專利名稱：用于前房內(nèi)藥物遞送的緩釋儲庫式植入物的制作方法
用于前房內(nèi)藥物遞送的緩釋儲庫式植入物相關(guān)申請的交叉引用本申請以Michael R. Robinson等的名義涉及并且要求2010年4月6日提交的美國臨時專利申請61/321，422的優(yōu)先權(quán)，所述臨時專利申請以引用的方式整體并入本文。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及供眼內(nèi)使用的緩釋植入物，這些植入物主要被構(gòu)造用于對患有一種眼內(nèi)病狀的患者進行前房內(nèi)施用，也被構(gòu)造用于對患有一種眼內(nèi)病狀的患者進行鞏膜內(nèi)、角膜內(nèi)、前玻璃體施用，所述植入物包含用于治療所述病狀的藥物核心，該核心被聚合物所包裹，所述聚合物限制所述藥物從所述植入物進入所述患者眼中的流通率。美國專利申請序號12/411，250描述了緩釋基質(zhì)藥物遞送系統(tǒng)，如微球以及植入 物，其中活性藥物成分(API)與所述聚合物均勻地混合(參見圖I)。這些基質(zhì)系統(tǒng)可以放置在眼內(nèi)，例如在前房(anteriorchamber)(即，前房內(nèi)(intracameral))或玻璃體內(nèi)，來釋放眼部抗高壓藥物。藥物釋放率取決于所述植入物的總表面積、載藥量的百分比、所述API的水溶性以及聚合物降解的速度。本發(fā)明提供一種供眼內(nèi)使用，并且特別是用于治療眼內(nèi)壓升高的緩釋植入物，該植入物被構(gòu)造用于對患有一種眼部病狀(例如，眼內(nèi)壓(IOP)升高)的患者進行前房內(nèi)或前玻璃體施用，所述植入物包含由聚合物包裹的一種眼部藥物(例如，抗高壓劑)的核心，所述聚合物限制所述藥物或抗高壓劑從所述植入物進入所述患者眼中的流通率，并且所述植入物提供治療有效量的所述抗高壓劑進入眼中的線性釋放率持續(xù)時間達大約14天與365天之間本發(fā)明的一方面，提供一種適合于釋放降壓脂質(zhì)的儲庫式植入物，該植入物包含用降壓脂質(zhì)與生物可降解聚合物如聚己內(nèi)酯或生物不可降解聚合物如硅膠彈性體和/或賦形劑(例如表面活性劑，如環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷或脂肪酸或醇的環(huán)氧乙烷加合物的三嵌段共聚物)的混合物制成的核心，所述混合物擠壓成細絲并且用所述速率限制聚合物(例如醋酸纖維素)涂布，其中所述儲庫式植入物提供降壓脂質(zhì)的線性釋放速率持續(xù)時間達12天或更長。本發(fā)明的另一方面，提供適合于釋放降壓脂質(zhì)的儲庫式植入物，所述植入物包含位于硅膠管中央的所述降壓脂質(zhì)的核心，該硅膠管的兩端由不可滲透的乙烯醋酸乙烯酯聚合物封閉，其中所述藥物從所述硅膠管的兩側(cè)流出以便提供線性釋放持續(xù)時間達21天或更長。附圖簡述圖I示出按照原狀以及在放置在眼內(nèi)之后的最初溶解階段過程中的基質(zhì)藥物遞送系統(tǒng)。圖2示出按照原狀以及在放置在眼內(nèi)之后的最初溶解階段過程中的儲庫式藥物遞送系統(tǒng)。圖3示出在實施例I中所描述的植入物以O(shè). 2微克/天的體外釋放率釋放API，5-{3-[(2S)-I-{4-[(IS)-I-羥己基]苯基}-5-氧基吡咯烷-2-基]丙基}噻吩_2_羧酸異丙酯。圖4示出如實施例I中所描述的儲庫式植入物，在被放置于狗的前房內(nèi)之后釋放降壓脂質(zhì)以便在至少5周內(nèi)降低眼內(nèi)壓至基線以下大約30%至45%。圖5示出如實施例I中所描述的儲庫式植入物，在被放置于狗的玻璃體內(nèi)之后釋放降壓脂質(zhì)以便在最初3周內(nèi)降低眼內(nèi)壓至基線以下大約15%至20%的最大值。圖6示出在實施例2中所描述的植入物，以6. 3微克/天和9. 3微克/天的體外釋放率釋放API，5-{3-[(2S)-I-{4-[(IS)-I-羥己基]苯基} _5_氧基吡咯烷-2-基]丙基}噻吩-2-羧酸異丙酯。