專利名稱：可用作trpm8受體調(diào)節(jié)劑的取代的氮雜雙環(huán)咪唑衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及取代的氮雜雙環(huán)咪唑衍生物，含有所述衍生物的藥物組合物以及它們在治療由TRPM8(瞬時受體電位，melastatin亞家族，8型)通道介導的疾病和病癥中的用途。更具體地講，本發(fā)明的化合物可用于治療炎性疼痛、炎性痛覺過敏、炎性超敏病癥、神經(jīng) 性疼痛、神經(jīng)性冷異常性疼痛、炎性身體痛覺過敏、炎性內(nèi)臟痛覺過敏、因冷而惡化的心血管疾病和因冷而惡化的肺部疾病。
背景技術：
瞬時受體電位(TRP)通道是由多種刺激激活的非選擇性陽離子通道。到目前為止已經(jīng)鑒定了離子通道家族的許多成員，包括冷薄荷醇受體，也稱TRPM8(MCKEMY，D. D.等人，“冷受體的鑒定揭示了 TRP通道在熱感覺中的一般角色”(“Identification of a coldreceptorreveals a general role for TRP channels in thermosensation，，)，〈〈自然〉〉(Nature)，2002年，第52-58頁，第416卷第6876期)。熱敏TRP通道和相關的TRP樣受體(如TRPV1/2/3和TRPM8)共同地具有對熱暴露的整個持續(xù)過程的感覺反應性，選擇性地響應從有害高溫到有害低溫的閥值溫度以及某些模擬這些感覺的化學品。具體地講，已知TRPM8可被涼至冷溫度以及化學藥劑如薄荷醇和icilin所刺激，這可能是這些藥劑引起的治療性冷卻感覺的原因。TRPM8定位于原代傷害感受神經(jīng)元(Αδ纖維和C纖維)上，也被炎癥介導的第二信使信號調(diào)節(jié)(ABE，J.等人，“Ca2+依賴性PKC激活能介導薄荷醇誘導的瞬時受體電位 M8 的脫敏作用”(“Ca2+_dependent PKC activation mediatesmenthol-induceddesensitization of transient receptor potential M8，，)，《神經(jīng)科學通訊》(Neurosci. Lett.)，2006 年，第 140-144 頁，第 397 卷第 1-2 期；PREMKUMAR, L. S.等人，“蛋白激酶C介導的去磷酸化對瞬時受體電位melastatin 8的下調(diào)”(“Downregulationof Transient ReceptorPotential Melastatin 8by Protein KinaseC-MediatedDephosphorylation”)，《神經(jīng)科學雜志》(J. Neurosci. ), 2005 年，第11322-11329頁，第25卷第49期)。TRPM8在A A δ纖維和C纖維上的定位可在這樣的病理狀況中提供異常冷敏感性的基礎，在這類病理狀況中，這些神經(jīng)元被改變而導致疼痛，常常是燒灼性疼痛(K0BAYASHI，K.等人，“TRPM8、TRPAl和TRPVl的mRNA在具有a c纖維的大鼠原代傳入神經(jīng)元中的不同表達和與trk受體的共定位”(“Distinct expression ofTRPM8,TRPAl and TRPVImRNAs in ratprimary afferent neurons with a c-fibersand colocalization with trkreceptors，，)，《比較神經(jīng)病學雜志》(J. Comp. Neurol.),2005年，第596-606頁，第493卷第4期，596-606 ；R0ZA, C.等人，“小鼠中實驗性神經(jīng)瘤的接受過軸索顯微外科術的纖維中的冷敏感性”(“Coldsensitivity in axotomizedfibers of experimental neuromas in mice，，)，《疼痛》(Pain), 2006 年，第 24-36 頁，第120卷第1-2期；和XING，H.等人，“表達TRPM8的體覺神經(jīng)元的兩種不同的群體的化學敏感性和冷敏感性” (“Chemical and Cold Sensitivity of Two Distinctpopulations ofTRPM8-Expressing Somatosensory Neurons，，)，《神經(jīng)生理學雜志》(J. Neurophysiol·),2006年，第1221-1230頁，第95卷第2期)。由化學致冷或熱致冷誘導的寒冷耐受不良和反常燒灼感與廣泛范圍的臨床病癥中所見的癥狀極度相似，因而提供了用于開發(fā)TRPM8調(diào)節(jié)劑作為新型抗痛覺過敏劑或抗異常性疼痛劑的有力理論根據(jù)。TRPM8也已知是在腦、肺、膀胱、腸胃道、血管、前列腺和免疫細胞中表達，從而提供了治療性調(diào)節(jié)廣泛范圍的疾病的可能性。本領域中對于可用于治療哺乳動物中的疾病或病癥的TRPM8拮抗劑仍存在需求，其中所述疾病或病癥受TRPM8受體的調(diào)節(jié)所影響，如慢性或急性疼痛，或者造成這種疼痛的疾病，以及肺或血管功能障礙。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其溶劑化物、水合物、互變異構體和可藥用鹽
權利要求
1.一種式(I)化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構體或可藥用鹽，
2.根據(jù)權利要求I所述的化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構體或可藥用鹽，其中 R1選自氫、氟、氯、氟化C^2烷基和氟化Cp2烷氧基； R2選自氫、氯、三氟甲基和三氟甲氧基；前提條件是當R2不為氫時，則
