專利名稱：用于治療疼痛的血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑與類鴉片激動(dòng)劑的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有用于治療或管控疼痛的特定特性的血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑的用途，且涉及特異性血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑自身或與類鴉片激動(dòng)劑組合用于治療或管控疼痛的用途。
背景技術(shù)：
疼痛是與實(shí)際存在或潛在組織損傷有關(guān)或根據(jù)所述損傷所闡述的不舒適感覺和情緒體驗(yàn)(國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)(International Association for the Study of Pain,IASP),疼痛術(shù)語(Pain Terminology))。例如,手術(shù)后的急性疼痛通常在疼痛的潛在源被移除或創(chuàng)傷已愈合時(shí)消除。慢性疼痛持續(xù)時(shí)間超過急性疼痛或超過創(chuàng)傷愈合的預(yù)期時(shí)間(美國(guó)疼痛協(xié)會(huì)(American Pain Society). “初級(jí)保健設(shè)置中的疼痛控制(Pain Control in the Primary CareSetting) ”2006 :15)。神經(jīng)性疼痛是由神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性損害或功能障礙所引發(fā)或造成的疼痛。當(dāng)損害或功能障礙影響周圍神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)發(fā)生周邊神經(jīng)性疼痛且當(dāng)損害或功能障礙影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)發(fā)生中樞神經(jīng)性疼痛(國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)(IASP))。目前有多種類型的治療劑用于治療疼痛。其中最主要的治療劑是類鴉片激動(dòng)劑，例如嗎啡(morphine)、輕可酮(oxycodone)、美沙酮(methadone)、左啡諾(Ievorphanol)和曲馬朵(tramadol)。特別是嗎啡和其它類鴉片激動(dòng)劑作為鎮(zhèn)痛劑的臨床使用受到安全和耐受性問題(包括呼吸抑制、鎮(zhèn)靜、惡心和嘔吐)以及產(chǎn)生耐受性和生理及心理依賴的可能性的限制。利用類鴉片獲得較大的治療指數(shù)的努力包括研發(fā)替代調(diào)配物(例如延遲或延長(zhǎng)釋放)和類鴉片輪換使用策略，其中在治療過程期間患者輪換服用不同的類鴉片激動(dòng)劑。患者自控式鎮(zhèn)痛(patient-controlled analgesia)的引入使得能夠自我滴定類鴉片激動(dòng)劑來最優(yōu)化鎮(zhèn)痛功效與治療相關(guān)聯(lián)副作用之間的平衡。然而，到目前為止，減少類鴉片消耗量獲得較小的鎮(zhèn)痛作用。增強(qiáng)類鴉片激動(dòng)劑的治療指數(shù)的另一種途徑是組合療法，其中類鴉片與一種通過不同的作用機(jī)制治療疼痛的藥劑組合投與。增加內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)水平的醫(yī)藥劑(例如血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI))已證實(shí)用于治療許多疼痛病狀具有臨床益處。這些藥劑通過結(jié)合到血清素(5-羥色胺，5-HT)和去甲腎上腺素(NE)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(分別為SERT和NET)來抑制血清素和去甲腎上腺素二者的再攝取。20多年以前，地昔帕明(desipramine，一種抑制去甲腎上腺素和血清素再攝取的三環(huán)抗抑郁劑)在手術(shù)后牙科疼痛中顯示增強(qiáng)嗎啡的鎮(zhèn)痛作用(萊文(Levine)等人，(1986)疼痛(Pain) 27:45-49)。組合療法用于治療疼痛的可能性仍是活躍的研究領(lǐng)域。舉例來說，最近報(bào)導(dǎo)了在臨床前大鼠疼痛模型中通過鞘內(nèi)注射的嗎啡與SNRI馬普替林(maprotiline)和阿米替林(amitriptyline)之間的相互作用(佩特森(Pettersen)等人，(2009)麻醉與鎮(zhèn)痛學(xué)(Anestheia & Analgesia)109 :1312-1317)。
盡管有利用組合療法的早期跡象和多年的研究，但沒有常用的將SNRI和類鴉片激動(dòng)劑組合的治療方案。因此，業(yè)內(nèi)仍需要探索SNRI與類鴉片激動(dòng)劑的組合用于治療疼痛的潛在效用。業(yè)內(nèi)還需要識(shí)別SNRI當(dāng)與類鴉片激動(dòng)劑組合時(shí)提供最大鎮(zhèn)痛作用的藥理性質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及特定血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)用于治療疼痛的用途和SNRI與類鴉片激動(dòng)劑一起用于治療疼痛的用途。而且，本發(fā)明涉及血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑和類鴉片激動(dòng)劑的用途，其中所述類鴉片激動(dòng)劑是以比當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)獲得給定水平的鎮(zhèn)痛作用所需要的劑量低的劑量使用。雙重血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑4- [2- (2，4，6-三氟-苯氧基甲基)~苯基]-哌啶(I)和其醫(yī)藥上可接受的鹽