圖7示出如實施例2中所描述的儲庫式植入物，在被放置于狗的前房內(nèi)之后釋放降壓脂質(zhì)以便在2周的時間范圍內(nèi)降低眼內(nèi)壓至基線以下大約60%?！?br> 圖8示出如實施例2中所描述的前房內(nèi)儲庫式植入物釋放EP2激動劑。圖9示出如實施例2中所描述的三種儲庫式植入物，在被放置于狗的筋膜囊下(sub-Tenon' s)之后釋放降壓脂質(zhì)以便在在最初2周內(nèi)降低眼內(nèi)壓至基線以下大約18%至20%的最大值。

圖10示出如實施例2中所描述的釋放EP2激動劑的筋膜囊下儲庫式植入物(箭頭所指)。圖11示出如實施例3中所描述的植入物，以46微克/天和66微克/天的體外釋放率釋放API，5-{3-[(2S)-I-{4-[(IS)-I-羥己基]苯基} _5_氧基吡咯烷-2-基]丙基}噻吩-2-羧酸異丙酯。圖12描述本發(fā)明的某些植入物，包含在由不同壁厚的聚己內(nèi)酯空心管包裹的核心中的不同數(shù)量的比馬前列素(bimatoprost)。圖13示出圖12所述的某些植入物的釋放率。圖14示出圖12所述的某些植入物的釋放率。圖15示出圖12所述的某些植入物的釋放率。發(fā)明詳述本發(fā)明提供供前房內(nèi)或玻璃體內(nèi)應(yīng)用的緩釋儲庫式藥物遞送系統(tǒng)。所述儲庫式系統(tǒng)包含由可生物侵蝕的或不可生物侵蝕的聚合物包裹的藥物儲庫，所述聚合物控制所述藥物釋放(參見圖2)。如圖2中所示，所述藥物遞送系統(tǒng)包含被構(gòu)造用于植入前玻璃體腔中的植入物
(10)，該植入物包含核心(11)，在此圖所示的實施方案中，該核心被制造為一束單根纖維
(15)，所述纖維包含用于治療眼內(nèi)病狀的藥物。所述藥物可以與一種或多種賦形劑結(jié)合以便形成一種混合物并且該混合物被擠壓成纖維，把這些纖維束在一起以便形成用于提供所述植入物核心的連續(xù)體。所述核心被聚合物(15)包裹，這種聚合物是可為藥物所滲透的并且控制所述藥物從所述核心進入放置有植入物的眼睛的流通。在這一實施方案中，所述速率限制聚合物完全包裹所述含有藥物的核心。然而，所述速率限制聚合物可能不是包裹所述核心以便分離所述核心的唯一方法。如圖2a中所示，所述含有藥物的核心(19)可以位于管(21)的中央，該管可以是聚合物，該聚合物是可為所述藥物所滲透的并且控制所述藥物從所述核心進入放置有植入物的眼睛的流通。用藥物不可滲透的聚合物在一端或兩端(23)熱封所述管或在一端或兩端封閉(25)所述管。
如圖2中進一步所示，水從眼睛前房通過速率控制聚合物擴散至藥物儲庫，在所述藥物儲庫的接觸部位溶解藥物，并且所述藥物從所述聚合物向外擴散至眼組織中。相對于基質(zhì)藥物遞送系統(tǒng)，儲庫式藥物遞送系統(tǒng)的優(yōu)勢在于所述儲庫遞送較小的初始藥物突釋，緊接著一種穩(wěn)態(tài)釋放率，這種穩(wěn)態(tài)釋放率持續(xù)直到所述藥物儲庫的大部分耗盡。釋放率直接與植入物的表面積、擴散率(即所述藥物通過速率限制聚合物的擴散系數(shù))成比例，并且間接與所述包裹聚合物的厚度成比例。通過改變藥物擴散的表面積、更換聚合物、和/或更改聚合物涂層的厚度可以調(diào)整從所述儲庫式植入物的藥物釋放至所希望的釋放率。儲庫式植入物的另一優(yōu)勢在于持有大的藥物負載量以便所述植入物可以釋放最少達3個月并且多達5年。此外，所述藥物儲庫以及所述速率控制聚合物 膜可以使用單獨的工藝制造然后組裝在一起以便形成植入物?？梢赃x擇溫和制造工藝用于制造所述藥物儲庫以便保護所述藥物儲庫中的藥物或藥物制劑的活性和/或化學完整性免受惡劣條件(高溫和高剪力)影響，該惡劣條件對于熔融擠出法可能是必須的。因此，藥物降解減少到最低限度。這特別有利于不耐熱藥物化合物的遞送。所述速率控制膜也可以保護儲庫中的藥物免于酶促降解。所述藥物儲庫只可以含有藥物，或藥物與賦形劑的混合物?？梢詫⒏鞣N賦形劑融入到所述藥物儲庫的制劑中。這些包括但不限于表面活性劑，例如環(huán)氧乙烷以及環(huán)氧丙烷以及脂肪酸或醇的環(huán)氧乙烷加合物的三嵌段共聚物；抗氧化劑；PH值調(diào)節(jié)劑；填充劑；滲透劑；張度劑；崩解劑；粘合劑；光滑劑；等等。例如，所述賦形劑可以選自以下各項普朗尼克(Pluronic) F68、普朗尼克F127(泊洛沙姆(Poloxamer) 407)、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯
20、十二烷基硫酸鈉、羥丙基-β-環(huán)糊精、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(乙二醇)、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、磷酸鈉、氯化鈉。用各種各樣的方法(包括壓縮、填塞和/或擠壓)可以制造所述藥物儲庫。以下進一步描述優(yōu)選的表面活性劑聚山梨醇酯80聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯聚山梨醇酯20聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯聚山梨醇酯20PEG (20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯泊洛沙姆407是更普遍的一類被稱為泊洛沙姆的共聚物中的一種親水性非離子的表面活性劑。泊洛沙姆407是一種三嵌段共聚物，該共聚物由通過聚乙二醇的兩個親水性嵌段所側(cè)接的聚丙二醇的中心疏水嵌段組成。所述兩個PEG嵌段的大致長度為101個重復單元，而所述丙二醇嵌段的大致長度為56個重復單元。這一特殊化合物也以巴斯夫(BASF)商品名普朗尼克F127為人所知。泊洛沙姆188，也被稱為普朗尼克F68，也是一種具有與泊洛沙姆407類似化學結(jié)構(gòu)的三嵌段共聚物，該三嵌段共聚物包含在每一側(cè)由聚(乙二醇)(PEG)嵌段所側(cè)接的聚丙二醇(PPG)中心嵌段。泊洛沙姆188的分子量比泊洛沙姆407低。包裹所述藥物儲庫的速率控制膜可以由不可降解的聚合物制成，所述聚合物包括但不限于硅膠彈性體、聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、聚氨酯或生物可降解聚合物(例如脂肪族聚酯)。通過溶液流延法、噴涂或熔融擠出法可以制造所述膜。所述植入物可以用下列方法制造-使用常規(guī)涂布方法(包括浸涂、噴涂等等)涂布預(yù)制藥物儲庫。
-將預(yù)制藥物儲庫插入/填充到由所述速率控制聚合物制成的預(yù)制膠囊內(nèi)。-共擠出所述藥物儲庫制劑以及所述速率控制聚合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述速率控制膜由可降解的脂肪族聚酯制成，所述可降解的脂肪族聚酯例如，但不限于，聚(ε-己內(nèi)酯)、聚(D，L_丙交酯)、聚(L-丙交酯)、內(nèi)酯的共聚物例如聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)、以及兩種或更多種這些聚合物的混合物。所述聚合物可以熔融擠出或塑造成兩端中的一端開口的膠囊。然后將固體或液體形式的藥物儲庫填充到所述末端開口的膠囊中并且隨后密封所述開口末端。載藥量可以隨著時間釋放并且所述聚合物結(jié)構(gòu)在約6到12個月的藥物釋放中生物侵蝕。所述儲庫式遞送系統(tǒng)也可以放置于筋膜囊下、結(jié)膜下、鞏膜上、鞏膜內(nèi)、脈絡(luò)膜上、脈絡(luò)膜內(nèi)以及視網(wǎng)膜下腔。聚(ε -己內(nèi)酯)(PCL)是一種生物可降解脂肪族聚酯。它通常是通過使用一種催化劑(例如辛酸亞錫)使ε -己內(nèi)酯開環(huán)聚合來制備的。PCL的化學機構(gòu)如下
Il
