專利名稱：抗真菌藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物。特別是，本發(fā)明涉及作為抗真菌劑有用的藥物組合物。
技術(shù)背景
盧立康唑(Luliconazole)是具有通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物(R1=R2=氯原子)，其具有顯著的抗真菌活性。它被指出可能用于治療甲癬(onychomycosis),迄今為止，甲癬也被認(rèn)為是無(wú)法用任何外用給藥而治療的(例如參見專利文獻(xiàn)I)。對(duì)于如上所述的用于治療甲癬的藥物制劑(藥物制劑)來說，期望通式(I)所示化合物的含量進(jìn)一步提高。然而，存在這樣一種情況，可用于制備包含高濃度前述化合物的藥物制劑的溶劑，被不可避免地嚴(yán)格限制，原因在于該化合物具有良好的結(jié)晶性能。也就是說，根據(jù)溶劑的種類不同，在某些情形下會(huì)產(chǎn)生不便，例如，在低溫環(huán)境如5°C時(shí)結(jié)晶沉積(crystal deposition)和/或結(jié)晶在使用時(shí)沉積。此外，在盧立康唑溶液中產(chǎn)生SE異構(gòu)體等立體異構(gòu)體的情況等也會(huì)發(fā)生。只有克羅米通(crotamiton)、碳酸丙烯酯(propylene carbonate)以及N-甲基_2_卩比咯燒酮是已知的可作為避免上述異構(gòu)體產(chǎn)生的溶劑使用(例如參見專利 文獻(xiàn)2)。然而，即使是上述提及的溶劑，考慮到其本身的效能以及藥效如抗炎作用，其混合有時(shí)也是受限和有限的。需要一種新的溶劑，其可以替代傳統(tǒng)溶劑，用于盧立康唑等的藥物制劑中。特別是，例如溶液形式的藥物制劑由于結(jié)晶沉積而使其藥效顯著降低的情形。因此，對(duì)于盧立康唑等藥物來說，溶解技術(shù)是制備或形成藥物制劑的重要因素。此外，還需要考慮到立體異構(gòu)體的情形， 例如Z異構(gòu)體。
拉諾康唑(Lanoconazole)也是已知的通式(I)代表的可用作抗真菌劑的化合物 (R1=氫原子，R2=氯原子)，然而，該化合物也存在嚴(yán)重的生產(chǎn)技術(shù)問題，即結(jié)晶在低溫區(qū)域應(yīng)用時(shí)沉積，并且在高溫區(qū)域含量降低。
另一方面，某些組分例如?；?聚)乙二醇、短鏈或中鏈甘油三酯如甘油三乙酸酯等等均是國(guó)際上廣泛使用的溶劑或表面活性劑，其具有良好的增溶性能(例如參見專利文獻(xiàn)3)。然而，并不知道含有I)下述通式(I)代表的化合物和/或其鹽，以及2)多元醇的?；苌铩⒚鸦苌锘蜓蹼s環(huán)戊烷衍生物的任何藥物制劑。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其包含 1)下述通式(I)所示的化合物和/或其鹽，以及 2)多元醇衍生物；
2.根據(jù)權(quán)利要求I的藥物組合物，其中，通式(I)所示的化合物為盧立康唑，并且Ri=R2=氯原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的藥物組合物，其中，所述多元醇衍生物為以下通式(2)代表的氧雜環(huán)戊烷衍生物
4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其中，通式(2)所示的氧雜環(huán)戊烷衍生物選自四氫呋喃、1，3- 二氧雜環(huán)戊烷,5-氧代四氫呋喃-2-羧酸，Y -巴豆酸內(nèi)酯，以及2，2- 二甲基_1，3- 二氧雜環(huán)戍燒-4-甲醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2的藥物組合物，其中，所述多元醇衍生物為多元醇的酰化化合物或醚化化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中，所述多元醇的?；衔餅槎替溁蛑墟溨舅岬母视腿ィ蚨替溁蜷L(zhǎng)鏈脂肪酸與(聚)乙二醇的酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其中，所述短鏈或中鏈脂肪酸的甘油三酯選自甘油三乙酸酯、甘油三癸酸酯、甘油三辛酸酯、和甘油三(辛酸酯/癸酸酯)。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其中，所述短鏈或長(zhǎng)鏈脂肪酸與(聚)乙二醇的酯選自乙二醇單乙酸酯、聚乙二醇單月桂酸酯和聚乙二醇單油酸酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中，所述多元醇的醚化化合物選自聚乙二醇烷基醚、聚氧乙烯烷基醚，以及聚氧乙烯-聚氧丙烯烷基醚。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，其中，所述聚乙二醇烷基醚選自二乙二醇單乙醚、二乙二醇單芐醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚； 所述聚氧乙烯烷基醚選自聚氧乙烯十二烷基醚和聚氧乙烯十六烷基醚；以及 所述聚氧乙烯-聚氧丙烯烷基醚為聚氧乙烯-聚氧丙烯十六烷基醚。
11.根據(jù)權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)的藥物組合物，其進(jìn)一步包含羥基烷基苯。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其中，所述羥基烷基苯為苯甲醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求I至12中任一項(xiàng)的藥物組合物，其進(jìn)一步包含α-羥基酸和/或磷酸。
14.制備藥物組合物的方法，所述藥物組合物包含 1)下述通式(I)所示的化合物和/或其鹽， 2)多元醇衍生物，以及 3)羥基烷基苯， 該方法包括 將作為溶解助劑的羥基烷基苯與通式(I)所示的化合物和/或其鹽進(jìn)行混合；和 將得到的混合物與作為稀釋介質(zhì)的多元醇衍生物進(jìn)行混合，
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供一種藥物制劑，其對(duì)于通式(1)所示的化合物在低溫區(qū)域和高溫區(qū)域的儲(chǔ)存中具有良好的增溶穩(wěn)定性。本發(fā)明涉及藥物組合物，該藥物組合物包含1)通式(1)所示化合物和/或其鹽，和2)多元醇衍生物。通式(1)中，R1、R2分別獨(dú)立地代表氫原子或鹵素原子，并且R1、R2中至少一個(gè)為鹵素原子。
文檔編號(hào)A61K9/20GK102933201SQ20118002875
公開日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2011年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月11日
發(fā)明者久保田信雄, 小林浩一, 增田孝明 申請(qǐng)人:寶麗制藥股份有限公司, 日本農(nóng)藥株式會(huì)社