3.根據(jù)權利要求2所述的化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構體或可藥用鹽，其中 R1選自氫、氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基；· R2選自氫和氯；前提條件是當R2為氯時，則
4.根據(jù)權利要求3所述的化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構體或可藥用鹽，其中R1選自氫、氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基；R2選自氫和氯；前提條件是當R2為氯時，則;V· IOCH3I選自丫 ·
5.根據(jù)權利要求4所述的化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構體或可藥用鹽，其中 R1選自氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基；XA · R2選自氫和氯；前提條件是當R2為氯時，則； · OCH3選自
6.根據(jù)權利要求4所述的化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構體或可藥用鹽，其中 R1選自氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基；R2選自氫和氯；前提條件是當R2為氯時，則
7.根據(jù)權利要求4所述的化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構體或可藥用鹽，其中 R1選自氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基； R2為氫；
8.根據(jù)權利要求4所述的化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構體或可藥用鹽，其中 R1選自氯和三氟甲基； R2為氫；
9.根據(jù)權利要求4所述的化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構體或可藥用鹽，其中R1為氯；R2為氧；
10.根據(jù)權利要求8所述的化合物，其中所述可藥用鹽選自鈉鹽、鉀鹽和甲磺酸鹽。
11.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含可藥用載體和根據(jù)權利要求I所述的化合物。
12.—種制備藥物組合物的方法，所述方法包括將根據(jù)權利要求I所述的化合物與可藥用載體混合。
13.一種治療炎性疼痛或神經(jīng)性疼痛的方法，所述方法包括將治療有效量的根據(jù)權利要求I所述的化合物給予需要這種治療的哺乳動物。
14.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中所述炎性疼痛是由于以下原因所致炎性腸疾病、內(nèi)臟疼痛、偏頭痛、術后疼痛、骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、背痛、下腰痛、關節(jié)痛、腹痛、胸痛、分娩、肌肉骨骼疾病、皮膚病、牙痛、發(fā)熱(pyresis)、燒傷、曬傷、蛇咬傷、毒蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲叮咬、神經(jīng)性膀胱功能障礙、間質性膀胱炎、尿道感染、鼻炎、接觸性皮炎/超敏反應、瘙癢、濕疹、咽炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸綜合征、膽囊炎、胰腺炎、乳房切除術后疼痛綜合征、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位、竇性頭痛、緊張性頭痛或蛛網(wǎng)膜炎。
15.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中所述炎性疼痛為炎性痛覺過敏。
16.根據(jù)權利要求15所述的方法，其中所述炎性痛覺過敏為炎性身體痛覺過敏或炎性內(nèi)臟痛覺過敏。
17.根據(jù)權利要求15所述的方法，其中所述炎性痛覺過敏是由于以下原因所致炎癥、骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、背痛、關節(jié)痛、腹痛、肌肉骨骼疾病、皮膚病、術后痛、頭痛、纖維肌痛、牙痛、燒傷、曬傷、昆蟲叮咬、神經(jīng)性膀胱功能障礙、尿失禁、間質性膀胱炎、尿道感染、咳嗽、哮喘、慢性阻塞性肺病、鼻炎、接觸性皮炎/超敏反應、搔癢、濕疹、咽炎、腸炎、過敏性腸綜合征、克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎。
18.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中所述炎性疼痛為內(nèi)臟疼痛。