O可與所述儲庫式遞送系統(tǒng)一起使用的藥物的實例包括以下各項-降壓脂質(zhì)(例如比馬前列素以及美國專利號5，352，708中提出的化合物)、以及其它前列腺素類似物如拉坦前列素(bimatoprost ；Xalatan(適利達))、比馬前列素(Lumigan)、曲伏前列素(Travatan舒壓坦)、烏諾前列酮(unoprostone)、EP2/EP4受體激動劑、以及Asterand化合物。所述前列腺素類似物增加葡萄膜鞏膜眼房水外流并且比馬前列素也增加小梁外流。-局部β-腎上腺素受體對抗劑，例如噻嗎洛爾(timolol)、倍他洛爾(betaxolol)、左倍他洛爾(Ievobetaxolol)、卡替洛爾(carteolol)、左布諾洛爾(Ievobunolol)以及心得安(propranolol)減少睫狀體的眼房水分泌。-由雙重機制起作用的的α-腎上腺素激動劑,例如溴莫尼定(brimonidine)(阿法根(Alphagan))以及安普樂定(brimonidine)(愛必定(iopidine)),減少眼房水分泌并且增加葡萄膜鞏膜外流。更小選擇性的擬交感神經(jīng)藥，如腎上腺素、地匹福林(dipivefrin)(普羅品(PiOpine))通過小梁網(wǎng)并且可能通過葡萄膜鞏膜外流途徑、很可能通過β 2-激動劑作用增加眼房水外流。-縮瞳劑(擬副交感神經(jīng)藥)，如毛果蕓香堿，靠睫狀肌收縮起作用，從而緊縮小梁網(wǎng)并且允許眼房水增加外流。-碳酸酐酶抑制劑，例如多佐胺(dorzolamide)(舒凈露(Trusopt))、布林佐胺(brinzolamide) (Azopt)、乙酰唑胺(丹木斯(Diam ox)),通過抑制睫狀體中的碳酸酐酶降低眼房水的分泌。-其它降低IOP的藥物可以在所述遞送系統(tǒng)中使用，例如旨在通過破壞小梁網(wǎng)的肌動蛋白細胞骨架降低IOP的Rho激酶抑制劑(例如INS117548)、紅海海綿素B化合物(例如 INSl 15644)、PF-04217329、PF-03187207、AR-102、AL-6221、AL-3789、鈣通道阻滯劑、伐普坦(vaptan)(抗利尿激素受體對抗劑(vasopressin-receptor antagonists))、乙酸阿奈可他及類似物、利尿酸以及大麻類。眼部抗高壓藥的組合，例如β -受體阻滯藥以及前列腺素類似物，也可以用于所述遞送系統(tǒng)。這些包括Ganfort (比馬前列素/噻嗎洛爾)、Extravan或Duotrav (曲伏前列素/噻嗎洛爾)、Xalcom (拉坦前列素/噻嗎洛爾)、Combigan (溴莫尼定/噻嗎洛爾)、以及Cosopt (多佐胺/噻嗎洛爾)。一種與IOP降低藥物結(jié)合賦予神經(jīng)保護的制劑也可以被放置于所述遞送系統(tǒng)中并且包括美金胺(memantine)和血清素類藥物[例如5_HT. sub. 2激動劑，如S- (+)-I-(2-氨丙基)-吲唑-6-醇)]。也可以使用非抗高壓劑，如用于治療前或后部新生血管形成的抗VEGF化合物或治療葡萄膜炎、黃斑水腫以及血管新生性疾病的皮質(zhì)激素類。以下實施例旨在說明本發(fā)明。實施例I :一種釋放降壓脂質(zhì)5- {3- [ (2S) -I- {4- [ (IS) -I-羥己基]苯基} -5-氧基吡咯烷-2-基]丙基}噻吩-2-羧酸異丙酯(一種EP2激動劑)的儲庫式植入物被配置成供前房內(nèi)或玻璃體內(nèi)施用的儲庫式植入物。所述儲庫核心由一種制劑制成，所述制劑包含降壓脂質(zhì)、聚(ε-己內(nèi)酯)以及重量比為2 6 2的泊洛沙姆，例如，泊洛沙姆407(—種由聚乙二醇的兩個親水性嵌段所側(cè)接的聚丙二醇中心疏水嵌段的三嵌段共聚物)，所述制劑被擠壓成細絲并且所述核心用醋酸纖維素涂布?？傒d藥量為200ug并且體外釋放率為O. 2微克/天(參見圖3)。所述釋放率在12天的時間范圍內(nèi)為線性。在狗體內(nèi)進行前房內(nèi)注射所述植入物。眼內(nèi)壓在至少5周內(nèi)降低至基線以下大約30%至45% (參見圖4)。