iT、F
I
N
H
I其揭示于美國(guó)申請(qǐng)案第12/617,821號(hào)和第12/617，838號(hào)中，這兩個(gè)申請(qǐng)案分別作為 US 2010/0125092 Al 和 US 2010/0125093 Al 在 2010 年 5 月 20 日公開。特別是，其中揭示化合物I的鹽酸鹽?；衔颕已在基于細(xì)胞的活體外神經(jīng)遞質(zhì)攝取分析中顯示是NET和SERT活性的強(qiáng)效抑制劑且已在活體內(nèi)在疼痛的臨床前模型中證實(shí)有功效。因此，預(yù)期化合物I用于治療疼痛是有益的。已在大鼠福爾馬林(formalin)疼痛模型中證實(shí)，化合物I與次有效劑量(subefficacious dose)的嗎啡一起共同投與使得疼痛行為顯著降低。因此，化合物I已證實(shí)與嗎啡對(duì)于鎮(zhèn)痛具有協(xié)同相互作用。特別是，預(yù)期化合物I與類鴉片激動(dòng)劑的共同投與以較低的類鴉片劑量提供有效鎮(zhèn)痛，即，預(yù)期降低類鴉片使用量。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及治療哺乳動(dòng)物的疼痛病狀的方法，所述方法包含向哺乳動(dòng)物投與4-[2-(2，4，6-三氟-苯氧基甲基)_苯基]-哌啶或其醫(yī)藥上可接受的鹽。本發(fā)明的另一方面涉及治療疼痛病狀的方法，所述方法包含投與4-[2-(2，4，6_三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶或其醫(yī)藥上可接受的鹽，和類鴉片激動(dòng)劑。在特定方面中，在組合療法中，類鴉片激動(dòng)劑是以當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)對(duì)于提供鎮(zhèn)痛作用次有效的劑量投與，即以比當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)獲得給定水平的鎮(zhèn)痛作用所需要的劑量低的劑量投與。在另一特定方面中，在組合療法中，將次有效劑量的4-[2- (2,4,6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶和次有效劑量的類鴉片激動(dòng)劑投與給患者。在特定方面中，以上方法所針對(duì)的疼痛病狀是慢性疼痛。類鴉片激動(dòng)劑(例如用于治療疼痛的鎮(zhèn)痛劑)包括(但不限于)嗎啡、羥可酮、美沙酮、左啡諾和曲馬朵。在特定方面中，本發(fā)明涉及治療疼痛病狀的組合方法，其中所述類鴉片激動(dòng)劑是嗎啡。在另一特定方面中，本發(fā)明涉及治療疼痛病狀的組合方法，其中所述類鴉片激動(dòng)劑是羥可酮。本發(fā)明的另一方面涉及在哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的方法，所述方法包含向哺乳動(dòng)物投與4-[2- (2,4, 6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶或其醫(yī)藥上可接受的鹽；和在哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的方法，所述方法包含向哺乳動(dòng)物投與4-[2- (2,4,6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶或其醫(yī)藥上可接受的鹽，和類鴉片激動(dòng)劑。在再一方面中，本發(fā)明涉及其中類鴉片激動(dòng)劑是以比當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)獲得給定水平的鎮(zhèn)痛作用所需要的劑量低的劑量投與的方法。在又另一方面中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物包含4-[2-(2，4，6_三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶或其醫(yī)藥上可接受的鹽、類鴉片激動(dòng)劑和醫(yī)藥上可接受的 載劑。在特定方面中，類鴉片激動(dòng)劑是嗎啡，或類鴉片激動(dòng)劑是羥可酮。已觀察到，SNRI對(duì)于去甲腎上腺素再攝取(NET活性)的抑制與血清素再攝取(SERT活性)的抑制相比具有介于約2倍與約40倍之間的選擇性(如通過來自活體外神經(jīng)遞質(zhì)攝取分析的SERT IC50值對(duì)NET IC50值的比率所測(cè)定)，SNRI與類鴉片激動(dòng)劑展示協(xié)同作用，而SERT選擇性SNRI未展示協(xié)同作用。因此，本發(fā)明的另一方面涉及預(yù)測(cè)血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑與類鴉片激動(dòng)劑一起用于治療疼痛是否提供協(xié)同作用的方法，所述方法包含在活體外神經(jīng)遞質(zhì)攝取分析中測(cè)量SERT IC5tl值和NET IC5tl值，并確定SERT IC5tl值對(duì)NET IC5tl值的比率是否介于約2與約40之間，包括介于約2與約30之間、介于約4與約30之間和介于約4與約10之間。