19.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中所述神經(jīng)性疼痛是由于以下原因所致癌癥、神經(jīng)障礙、脊神經(jīng)和周圍神經(jīng)手術、腦腫瘤、創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)、脊髓創(chuàng)傷、慢性疼痛綜合征、纖維肌痛、慢性疲勞綜合征、神經(jīng)痛、狼瘡、肉樣瘤病、周圍神經(jīng)病變、雙側周圍神經(jīng)病變、糖尿病性神經(jīng)病變、中樞性疼痛、與脊髓損傷相關的神經(jīng)病變、中風、ALS、帕金森氏病、多發(fā)性硬化癥、坐骨神經(jīng)炎、下頜關節(jié)神經(jīng)痛、周圍神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)炎、殘肢痛、幻肢痛、骨折、口部神經(jīng)性疼痛、夏科氏痛、I型和II型復雜性區(qū)域疼痛綜合征(CRPSI/II)、神經(jīng)根病變、格-巴二氏綜合征、感覺異常性股痛、灼口綜合征、視神經(jīng)炎、發(fā)熱后神經(jīng)炎、游走性神經(jīng)炎、節(jié)段性神經(jīng)炎、貢博神經(jīng)炎、神經(jīng)元炎、頸臂神經(jīng)痛、顱部神經(jīng)痛、膝狀神經(jīng)節(jié)神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、偏頭痛性神經(jīng)痛、特發(fā)性神經(jīng)痛、肋間神經(jīng)痛、乳房神經(jīng)痛、摩頓氏神經(jīng)痛、鼻睫神經(jīng)痛、枕神經(jīng)痛、紅斑性肢痛病、斯路德氏神經(jīng)痛、蝶腭神經(jīng)痛、眶上神經(jīng)痛、外陰痛或翼管神經(jīng)痛。
20.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中所述神經(jīng)痛為三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛或灼痛。
21.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中所述神經(jīng)性疼痛為神經(jīng)性冷異常性疼痛。
22.根據(jù)權利要求21所述的方法，其中所述神經(jīng)性冷異常性疼痛是由于以下原因引起的疼痛脊神經(jīng)和周圍神經(jīng)手術或創(chuàng)傷、創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)、三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、灼痛、周圍神經(jīng)病變、糖尿病性神經(jīng)病變、中樞性疼痛、中風、周圍神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)炎、I和II型復雜性區(qū)域疼痛綜合征(CRPS Ι/II)或神經(jīng)根病變。
23.一種用于治療因冷而惡化的心血管疾病的方法，所述心血管疾病包括外周血管疾病、血管性高血壓、肺高血壓、雷諾氏病和冠狀動脈疾病，所述方法包括將治療有效量的根據(jù)權利要求I所述的化合物給予需要這種治療的哺乳動物。
24.根據(jù)權利要求I所述的化合物用于制備供在有需要的受試者中治療(a)炎性疼痛、(b)神經(jīng)性疼痛、(c)因冷而惡化的心血管疾病或(d)因冷而惡化的肺部疾病的藥物中的用途。
25.式(I-B)化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構體或可藥用鹽
26.根據(jù)權利要求25所述的化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構體或可藥用鹽，其中 R1選自氫、氟、氯、氟化CV2烷基和氟化CV2烷氧基； R2選自氫、氯、三氟甲基和三氟甲氧基； R3選自氫*、氣、氰 基、C^2燒基、氣化CV2燒基、Cu燒氧基、氣化Cu燒氧基、_O-(CH2) 2_0H、-0-CH2-C02H、- O- (CH2) 2-0- (C^4 燒基)、-O-CH2-(氣化 CV2 燒基)、_O-(CH2) 2-NRaRb 和-NRaRb ； 其中Ra和Rb各自獨立地選自氫和CV2烷基；作為另一種選擇，Ra和Rb與它們所鍵合的氮原子一起形成環(huán)狀結構，所述環(huán)狀結構選自吡咯烷-I-基、哌啶-I-基、哌嗪-I-基、4-甲基-哌嗪-I-基和嗎啉-4-基； Q為選自式(a)至(h)的任選取代的環(huán)狀結構
27.根據(jù)權利要求26所述的化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構體或可藥用鹽，其中 R1選自氫、氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基；R2選自氫和氯； R3 選自氫、氣、氰基、。卜4 燒氧基、-O-(CH2) 2-0H、-0_CH2-C02H、_0_ (CH2) 2_0_ (。卜2 燒基)、-O-CH2-(氟化 Cp2 烷基)、-O-(CH2)2-NRARBj|^g -I-基、哌啶 _1_ 基、哌嗪 _1_ 基、4-甲基-哌嗪-I-基和嗎啉-4-基； 其中Ra和Rb各自為獨立選擇的CV2烷基；作為另一種選擇，Ra和Rb與它們所鍵合的氮原子一起形成環(huán)狀結構，所述環(huán)狀結構選自吡咯烷-I-基、哌啶-I-基、4-甲基-哌嗪-I-基和嗎啉-4-基； Q為選自式(a)至(h)的任選取代的環(huán)狀結構