一種類似的儲庫式植入物被放置于狗的玻璃體內(nèi)。眼內(nèi)壓在最初的3周內(nèi)降低到基線以下大約15%至20%的最大值(參見圖5)。實施例2使用直徑I毫米的硅膠管把一種釋放5-{3-[(2S)-l-{4-[(lS)_l-羥己基]苯基}-5-氧基吡咯烷-2-基]丙基}噻吩-2-羧酸異丙酯的儲庫式植入物配置成儲庫式植入物。所述藥物儲庫為位于所述管中央的API并且兩端使用乙烯醋酸乙烯酯聚合物封閉。制成具有兩種有效長度(2mm以及3mm)的植入物。2mm植入物中的載藥量為563 μ g并且3mm植入物中的載藥量為997 μ go這些植入物的體外釋放率對于所述2mm植入物以及3mm植入物分別為6. 3微克/天和9. 3微克/天(參見圖6)。所述藥物從所述硅膠管的兩側(cè)流出，觀察到在21天時間范圍內(nèi)的線性釋放。植入物在狗的前房內(nèi)進行植入。在狗體內(nèi)進行釋放率為6.3微克/天的植入物的前房注射。與基線相比，眼內(nèi)壓顯著降低(參見圖7)。所述前房內(nèi)植入物是耐受良好并且生物相容的(參見圖8)。三種儲庫式植入物被放置于狗的筋膜囊下空間并且眼內(nèi)壓在最初2周內(nèi)降低至基線以下大約18%至20%的最大值(參見圖9)。所述筋膜囊下植入物是耐受良好的，沒有炎癥的臨床癥狀(參見圖10)。實施例3把具有790μπι內(nèi)徑以及1090μπι和1350μπι外徑的聚(ε -己內(nèi)酯)(PCL)管切割為長度6_。熱封所述管的開口末端的一端，使用注射器在每個所述管中填充1.5mg
5-{3-[(2S)-I-{4-[(IS)-I-羥己基]苯基}-5-氧基吡咯烷-2-基]丙基}噻吩_2_羧酸異丙酯(EP2激動劑)。然后熱封所述開口端以便形成膠囊狀植入物。體外釋放分布圖如圖11中所示。所述具有1090 μ m外徑的植入物的體外釋放率為46微克/天并且所述具有1350 μ m外徑的植入物的體外釋放率為66微克/天。 實施例4包含由聚合物包裹的抗高壓劑的核心并且被構(gòu)造用于對患者進行前房內(nèi)或前玻璃體施用的緩釋植入物被用于治療患有眼內(nèi)壓(IOP)升高的患者。在所述植入物中使用的聚合物限制所述抗高壓劑從所述植入物進入所述患者眼中的流通率，并且所述植入物提供治療有效量的所述抗高壓劑進入眼中的線性釋放率持續(xù)時間達12天與365天之間。所述植入物包含生物不可降解的聚合物，選自由以下組成的組硅膠彈性體、聚(乙烯-醋酸乙烯酯)以及聚氨酯?；蛘咚鲋踩胛锇锟山到饩酆衔铮粗咀寰埘?。所述抗高壓劑選自以下各項組成的組降壓脂質(zhì)，即比馬前列素、拉坦前列素、曲伏前列素、烏諾前列酮、EP2受體激動劑、EP2/EP4受體激動劑；β腎上腺素受體對抗劑，即噻嗎洛爾、倍他洛爾、左倍他洛爾、卡替洛爾、左布諾洛爾以及心得安；α腎上腺素激動劑，即溴莫尼定以及安普樂定；擬交感神經(jīng)藥，即腎上腺素以及地匹福林；縮瞳劑，即毛果蕓香堿；碳酸酐酶抑制劑，即多佐胺、布林佐胺以及乙酰唑胺；Rho激酶抑制劑，即紅海海綿素B化合物；PF-04217329、PF-03187207、AR-102、AL-6221 以及 AL-3789、鈣通道阻滯劑、抗利尿激素受體對抗劑，即伐普坦、乙酸阿奈可他及類似物、利尿酸以及大麻類?？商娲?，所述抗高壓劑是眼部抗高壓藥的組合，并且所述組合選自以下各項組成的組比馬前列素/噻嗎洛爾、曲伏前列素/噻嗎洛爾、拉坦前列素/噻嗎洛爾、溴莫尼定/噻嗎洛爾以及多佐胺/噻嗎洛爾?？商娲?，所述植入物是一種釋放用于治療眼部病狀的藥物的儲庫式植入物，適合供前房內(nèi)以及玻璃體內(nèi)施用以便治療一種眼部病狀并且包含由制劑制成的核心，所述制劑包含所述藥物、聚己內(nèi)酯以及泊洛沙姆，這一制劑被擠壓成細絲、組裝成一束并且用醋酸纖維素涂布，其中所述儲庫式植入物提供所述藥物的線性釋放率持續(xù)時間達12天。在這一實施例中，眼內(nèi)壓在至少5周內(nèi)降低至基線以下大約30 %至45 %，或者眼內(nèi)壓在最初三周內(nèi)降低至基線以下大約15%至20%?？