本發(fā)明的又再一方面涉及治療哺乳動(dòng)物的疼痛病狀的方法，所述方法包含向哺乳動(dòng)物投與血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑和類鴉片激動(dòng)劑，其中類鴉片激動(dòng)劑是以比當(dāng)單獨(dú)投與時(shí)治療疼痛病狀所投與的劑量低的劑量投與，其中血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑展示SERT IC50值對(duì)NET IC50值的比率(在活體外神經(jīng)遞質(zhì)攝取分析中所測(cè)定)介于約2與約40之間，包括介于約2與約30之間、介于約4與約30之間和介于約4與約10之間。本發(fā)明的再另一方面涉及血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，其是[2- (2,4,6-三氟-苯氧基甲基)_苯基]-哌啶或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其與類鴉片激動(dòng)劑組合用于治療哺乳動(dòng)物的疼痛病狀。額外方面涉及血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，其是[2- (2,4,6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其與類鴉片激動(dòng)劑組合用于在哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。


參照附圖來圖解說明本發(fā)明的各個(gè)方面。圖I將在大鼠福爾馬林模型中通過將SNRI (空白條柱，第一 η值)和lmg/kg嗎啡令(η = 4)的單獨(dú)效應(yīng)相加所預(yù)測(cè)的正規(guī)化到媒劑治療的動(dòng)物的回縮減少的回縮減少百分?jǐn)?shù)與從以下的組合(有條紋的條柱，第二η值)所觀察到的效應(yīng)進(jìn)行比較(a)4-[2-(2，4，6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶鹽酸鹽(10mg/kg) (η = 12，13)、(b)鹽酸托莫西汀(atomoxetinehydrochloride) (lOmg/kg) (n = 12,16),和(c)鹽酸度洛西汀(duloxetinehydrochloride) (5mg/kg) (n = 5,5),其中 n 是重復(fù)次數(shù)。圖2顯示在大鼠福爾馬林模型中4- [2- (2，4，6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶鹽酸鹽⑴的結(jié)果。(a)嗎啡SC單獨(dú)(η = 4-5)和嗎啡SC加上10mg/kg IP化合物I (η=6-12)的劑量反應(yīng)曲線(DRC)以及所得ED5tl值和置信區(qū)間(Cl) ； (b)嗎啡SC單獨(dú)(η =4-5)和嗎啡SC加上3mg/kg IP化合物I (η = 6-12)的劑量反應(yīng)曲線以及所得ED5tl值和置信區(qū)間(Cl) ； (c)化合物IIP單獨(dú)(η = 13-15)和化合物IIP加上lmg/kg嗎啡SC (η =6-12)的劑量反應(yīng)曲線以及所得ED5tl值和置信區(qū)間(Cl) ；(d)比較來自嗎啡SC劑量反應(yīng)+10mg/kg IP化合物I的ED50 ;來自嗎啡SC劑量反應(yīng)+3mg/kg IP化合物I的ED50 ;和來自化合物IIP劑量反應(yīng)+嗎啡SC lmg/kg的ED5tl的等輻射分析，并在來自化合物I劑量反應(yīng)曲線的ED5tl與來自嗎啡劑量反應(yīng)曲線的ED5tl之間劃相加線。(n = H1-Ii2)表示在劑量反應(yīng)曲線上重復(fù)次數(shù)的范圍。圖3顯示在大鼠福爾馬林模型中4- [2- (2，4，6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌 唳鹽酸鹽(I)的結(jié)果。(a)輕可酮SC單獨(dú)(η = 4-13)和輕可酮SC加上10mg/kg IP化合物l(n = 5-6)的劑量反應(yīng)曲線(DRC)以及所得ED5tl值和置信區(qū)間(Cl) ； (b)比較來自羥可酮SC劑量反應(yīng)+10mg/kg IP化合物I的ED5tl的等輻射分析，并在來自化合物I劑量反應(yīng)曲線的ED5tl與來自羥可酮?jiǎng)┝糠磻?yīng)曲線的ED5tl之間劃加性線。圖4顯示在大鼠福爾馬林模型中托莫西汀結(jié)果的等輻射分析。圖5顯示在大鼠福爾馬林模型中度洛西汀結(jié)果的等輻射分析。
具體實(shí)施例方式定義當(dāng)闡述本發(fā)明化合物和方法時(shí)，除非另有說明，否則以下術(shù)語具有以下含義。另夕卜，除非所用上下文明確指示其它含義，否則本文所用的單數(shù)形式“一”和“所述”包括相應(yīng)的復(fù)數(shù)形式。術(shù)語“治療有效量”是指當(dāng)投與給有需要的患者時(shí)足以實(shí)現(xiàn)治療的量，S卩，獲得所要治療效果所需要的藥物的量。舉例來說，用于治療疼痛的治療有效量是(例如)減少、抑制、消除或預(yù)防疼痛癥狀或者治療疼痛的潛在病因所需要的化合物的量。另一方面，術(shù)語“有效量”是指足以獲得所要結(jié)果的量，所述所要結(jié)果可能不一定為治療結(jié)果。術(shù)語“次有效量”或等效地“次有效劑量”是指低于治療有效量或劑量的量或劑量。在治療疼痛的情況下，“次有效劑量”是低于獲得給定水平的鎮(zhèn)痛作用所需劑量的劑量。本文所用術(shù)語“治療(treating或treatment) ”是指諸如哺乳動(dòng)物(尤其為人類)等患者的疾病或醫(yī)學(xué)病狀(例如疼痛)的治療，其包括下列各項(xiàng)中的一個(gè)或一個(gè)以上(a)預(yù)防發(fā)生所述疾病或醫(yī)學(xué)病狀，即，患者的預(yù)防性治療；(b)改善所述疾病或醫(yī)學(xué)病狀，即，消除患者的所述疾病或醫(yī)學(xué)病狀或使其消退；(C)抑制所述疾病或醫(yī)學(xué)病狀，即，減緩或阻止患者的所述疾病或醫(yī)學(xué)病狀的發(fā)展；或(d)緩解患者的所述疾病或醫(yī)學(xué)病狀的癥狀。