28.根據(jù)權利要求27所述的化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構體或可藥用鹽，其中 R1選自氫、氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基； R2選自氫和氯； R3選自氧、氣、氛基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、_0-CH2-CF3、-O-(CH2)2-OCH3、-O-(CH2)2-OH>-O- (CH2) 2-C02H、卩比略燒-I-基、嗎琳-4-基、喊唳-I-基、4_甲基-喊嚷-I-基、-O- (CH2) 2-N (CH3) 2、-O- (CH2) 2-(嗎啉-4-基)、-O- (CH2) 2_ (批咯燒-I-基)和-O- (CH2) 2_ (4-甲基-哌嗪-I-基)； Q選自I-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、I-甲基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基、I-甲基-3-叔丁基-4-氟-吡唑-5-基、I-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡唑-5-基、I-甲基-3-三氟甲基-4-氯-吡唑-5-基、I-甲基-3-叔丁基-4-甲氧基-吡唑-5-基、I-甲基-3- (1，I- 二甲基-2-氟-乙基)-4-氯-吡唑-5-基、I-叔丁基-吡唑-4-基、I-叔丁基-5-甲基-吡唑-4-基、I-甲基-3-叔丁基-咪唑-2-基、3-叔丁基-異噁唑-5-基、3-叔丁基-4-氰基-異噁唑-5-基、4-異丙基-噻吩-2-基、5-異丙基-噻吩-3-基、4-叔
29.根據(jù)權利要求28所述的化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構體或可藥用鹽，其中 R1選自氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基； R2選自氫和氯； R3 選自氫!、氣、氰 基、甲氧基、異丙氧基、-O-CH2-CF3> -O-(CH2)2-0CH3、-O-(CH2)2-0H、批咯烷-I-基、嗎啉-4-基、哌啶-I-基、4-甲基-哌嗪-I-基、-O-(CH2)2-N(CH3)2和-0-(CH2)2-(嗎啉-4-基)； Q選自I-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、I-甲基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基、I-甲基-3-叔丁基-4-氟-吡唑-5-基、I-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡唑-5-基、I-甲基-3-叔丁基-4-甲氧基-吡唑-5-基、I-甲基-3-(1，I-二甲基-2-氟-乙基)-4-氯-吡唑-5-基、3-叔丁基-異噁唑-5-基、3-叔丁基-4-氰基-異噁唑-5-基、4-異丙基-噻吩-2-基、5-異丙基-噻吩-3-基、4-叔丁基-呋喃-2-基、4-叔丁基-5-溴-呋喃-2-基
30.根據(jù)權利要求28所述的化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構體或可藥用鹽，其中 R1選自氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基； R2選自氫和氯；R3選自氣、甲氧基、異丙氧基、-O-CH2-CF3、-O- (CH2) 2-0CH3、-0- (CH2) 2~0H>卩比略燒- I-基、嗎啉-4-基、哌啶-I-基、4-甲基-哌嗪-I-基和-0-(CH2)2-(嗎啉-4-基)； Q選自I-甲基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基、I-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡唑-5-基、I-甲基-3-(1，I-二甲基-2-氟-乙基)-4-氯-吡唑-5-基、3-叔丁基-異噁
31.根據(jù)權利要求28所述的化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構體或可藥用鹽，其中 R1選自氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基； R2為氫； R3 選自氣、甲氧基、異丙氧基、_0-CH2-CF3、-O-(CH2) 2-OCH3、-O-(CH2) 2-0H、嗎琳 _4-基、哌啶-I-基和-O- (CH2) 2-(嗎啉-4-基)； Q選自I-甲基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基、I-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡唑-5-基和I-甲基-3-(1，I-二甲基-2-氟-乙基)-4-氯-吡唑-5-基。
32.根據(jù)權利要求4所述的化合物或其溶劑化物、水合物、互變異構體或可藥用鹽，其中 R1選自氯和三氟甲基；R2為氫；R3為-OCH35Q選自I-甲基-3-叔丁基-4-氯-吡唑-5-基和I-甲基-3-叔丁基-4-氰基-吡唑-5-基。
33.一種式(I-S)化合物或其可藥用鹽
34.式(I-S)化合物的晶體形式
35. 一種用于制備式(I-S)化合物或其可藥用鹽的方法，
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的氮雜雙環(huán)咪唑衍生物，含有所述衍生物的藥物組合物以及它們在治療由TRPM8介導的疾病和病癥中的用途，所述疾病和病癥包括例如炎性疼痛、炎性痛覺過敏、炎性超敏病癥、神經(jīng)性疼痛、神經(jīng)性冷異常性疼痛、炎性身體痛覺過敏、炎性內(nèi)臟痛覺過敏、因冷而惡化的心血管疾病和因冷而惡化的肺部疾病。
文檔編號A61K31/437GK102884063SQ201180022551
公開日2013年1月16日 申請日期2011年3月3日 優(yōu)先權日2010年3月5日
發(fā)明者M.R.普萊爾, R.卡爾沃, J.陳, S.米加拉, D.帕克斯, W.帕森斯, S.巴倫泰恩, S.布拉努姆 申請人:詹森藥業(yè)有限公司