傒d藥量為200 μ g。藥物釋放率為O. 2微克/天?？商娲?，釋放降壓脂質(zhì)的儲庫式植入物，適合供前房內(nèi)以及玻璃體內(nèi)施用的所述植入物被用于治療一種眼部病狀。所述植入物包含位于硅膠管中央的所述降壓脂質(zhì)的核心，該硅膠管的兩端由不可滲透的乙烯醋酸乙烯酯聚合物封閉，其中所述藥物從所述硅膠管的兩側(cè)流出以便提供線性釋放持續(xù)時間達21天。所述硅膠管直徑為1mm。所述降壓脂質(zhì)是一種EP2激動劑。所述眼內(nèi)壓當置于筋膜囊下空間內(nèi)時在最少2周內(nèi)降低到基線以下約18%至 20%?？商娲?，釋放降壓脂質(zhì)的儲庫式植入物，適合供前房內(nèi)以及玻璃體內(nèi)施用的所述植入物被用于治療一種眼部病狀。所述植入物包含位于聚己內(nèi)酯管中央的所述降壓脂質(zhì)的核心，該管的兩端被熱封，其中所述藥物從所述硅膠管的兩側(cè)流出以便提供觀察到的線性釋放持續(xù)時間達14天。所述管具有790 μ m的內(nèi)徑。所述管可以具有1090 μ m的外徑并且以46微克/天的釋放率釋放藥物或者所述管具有1350 μ m的外徑并且以66微克/天的釋放率釋放藥物?？商娲兀鲋踩胛锇s10至約50重量百分比的所述抗高壓劑以及約50至約90重量百分比的所述聚合物。實施例5·
把具有800μπι 和 IOOOym 內(nèi)徑(ID)以及 980 μ m、1150 μ m、1170 μ m 和 1180 μ m外徑的聚(ε-己內(nèi)酯)(PCL)管切割成8mm長。熱封所述管的開口兩端的一端并且使用注射器將不同數(shù)量(即，從大約O. OSmg至O. 4mg)的比馬前列素填充到每一所述管中。(參見圖12。)然后熱封所述開口端以便形成膠囊狀植入物。體外釋放分布圖在圖13至15中展
/Jn ο作為所述試驗的結(jié)果，得出以下結(jié)論PCT壁厚度影響滲透性在相對薄的壁的情況下，在管中的溶解率是速率確定步驟，由于穿過所述壁的擴散快因此可以通過增加填充增加所述釋放率。在厚壁的情況下，溶解率和壁厚度都控制釋放率。親水性添加劑(例如PEG 3350)顯著增加釋放率。本發(fā)明在范圍上并不限于所述示例性實施方案,這些示例性實施方案僅僅只在作為本發(fā)明的特定方面的說明。應(yīng)當認識到本發(fā)明不限于此。因此，本領(lǐng)域的技術(shù)人員所思及的任何以及所有可能的變化和修改被認為是在如在附加權(quán)利要求中所定義的本發(fā)明的范圍和精神內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種供眼內(nèi)使用以便治療眼內(nèi)壓升高的緩釋植入物，該植入物被構(gòu)造用于對患有眼內(nèi)壓(IOP)升高的患者進行前房內(nèi)或前玻璃體施用，所述植入物包含由聚合物包裹的抗高壓劑的核心，所述聚合物限制所述抗高壓劑從所述植入物進入所述患者眼中的流通率，其中所述植入物提供治療有效量的所述抗高壓劑進入所述眼中的線性釋放率持續(xù)時間達12天與365天之間。
2.如權(quán)利要求I所述的植入物，其中所述聚合物是非生物降解的聚合物。
3.如權(quán)利要求2所述的植入物，其中所述聚合物選自由硅膠彈性體、聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)以及聚氨酯組成的組。
4.如權(quán)利要求I所述的植入物，其中所述聚合物是生物可降解的聚合物。
5.如權(quán)利要求4所述的植入物，其中所述聚合物是脂肪族聚酯。
6.如權(quán)利要求I所述的植入物，其中抗高壓劑選自由以下組成的組降壓脂質(zhì)、β腎上腺素受體對抗劑、α腎上腺素激動劑、擬交感神經(jīng)藥、縮瞳劑、碳酸酐酶抑制劑、Rho激酶抑制劑、鈣通道阻滯劑、伐普坦(vaptan ;抗利尿激素受體對抗劑)以及大麻類。