舉例來說，術(shù)語“治療疼痛”將包括管控疼痛、減輕疼痛、防止疼痛發(fā)生、控制疼痛、改善疼痛、抑制疼痛和/或緩解疼痛的癥狀。術(shù)語“患者”打算包括那些需要治療或疾病預(yù)防、目前正在治療以預(yù)防疾病或治療特定疾病或醫(yī)學(xué)病狀的哺乳動(dòng)物(例如人類)以及在分析(例如動(dòng)物模型)中評(píng)價(jià)或使用本發(fā)明化合物的測(cè)試個(gè)體。本文所用的術(shù)語“組合療法”是指作為治療方案的一部分投與兩種或兩種以上的治療劑打算從治療劑的組合作用提供有益效果。術(shù)語“慢性疼痛”是指從原始損傷或病狀開始持續(xù)時(shí)間超過預(yù)期恢復(fù)時(shí)期的疼痛。慢性疼痛的一個(gè)實(shí)例是皰疹后神經(jīng)痛，其中與皰疹感染相關(guān)聯(lián)的疼痛持續(xù)時(shí)間超過感染本身。臨床上，“慢性疼痛”可定義為持續(xù)時(shí)間超過給定時(shí)期、通常約3個(gè)月的疼痛。本文所用闡述兩種藥劑的組合的效應(yīng)的術(shù)語“協(xié)同作用”或“協(xié)同效應(yīng)”是指大于個(gè)別效應(yīng)的總和的效應(yīng)。如下文所闡述，協(xié)同作用是由具有不重疊95%置信區(qū)間的ED5tl值(觀察到半最大效應(yīng)的劑量)位移的統(tǒng)計(jì)顯著性且通過等輻射分析來證實(shí)。在本文中定義為4-[2- (2，4，6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶的術(shù)語“化合物I ”任選地還包括4- [2- (2，4，6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶的醫(yī)藥上可接受的鹽，此與使用術(shù)語的上下文一致。 術(shù)語“嗎啡”包括嗎啡的所有醫(yī)藥上可接受的鹽和投與形式，特別包括硫酸嗎啡。術(shù)語“羥可酮”包括羥可酮的所有醫(yī)藥上可接受的鹽和投與形式，特別包括鹽酸羥可酮。本文所用的所有其它術(shù)語均打算具有其所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所了解的一般含義。在臨床前模型中與類鴉片激動(dòng)劑的協(xié)同作用的i正實(shí)在大鼠福爾馬林疼痛模型中評(píng)價(jià)4-[2- (2,4,6-三氟-苯氧基甲基)_苯基]-哌啶(I)與類鴉片激動(dòng)劑嗎啡和羥可酮的組合在減輕疼痛方面的功效。觀察測(cè)試化合物抑制由福爾馬林注射誘導(dǎo)的足爪回縮行為的程度。 化合物I對(duì)于NET具有約4倍選擇性(如從在活體外在基于人類重組細(xì)胞的分析中所觀察到的SERT IC5tl值對(duì)NET IC5tl值的比率所測(cè)定)和約10倍選擇性(如在活體外使用大鼠腦突觸小體制備物(synaptosomal preparation)所測(cè)定)。如以下實(shí)例中進(jìn)一步闡述，ED5tl值(觀察到半最大效應(yīng)的劑量)是根據(jù)單獨(dú)的化合物I、單獨(dú)的嗎啡、在固定劑量的嗎啡存在下的化合物I和在固定劑量的化合物I存在下的嗎啡的劑量反應(yīng)曲線來測(cè)定。以10mg/kg的劑量添加化合物I明顯地使嗎啡劑量反應(yīng)曲線移到較低嗎啡劑量，也就是說化合物I與嗎啡的共同投與使得以較低劑量的嗎啡獲得相當(dāng)?shù)墓π?。注意圖2a中的不重疊置信區(qū)間。同樣地，以lmg/kg添加嗎啡明顯地使化合物I劑量反應(yīng)曲線移到較低化合物I劑量(圖2c)。10mg/kg的化合物I與嗎啡之間的協(xié)同相互作用通過等輻射分析在數(shù)學(xué)上證實(shí)，其顯示兩種藥物的共同投與產(chǎn)生的效應(yīng)大于如果將效應(yīng)簡(jiǎn)單地相加所預(yù)期的效應(yīng)，即嗎啡加上化合物I (10mg/kg)的劑量反應(yīng)曲線的ED5tl完全位于相加線的左側(cè)(參見實(shí)例I和圖2d)。超過相加效應(yīng)也可通過比較個(gè)別效應(yīng)的總和與共同投與的結(jié)果來說明。單一投與10mg/kg化合物I使回縮行為抑制20±7%且投與lmg/kg嗎啡使回縮行為抑制13±11%，這兩者均不能視為統(tǒng)計(jì)上顯著的。如圖Ia中所顯示，由次有效劑量(10mg/kg化合物I和lmg/kg嗎啡)的共同投與引起的73±6%抑制大大高于如果效應(yīng)簡(jiǎn)單地相加所預(yù)期的抑制。在大鼠福爾馬林模型中化合物I和羥可酮的共同投與獲得類似結(jié)果。以10mg/kg的劑量添加化合物I明顯地使羥可酮?jiǎng)┝糠磻?yīng)曲線移到較低羥可酮?jiǎng)┝?，如由圖3a中的不重疊置信區(qū)間所顯示。10mg/kg的化合物I和羥可酮之間的協(xié)同相互作用通過等輻射分析在數(shù)學(xué)上證實(shí)，其圖解說明于圖3b中。還研究了血清素和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的占用與所觀察到的功效之間的關(guān)系。在以10mg/kg(觀察到與嗎啡和羥可酮二者具有協(xié)同作用的劑量)服用化合物I的動(dòng)物的腰脊髓中的占用率為81±6% NET且46±20% SERT。在以3mg/kg (未觀察到與嗎啡(與3mg/kg化合物I 一起測(cè)試的唯一類鴉片)的協(xié)同作用的劑量)服用化合物I的動(dòng)物中的占用率為77±15% NET和23±14% SERT。這些結(jié)果與類鴉片激動(dòng)劑的協(xié)同作用需要去甲腎上腺素和血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的充分占用且NET占優(yōu)勢(shì)的假設(shè)一致。此外，對(duì)NET比對(duì)SERT高的占用率的觀察結(jié)果與活體外分析中的NET選擇性的觀察結(jié)果一致。比較化合物的研究為進(jìn)一步了解與類鴉片激動(dòng)劑展示協(xié)同作用的SNRI的NET活性特性對(duì)SERT活性特性的比率，還在大鼠福爾馬林模型中研究了具有不同曲線的化合物。
