方法，其中所述Cmax值大于給藥兩滴O.12 八％烏諾前列酮異丙酯BID的Cmax值。
157.權(quán)利要求155的方法，其中所述Cmax值大于24小時中給藥少于72微克的烏諾前列酮異丙酯的Cmax值。
158.能夠持續(xù)釋放的眼用組合物，其包含有效量的脂肪酸衍生物和藥學(xué)上可接受的賦形劑，當(dāng)向需要其的患者局部給藥時所述組合物能夠向眼后提供脂肪酸衍生物的持續(xù)釋放，所述持續(xù)釋放以AUC值大于3 ng/g hr為特征。
159.權(quán)利要求158的眼用組合物，其中所述脂肪酸衍生物包含烏諾前列酮異丙酯。
160.權(quán)利要求159的眼用組合物，其中所述持續(xù)釋放是以AUC值大于給藥兩滴O.12 w/v%烏諾前列酮異丙酯BID的AUC值為特征。
161.權(quán)利要求159的眼用組合物，其中所述持續(xù)釋放是以AUC值大于24小時中給藥少于72微克的烏諾前列酮異丙酯的AUC值為特征。
162.權(quán)利要求158的眼用組合物，其中所述眼用組合物配制成高粘度制劑。
163.權(quán)利要求158的眼用組合物，其中所述眼用組合物進(jìn)一步包含乳化劑、吸收促進(jìn)劑和增塑劑中的至少一種。
164.能夠持續(xù)釋放的眼用組合物，其包含有效量的脂肪酸衍生物和藥學(xué)上可接受的賦形劑，當(dāng)向需要其的患者局部給藥時所述組合物能夠向眼后提供脂肪酸衍生物的持續(xù)釋放，所述持續(xù)釋放是以tl/2值大于I小時為特征。
165.權(quán)利要求164的眼用組合物，其中所述脂肪酸衍生物包含烏諾前列酮異丙酯。
166.權(quán)利要求165的眼用組合物，其中所述持續(xù)釋放是以tl/2值大于給藥兩滴O.12w/v%烏諾前列酮異丙酯BID的tl/2值為特征。
167.權(quán)利要求165的眼用組合物，其中所述持續(xù)釋放是以AUC值大于24小時中給藥少于72微克的烏諾前列酮異丙酯的tl/2值為特征。
168.權(quán)利要求164的眼用組合物，其中所述眼用組合物配制成高粘度制劑。
169.權(quán)利要求164的眼用組合物，其中所述眼用組合物進(jìn)一步包含乳化劑、吸收促進(jìn)劑和增塑劑中的至少一種。
170.能夠持續(xù)釋放的眼用組合物，其包含有效量的脂肪酸衍生物和藥學(xué)上可接受的賦形劑，當(dāng)向需要其的患者局部給藥時所述組合物能夠向眼后提供脂肪酸衍生物的持續(xù)釋放，所述持續(xù)釋放是以Cmax值大于2 ng/g為特征。
171.權(quán)利要求170的眼用組合物，其中所述脂肪酸衍生物包含烏諾前列酮異丙酯。
172.權(quán)利要求171的眼用組合物，其中所述持續(xù)釋放是以tl/2值大于給藥兩滴O.12w/v%烏諾前列酮異丙酯BID的Cmax值為特征。
173.權(quán)利要求171的眼用組合物，其中所述持續(xù)釋放是以AUC值大于24小時中給藥少于72微克的烏諾前列酮異丙酯的Cmax值為特征。
174.權(quán)利要求170的眼用組合物，其中所述眼用組合物配制成高粘度制劑。
175.權(quán)利要求170的眼用組合物，其中所述眼用組合物進(jìn)一步包含乳化劑、吸收促進(jìn)劑和增塑劑中的至少一種。
176.超過在如在臨床試驗實驗中測試的注冊制劑的每日兩次每次一滴的劑量給藥(“I滴BID劑量給藥”)的給藥中遞送或使用的烏諾前列酮異丙酯的藥效學(xué)活性量的量的烏諾前列酮異丙酯在脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜色素上皮或適于促進(jìn)眼睛中神經(jīng)保護(hù)的其它組織中的用途，其中前述的增加的任何方面可以通過下述因素中的一種或多種的增加來測量Cmax、CmiruTtAUC，其中這樣的增加的量度或多個量度可以在I滴BID劑量給藥所實現(xiàn)的任何治療期(通過處于劑量之間的烏諾前列酮異丙酯的量超過實現(xiàn)治療效果所必需的Cmin的間期的這一段時間測量)的任何部分發(fā)生，或者在通過在單次劑量中給藥更大量的烏諾前列酮異丙酯或通過擴(kuò)大劑量的數(shù)目或通過在持續(xù)的給藥期釋放劑量(例如通過持續(xù)輸注、通過微脈沖輸注、通過跨鞏膜離子導(dǎo)入或通過從跨鞏膜或植入的持續(xù)釋放的遞送制劑或裝置中持續(xù)釋放烏諾前列酮異丙酯)所實現(xiàn)的更長持續(xù)期的任何治療期發(fā)生(上述全部在下文中稱為“增加的劑量”)。
177.用于計算機(jī)的程序，其包含 (i)用于致使第一存儲器存儲受試者眼睛中央?yún)^(qū)的第一溫度的程序指令，所述第一溫度通過使用紅外熱顯影的漢弗萊視野分析儀或MP-I微視野計進(jìn)行檢測或測量； ( )用于致使第二存儲器存儲受試者眼睛中央?yún)^(qū)的第二溫度的程序指令，所述第二溫度在向受試者給藥包含測試化合物的組合物之后通過使用紅外熱顯影的漢弗萊視野分析儀或MP-I微視野計進(jìn)行確定或測量； (iii)用于致使處理工具計算和存儲第一和第二溫度之間的差異的程序指令；和(iv)用于致使處理工具基于所述差異評估測試化合物引起眼睛中央?yún)^(qū)的熱力學(xué)改變的效果的程序指令其中第一溫度的確定或測量是在第二溫度的確定或測量之前和/或之后進(jìn)行的。
178.權(quán)利要求177的程序，其中當(dāng)?shù)诙囟却笥诘谝粶囟葧r，將所述測試化合物評估為對治療視網(wǎng)膜變性有效。
179.用于評估測試化合物對眼血流量的效果的系統(tǒng)，其包含 (i)用于存儲受試者眼睛中央?yún)^(qū)的第一溫度的工具，所述第一溫度通過使用紅外熱顯影的漢弗萊視野分析儀或MP-I微視野計進(jìn)行檢測或測量； ( )用于存儲受試者眼睛中央?yún)^(qū)的第二溫度的工具，所述第二溫度在向受試者給藥包含測試化合物的組合物之后通過使用紅外熱顯影的漢弗萊視野分析儀或MP-I微視野計進(jìn)行確定或測量； (iii)用于計算和存儲第一和第二溫度之間的差異的工具；和 (iv)用于基于所述差異評估測試化合物引起眼睛中央?yún)^(qū)的熱力學(xué)改變的效果的工具其中第一溫度的確定或測量(i)是在第二溫度的確定或測量之前和/或之后進(jìn)行的。
180.權(quán)利要求179的系統(tǒng)，其中當(dāng)?shù)诙囟却笥诘谝粶囟葧r，將所述測試化合物評估為對治療視網(wǎng)膜變性有效。
181.用于計算機(jī)的程序，其包含 用于致使計算機(jī)的存儲器存儲作為測量信息的通過MP-I微視野計和/或漢弗萊視野分析儀測量的受試者眼底中央?yún)^(qū)的視網(wǎng)膜敏感性的程序指令；和 用于致使計算機(jī)的評估工具處理存儲的測量信息和評估受試者眼血流量的程序指令。
182.用于評估受試者眼血流量的系統(tǒng)，其包含 用于存儲作為測量信息的通過MP-I微視野計和/或漢弗萊視野分析儀測量的受試者眼底中央?yún)^(qū)的視網(wǎng)膜敏感性的工具；和 用于處理存儲的評估信息和評估患者的眼血流量的工具。
全文摘要
本申請?zhí)峁┌舅嵫苌锏挠糜谥委熁颊叩囊暰W(wǎng)膜疾病的眼用組合物，其特征在于，一次將至少兩滴所述組合物滴入到患者的眼睛，每日至少兩次。本申請還提供用于使用所述眼用組合物治療視網(wǎng)膜疾病的方法。
文檔編號A61K31/5575GK102946883SQ20118002901
公開日2013年2月27日 申請日期2011年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月12日
發(fā)明者真島行彥, 上野隆司 申請人:株式會社·R-技術(shù)上野