7.如權(quán)利要求6所述的植入物，其中抗高壓劑選自由以下組成的組比馬前列素(bimatoprost)、拉坦前列素(Iatanoprost)、曲伏前列素(travoprost)、烏諾前列酮(unoprostone)、EP2/EP4 受體激動劑、噻嗎洛爾(timolol)、倍他洛爾(betaxolol)、左倍他洛爾(Ievobetaxolol)、卡替洛爾(carteolol)、左布諾洛爾(Ievobunolol)、心得安(propranolol)、溴莫尼定(brimonidine)、安普樂定(apraclonidine)、腎上腺素、地匹福林(dipivefrin)、毛果蕓香堿(pilocarpine)、多佐胺(dorzolamide)、布林佐胺(brinzolamide)、乙酰唑胺(acetazolamide)、Rho激酶抑制劑、紅海海綿素B化合物、PF-04217329、PF-03187207、AR-102、AL-6221、AL-3789、鈣通道阻滯劑、伐普坦、乙酸阿奈可他(anecortave acetate)及類似物、利尿酸以及大麻類。
8.如權(quán)利要求6所述的植入物，其中抗高壓劑是眼部抗高壓藥的組合。
9.如權(quán)利要求8所述的植入物，其中所述組合選自由以下組成的組比馬前列素/噻嗎洛爾、曲伏前列素/噻嗎洛爾、拉坦前列素/噻嗎洛爾、溴莫尼定/噻嗎洛爾以及多佐胺/噻嗎洛爾。
10.如權(quán)利要求I所述的植入物，其中所述抗高壓劑是EP2激動劑。
11.一種釋放降壓脂質(zhì)的儲庫式植入物，所述植入物適用于前房內(nèi)應(yīng)用和玻璃體內(nèi)應(yīng)用以便治療眼部病狀，并且包含由擠壓成細絲并且用醋酸纖維素涂布的API/PCL/普朗尼克類(Pluronics)制造的核心,其中所述儲庫式植入物提供降壓脂質(zhì)在12天時間內(nèi)的線性釋放率。
12.如權(quán)利要求11所述的儲庫式植入物，其中所述降壓脂質(zhì)是EP2激動劑。
13.如權(quán)利要求12所述的儲庫式植入物，其中所述眼部病狀是高眼壓癥。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的前房內(nèi)儲庫式植入物，其中所述眼內(nèi)壓在最少5周內(nèi)降低到基線以下約30%至45%。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的玻璃體內(nèi)儲庫式植入物，其中所述眼內(nèi)壓在最初3周內(nèi)降低到基線以下大約15%至20%的最大值。
16.如權(quán)利要求12所述的儲庫式植入物，其中所述總載藥量是200ug。
17.如權(quán)利要求12所述的儲庫式植入物，其中所述藥物釋放率是O.2微克/天。
18.一種釋放降壓脂質(zhì)的儲庫式植入物，所述植入物適用于前房內(nèi)和玻璃體內(nèi)應(yīng)用以便治療眼部病狀并且包含位于硅膠管中央的所述降壓脂質(zhì)的核心，所述硅膠管的末端由不可滲透的乙烯醋酸乙烯酯共聚物封閉，其中所述藥物從所述硅膠管的兩側(cè)流出以便提供在21天時間內(nèi)的線性釋放。
19.如權(quán)利要求18所述的儲庫式植入物，其中所述硅膠管具有Imm的直徑。
20.如權(quán)利要求18所述的儲庫式植入物，其中所述降壓脂質(zhì)是EP2激動劑。
21.如權(quán)利要求18所述的儲庫式植入物，其中所述眼部病狀是高眼壓癥。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的前房內(nèi)儲庫式植入物，其中當置于筋膜囊下空間內(nèi)時，所述眼內(nèi)壓在最少2周內(nèi)降低到基線以下約18 %至20 %。
23.一種釋放降壓脂質(zhì)的儲庫式植入物，所述植入物適用于前房內(nèi)和玻璃體內(nèi)應(yīng)用以便治療眼部病狀并且包含位于聚己內(nèi)酯管中央的所述降壓脂質(zhì)的核心，所述聚己內(nèi)酯管的末端被熱封，其中所述藥物從所述硅膠管的兩側(cè)流出以便提供在14天時間內(nèi)所觀察到的線性釋放。