托莫西汀在基于人類重組細(xì)胞的分析中已顯示，在活體外對(duì)于NET具有約20倍選擇性且使用大鼠腦突觸小體制備物具有約30倍選擇性。10mg/kg劑量的托莫西汀使嗎啡劑量反應(yīng)曲線移向較低嗎啡劑量。而且，以lmg/kg添加嗎啡也使得托莫西汀劑量反應(yīng)曲線移到較低托莫西汀劑量。托莫西汀與嗎啡之間的協(xié)同相互作用通過等輻射分析加以證實(shí)(圖4)且進(jìn)一步在圖Ib中圖解說明,其中由次有效劑量(10mg/kg托莫西汀與lmg/kg嗎啡)的共同投與引起的抑制看起來明顯地高于個(gè)別效應(yīng)的總和。與此相比，度洛西汀在基于人類重組細(xì)胞的分析中對(duì)于SERT具有約10倍選擇性且在大鼠腦突觸小體制備物中對(duì)于SERT具有約5倍選擇性，其并未展示嗎啡節(jié)約效應(yīng)(morphine sparing effect)。盡管單一投與10mg/kg度洛西汀顯著抑制回縮行為，且IOmg/kg劑量的度洛西汀使嗎啡劑量反應(yīng)曲線移到較低嗎啡劑量，但lmg/kg劑量的嗎啡不能使度洛西汀劑量反應(yīng)曲線產(chǎn)生位移。在3mg/kg、5mg/kg或10mg/kg度洛西汀下缺乏嗎啡節(jié)約效應(yīng)由等輻射分析加以證實(shí)(圖5)且在圖Ic中以圖表圖解說明關(guān)于次有效劑量(5mg/kg度洛西汀和lmg/kg嗎啡)的組合，所述組合并未明顯地超過預(yù)期的相加效應(yīng)。在服用5mg/kg度洛西汀的動(dòng)物中的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白占用率為約63 % NET和約91 %SERT。(參見下文分析2中的表5)。利用SERT選擇性SNRI在任一劑量下均未觀察到與嗎啡的協(xié)同作用。然而，當(dāng)5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊(ondansetron)與次有效劑量的度洛西汀(5mg/kg)共同投與時(shí)，觀察到嗎啡節(jié)約效應(yīng)。此觀察結(jié)果表明，借助度洛西汀，SERT介導(dǎo)的5-HT水平增加阻止SERT選擇性雙重SNRI與嗎啡之間的協(xié)同相互作用。已證實(shí)在人類中具有鎮(zhèn)痛活性的化合物在大鼠福爾馬林模型中展示功效(勒巴斯(LeBars) (2001)藥理學(xué)評(píng)論(Pharmacol. Rev. ) 53 :597-652 ;威格士 (Vissers)等人，(2006)藥理學(xué)、生物化學(xué)和行為(Pharmacology, Biochemistry and Behavior) 84 479-486)。舉例來說，在本文中所闡述的實(shí)驗(yàn)中在10mg/kg下展示抗傷痛刺激的度洛西汀是由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(U.S. FDA)批準(zhǔn)用于治療許多慢性疼痛病狀，例如糖尿病周圍神經(jīng)性疼痛、纖維肌痛、慢性下背痛和骨關(guān)節(jié)炎疼痛。((還參見斯科賈維斯基(Skljarevski)等人，(2009)歐洲神經(jīng)病學(xué)雜志(European Journal of Neurology) 16 1041-1048 ;查普爾(Chappell)等人，(2009)疼痛(Pain) 146 :253-260)。這些結(jié)果提供了一種預(yù)測(cè)SNRI是否將預(yù)期提供與類鴉片激動(dòng)劑的協(xié)同相互作用來治療疼痛的方法，所述方法包含在活體外神經(jīng)遞質(zhì)攝取分析中測(cè)量SERT IC5tl值和NET IC5tl值并確定SERT IC5tl值對(duì)NET IC50值的比率是否介于約2與約40之間，包括介于約2與約30之間、介于約4與約30之間和介于約4與約10之間。治療方法因此，SNRI 4-[2-(2，4，6_三氟-苯氧基甲基)_苯基]-哌啶(I)和化合物I與類鴉片激動(dòng)劑(特別是嗎啡或羥可酮)的組合預(yù)期可特別用于治療疼痛病狀，其中類鴉片藥劑是以比當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)最優(yōu)鎮(zhèn)痛效果所需要的劑量低的劑量使用。組合療法預(yù)期允許以較低劑量的類鴉片獲得相同的鎮(zhèn)痛作用，因此減少與類鴉片使用相關(guān)聯(lián)的任何副作用。而且，化合物I與類鴉片激動(dòng)劑、特別是嗎啡或羥可酮的組合預(yù)期可用于治療疼痛病狀，其中每一藥劑均以次有效劑量存在。組合療法可發(fā)揮效用的疼痛病癥包括急性疼痛病癥和慢性疼痛病癥，包括炎癥性疼痛和神經(jīng)性疼痛。更特定地，這些疼痛包括與以下有關(guān)或由其引起的疼痛關(guān)節(jié)炎；背痛，包括慢性下背痛；慢性手術(shù)后疼痛；癌癥，包括腫瘤相關(guān)性疼痛(例如，骨痛、頭痛、面 部疼痛或內(nèi)臟痛)和與癌癥療法相關(guān)聯(lián)的疼痛(例如，化療后綜合癥)；纖維肌痛；頭痛，包括慢性緊張性頭痛；與多肌痛相關(guān)聯(lián)的炎癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎；偏頭痛；神經(jīng)性疼痛，包括復(fù)雜的區(qū)域性疼痛綜合癥；手術(shù)后疼痛；肩痛；中樞性疼痛綜合癥，包括中風(fēng)后疼痛和與脊髓損傷及多發(fā)性硬化相關(guān)聯(lián)的疼痛；幻肢痛；與帕金森氏病(Parkinson' sdisease)相關(guān)聯(lián)的疼痛；內(nèi)臟痛(例如，腸易激綜合癥)、糖尿病性周圍神經(jīng)病變(DPN)、HIV相關(guān)神經(jīng)病變、皰疹后神經(jīng)痛(PHN)和化學(xué)療法誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變。當(dāng)用于組合療法中時(shí)，將化合物I與類鴉片激動(dòng)劑物理混合以形成含有兩種藥劑的組合物；或者每一藥劑存在于分開的不同組合物中，將其同時(shí)或相繼以任一順序投與給患者。組合療法包括當(dāng)單獨(dú)調(diào)配時(shí)實(shí)質(zhì)上在同一時(shí)間投與兩種藥劑，以及在不同時(shí)間投與每一藥劑。舉例來說，化合物I可使用傳統(tǒng)程序和設(shè)備與第二治療劑組合，以形成包含化合物I和第二治療劑的組合物。此外，治療劑可與醫(yī)藥上可接受的載劑組合以形成包含化合物I、第二治療劑和醫(yī)藥上可接受的載劑的醫(yī)藥組合物。在此實(shí)施例中，通常將組合物的組份混合或摻和以產(chǎn)生物理混合物。然后使用下文所闡述的途徑中的任一者以治療有效量投與物理混合物。或者，治療劑可在投與給患者之前可保持分開且不同。在此實(shí)施例中，在投與之前藥劑并未物理混合在一起，而是同時(shí)或在分開的時(shí)間作為分開組合物投與。所述組合物可單獨(dú)包裝或可包裝在一起作為試劑盒。試劑盒包含化合物I的劑型和類鴉片激動(dòng)劑的劑型。試劑盒中的這兩種治療劑可通過相同投與途徑或通過不同投與途徑投與。舉例來說，化合物I可經(jīng)口投與，而類鴉片激動(dòng)劑可通過用于所述藥劑的常規(guī)投與途徑中的任一者投與，例如鞘內(nèi)注射、靜脈內(nèi)注射、皮下注射或口服片劑、膠囊或液體。每一劑量所投與化合物I的量或每天所投與的總量作為組合療法的一部分可預(yù)先確定或可基于個(gè)別患者通過考慮若干因素來確定，所述因素包括患者病狀的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、所治療的病狀、患者的年齡、重量和總體健康狀況、患者對(duì)活性劑的耐受性、投與途徑、藥理學(xué)考慮因素(例如活性劑的活性、功效、藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)曲線且特別是類鴉片激動(dòng)劑的性質(zhì)和劑量)。對(duì)患有疾病或醫(yī)學(xué)病狀(例如，疼痛病狀)的患者的治療可以預(yù)定劑量或治療醫(yī)師所確定的劑量開始，且應(yīng)持續(xù)所需的時(shí)間段以預(yù)防、改善、抑制或減輕疾病或醫(yī)學(xué)病狀的癥狀。通常應(yīng)對(duì)經(jīng)受所述治療的患者實(shí)施例行監(jiān)測(cè)以測(cè)定療法的有效性。舉例來說，在治療神經(jīng)性疼痛時(shí)，治療有效性的量度可涉及患者生活質(zhì)量的評(píng)估，例如，在患者睡眠形式(sleeping patterns)、工作出勤率、運(yùn)動(dòng)和走動(dòng)的能力等方面中有所改良。也可使用基于點(diǎn)進(jìn)行操作的疼痛量表來幫助評(píng)價(jià)患者的疼痛水平。本文所闡述的其它疾病和病狀的指標(biāo)已為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知，且治療醫(yī)師可容易地獲得。由醫(yī)師連續(xù)監(jiān)測(cè)將確保在任一給定時(shí)間投與最優(yōu)量的活性劑以及促進(jìn)治療持續(xù)時(shí)間的確定。化合物I當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)用于治療疼痛病狀的適宜劑量對(duì)于平均70kg人類預(yù)期在約2mg/天到約50mg/天的范圍內(nèi)，包括從約5mg/天到約30mg/天和從約7mg/天到約20mg/天。當(dāng)作為組合療法的一部分與類鴉片激動(dòng)劑一起使用時(shí)，可投與如上所述有效劑量的化合物I或次有效劑量的化合物1，所述次有效劑量少于當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)鎮(zhèn)痛作用所需要的劑量。
具有類鴉片激動(dòng)劑活性可用于本發(fā)明組合療法中的藥劑包括(但不限于)可待因(codeine)、二氫可待因(dihydrocodeine)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、嗎啡、輕可酮、輕嗎啡酮(oxymorphone)、曲馬朵、他噴他朵(tapentadol)、左啡諾、哌替唆(meperidine)、杜冷丁 (pethidine)、美沙酮、丁丙諾啡(buprenorphine)、芬太尼(fentanyl)、阿芬太尼(alfentanil)、布托啡諾(butrophanol)、納布啡(nalbuphine)和舒芬太尼(sufentanil)。在本發(fā)明的特定方面中,類鴉片激動(dòng)劑是嗎啡。在本發(fā)明的其它特定方面中，類鴉片激動(dòng)劑是羥可酮。類鴉片激動(dòng)劑的適宜劑量通常由醫(yī)師根據(jù)相關(guān)因素來確定，包括待治療病狀的嚴(yán)重程度、所選的投與途徑、所投與的特定藥劑和其相對(duì)活性、患者的年齡、重量和反應(yīng)，且特定地患者對(duì)類鴉片的耐受性。對(duì)于70kg人類來說，已知類鴉片激動(dòng)劑的范圍從至少IOmg/天到至多60mg/天、120mg/天或360mg/天。當(dāng)作為組合療法的一部分使用時(shí),類鴉片激動(dòng)劑是以治療有效量投與，即當(dāng)與化合物I共同投與時(shí)產(chǎn)生治療有益效應(yīng)的任一量，其中所述量預(yù)期小于最優(yōu)單一療法所需要的量。醫(yī)藥組合物和調(diào)配物本發(fā)明的SNRI化合物和類鴉片激動(dòng)劑通常以醫(yī)藥組合物或調(diào)配物的形式投與給患者。所述醫(yī)藥組合物可通過任一可接受的投與途徑投與給患者，包括(但不限于)經(jīng)口、直腸、陰道、鼻、吸入、局部(包括經(jīng)皮)和不經(jīng)腸投與模式。醫(yī)藥組合物通常含有治療有效量的活性劑。然而，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，醫(yī)藥組合物可含有大于治療有效量(即整體組合物)或小于治療有效量(即經(jīng)設(shè)計(jì)用于多次投與來獲得治療有效量的個(gè)別單位劑量)。通常，所述醫(yī)藥組合物將包含約0. I重量％到約95重量％的活性劑；優(yōu)選地約5重量％到約70重量％ ;且更優(yōu)選地約10重量％到約60重量％的活性劑。任一常規(guī)載劑或賦形劑均可用于本發(fā)明的醫(yī)藥組合物中。特定載劑或賦形劑或載劑或賦形劑的組合的選擇將取決于正用于治療特定患者的投與模式或醫(yī)學(xué)病狀的類型或疾病狀態(tài)。就這一點(diǎn)來說，用于特定投與模式的適宜醫(yī)藥組合物的制備同樣在制藥技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物中所用載劑或賦形劑是市售品。出于進(jìn)一步闡述的目的，習(xí)用調(diào)配技術(shù)闡述于雷明頓藥學(xué)科學(xué)與實(shí)踐(Remington TheScienceand Practice of Pharmacy)(第 20 版，利平科特·威廉斯·懷特(Lippincott Williams&White),馬里蘭州巴爾的摩(Baltimore, Maryland) (2000));和 H. C.安塞爾(H. C. Ansel)等人，醫(yī)藥劑型和藥物遞送系統(tǒng)(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems)(第7版，利平科特·威廉斯·懷特(Lippincott Williams & White),馬里蘭州巴爾的摩(Baltimore, Maryland) (1999)中?？捎米麽t(yī)藥上可接受的載劑的材料的代表性實(shí)例包括(但不限于)以下物質(zhì)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素(例如微晶纖維素)和其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉狀黃蓍膠(powderedtragacanth);麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑，例如可可油和栓劑臘；油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油；二醇，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化 鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無致熱源的水；等滲鹽水；林格氏溶液(Ringer’ ssolution);乙醇；磷酸鹽緩沖溶液；和用于醫(yī)藥組合物中的其它無毒相容物質(zhì)。醫(yī)藥組合物通常通過將活性劑與醫(yī)藥上可接受的載劑和一種或一種以上可選成份徹底充分地混合或摻和來制備。接著可使用常規(guī)程序和設(shè)備使所得均勻摻和的混合物成形或裝載成片劑、膠囊、藥丸等。醫(yī)藥組合物優(yōu)選地以單位劑型包裝。術(shù)語“單位劑型”是指適用于患者劑量給藥的物理離散單元，即，每一單元含有經(jīng)計(jì)算以單獨(dú)或與一種或一種以上額外單元組合產(chǎn)生所要的治療效應(yīng)的預(yù)定量的活性劑。舉例來說，所述單位劑型可為膠囊、片劑、藥丸等，或適用于不經(jīng)腸投與的單位包裝。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物適于經(jīng)口投與。用于經(jīng)口投與的適宜醫(yī)藥組合物可為膠囊、片劑、藥丸、菱形片劑、扁囊劑、糖衣藥丸、粉劑、顆粒形式；或作為存于水性或非水性液體中的溶液或懸浮液；或作為水包油或油包水液體乳液；或作為酏劑或糖漿等；每一者含有預(yù)定量的治療化合物作為活性成份。當(dāng)希望以固體劑型(即作為膠囊、片劑、藥丸等)經(jīng)口投與時(shí)，醫(yī)藥組合物通常應(yīng)包含活性劑和一種或一種以上醫(yī)藥上可接受的載劑，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣。任選地或另一選擇為，所述固體劑型也可包含以下物質(zhì)填充劑或增量劑，例如淀粉、微晶纖維素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠(acacia);保濕劑，例如甘油；崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和/或碳酸鈉；溶液阻滯劑，例如石蠟；吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物；潤(rùn)濕劑，例如鯨蠟醇和/或甘油單硬脂酸酯；吸收劑，例如高嶺土和/或膨潤(rùn)土 ；潤(rùn)滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉和/或其混合物；著色劑；和緩沖劑。釋放劑、潤(rùn)濕劑、涂布劑、甜味劑、矯味劑和加香劑、防腐劑和抗氧化劑也可存在于本發(fā)明的醫(yī)藥組合物中。醫(yī)藥上可接受的抗氧化劑的實(shí)例包括水溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉等；油溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α -生育酚等；和金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。