24.如權(quán)利要求23所述的儲庫式植入物，其中所述管具有790μ m的內(nèi)徑。
25.如權(quán)利要求24所述的儲庫式植入物，其中所述管具有1090μ m的外徑并且以46微克/天的速率釋放藥物。
26.如權(quán)利要求25所述的儲庫式植入物，其中所述管具有1350μ m的外徑并且以66微克/天的速率釋放藥物。
27.一種用于治療眼內(nèi)壓升高的方法，所述方法包括向患有眼內(nèi)壓(IOP)升高的患者的前房內(nèi)或前玻璃體施用包含抗高壓劑和聚合物的緩釋植入物的步驟，所述植入物適用于前房內(nèi)和玻璃體內(nèi)應(yīng)用，且包含由聚合物所包裹的所述抗高壓劑的核心，所述聚合物限制所述抗高壓劑從所述植入物進入所述患者眼中的流通率，其中所述植入物提供治療有效量的所述抗高壓劑進入所述眼中的線性釋放率持續(xù)時間達12天與365天之間。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述植入物包含約10至約50重量百分比的所述抗高壓劑，以及約50至約90重量百分比的所述聚合物。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述植入物可降低IOP達基線IOP的約20%至約70%。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述核心包含擠壓成細絲并用醋酸纖維素涂布的API/PCL/普朗尼克類制劑。
31.一種釋放降壓脂質(zhì)的儲庫式植入物，所述植入物適用于前房內(nèi)應(yīng)用、后房(即虹膜后的睫狀溝中)應(yīng)用以及玻璃體內(nèi)應(yīng)用以便治療眼部病狀并且包含位于空心管中央的所述降壓脂質(zhì)的核心，其中所述管包含選自由以下組成的組的脂肪族聚酯聚合物聚己內(nèi)酯、聚乳酸、聚羥基乙酸以及聚乳酸-共-羥基乙酸，并且具有內(nèi)徑和外徑以及被熱封的末端，其中所述內(nèi)徑和外徑被設(shè)定尺寸以提供具有厚度足以控制所述降壓脂質(zhì)的釋放率的壁。
32.如權(quán)利要求31所述的儲庫式植入物，其中所述降壓脂質(zhì)是前列腺素類似物、前列腺胺、或EP2激動劑或EP4激動劑。
33.如權(quán)利要求31所述的儲庫式植入物，其中所述管具有75μπι至ΙΟΟΟμπι的內(nèi)徑。
34.如權(quán)利要求31所述的儲庫式植入物，其中所述管具有150μ m至1180 μ m的外徑。
35.如權(quán)利要求31所述的儲庫式植入物，其中所述管具有20μ m至150 μ m的壁厚，并且所述降壓脂質(zhì)的所述釋放率與所述核心中的所述降壓脂質(zhì)的量無關(guān)。
36.如權(quán)利要求31所述的儲庫式植入物，其中所述壁包含PEG并且所述降壓脂質(zhì)的所述釋放率與所述核心中的所述降壓脂質(zhì)的量無關(guān)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種供眼內(nèi)使用以便治療眼內(nèi)壓升高的緩釋植入物，該植入物被構(gòu)造用于對患有眼內(nèi)壓(IOP)升高的患者進行前房內(nèi)或前玻璃體施用，所述植入物包含由聚合物包裹的抗高壓劑的核心，所述聚合物限制所述抗高壓劑從所述植入物進入所述患者眼中的流通率，并且所述植入物提供治療有效量的所述抗高壓劑進入眼中的線性釋放率持續(xù)時間達14天與365天之間。
文檔編號A61K9/00GK102905688SQ201180023027
公開日2013年1月30日 申請日期2011年4月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月6日
發(fā)明者R·史, P·M·休斯, J·A·伯克, M·R·羅賓遜, 劉輝 申請人:阿勒根公司