用于片劑、膠囊、藥丸等的涂布劑包括那些用于腸溶包衣的試劑，例如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸偏苯三酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素等。涂布劑還包括滑石粉、聚乙二醇、輕丙基甲基纖維素(hypomellose)和二氧化鈦。醫(yī)藥組合物也可使用(例如)各種比例的羥丙基甲基纖維素或其它聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和/或微球體來調(diào)配以提供活性劑的緩慢或受控釋放。此外，醫(yī)藥組合物可任選地含有遮光劑，且可經(jīng)調(diào)配以便其任選地以延遲方式僅僅或優(yōu)先在胃腸道的某一部分釋放活性成份。可使用的包埋組合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟。若適當(dāng)，活性劑也可呈具有一種或一種以上上述賦形劑的微膠囊形式。用于經(jīng)口投與的適宜液體劑型包括(以實(shí)例說明)醫(yī)藥上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。液體劑型通常包含活性劑和惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇和山梨糖醇酐的脂肪酸酯，和其混合物。除所述活性成份以外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨糖醇酐酯、微晶纖維素、偏氫氧 化鋁、膨潤(rùn)土(bentonite)、瓊脂和黃蓍膠，和其混合物。本發(fā)明的活性劑也可不經(jīng)腸投與(例如，通過靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或腹膜內(nèi)注射)。對(duì)于不經(jīng)腸投與來說，活性劑通常與適用于不經(jīng)腸投與的媒劑混合，其包括(舉例來說)無菌水溶液、鹽水、低分子量醇(例如丙二醇)、聚乙二醇、植物油、明膠、脂肪酸酯(例如油酸乙酯)等。不經(jīng)腸調(diào)配物也可含有一種或一種以上抗氧化劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、緩沖劑或分散劑。這些調(diào)配物可通過使用無菌可注射介質(zhì)、無菌劑、過濾、輻照或加熱使其無菌。或者，藥劑經(jīng)調(diào)配用于通過吸入投與。通過吸入投與的適宜醫(yī)藥組合物通常應(yīng)為氣溶膠或粉劑形式。所述組合物通常使用已知遞送裝置(例如計(jì)量劑量的吸入器、干粉末吸入器、噴霧器或類似遞送裝置)投與。當(dāng)使用壓力容器通過吸入投與時(shí)，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物通常應(yīng)包含活性成份和適宜推進(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適宜氣體。此夕卜，醫(yī)藥組合物可呈包含本發(fā)明化合物的膠囊或藥包(由例如明膠制成)和適用于粉末吸入器的粉末的形式。適宜粉末基質(zhì)包括(舉例來說)乳糖或淀粉。最后，活性劑也可使用已知的經(jīng)皮遞送系統(tǒng)和賦形劑經(jīng)皮投與。舉例來說，活性劑可與滲透增強(qiáng)劑(例如丙二醇、聚乙二醇單月桂酸酯、氮雜環(huán)烷-2-酮等)混合并納入貼片或類似遞送系統(tǒng)中。如果需要，額外賦形劑(包括膠凝劑、乳化劑和緩沖劑)可用于所述經(jīng)皮組合物中?？捎糜谥委熖弁吹拇硇葬t(yī)藥組合物包括(但不限于)以下實(shí)例?；衔颕通常作為鹽酸鹽供應(yīng)，但應(yīng)了解，在以下醫(yī)藥組合物中可使用適用于特定投與模式的任何形式的化合物(即，游離堿或醫(yī)藥鹽)。調(diào)配物實(shí)例A :經(jīng)口投與的硬明膠膠囊將化合物I (20mg)、淀粉(89mg)、微晶纖維素(89mg)和硬脂酸鎂(2mg)充分摻和且接著穿過45網(wǎng)目美國(guó)篩(U. S. sieve)。將所得組合物裝載于硬明膠膠囊中(200mg組合物/膠囊)。調(diào)配物實(shí)例B :經(jīng)口投與的硬非明膠(HPMC)膠囊將化合物I (IOmg)、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯(50mg)和淀粉粉末(250mg)充分摻和且接著裝載于硬非明膠(HPMC)膠囊中(310mg組合物/膠囊)。調(diào)配物實(shí)例C :經(jīng)口投與的片劑將化合物I (5mg)、微晶纖維素(400mg)、煙霧狀二氧化硅(IOmg)和硬脂酸(5mg)充分摻和且接著壓制以形成片劑(420mg組合物/片劑)。調(diào)配物實(shí)例D :經(jīng)口投與的片劑將化合物I (IOmg)、微晶纖維素(160mg)、乳糖單水合物(20mg)、煙霧狀二氧化硅 (5mg)和硬脂酸鎂(5mg)充分摻和且接著壓制以形成片劑(200mg組合物/片劑)。調(diào)配物實(shí)例E :經(jīng)口投與的單痕片劑將化合物I (15mg)、玉米淀粉(50mg)、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(croscarmellosesodium) (25mg)、乳糖(120mg)和硬脂酸鎂(5mg)充分摻和且接著壓制以形成單痕片劑(215mg組合物/片劑)。調(diào)配物實(shí)例F :經(jīng)口投與的懸浮液將以下成份充分混合以形成經(jīng)口投與的懸浮液(每IOmL懸浮液含有20mg活性成份)化合物l(200mg)、苯甲酸鈉、檸檬酸鈉、凈化水(補(bǔ)足到IOOmL)。調(diào)配物實(shí)例G :可注射調(diào)配物將化合物I (20mg)與O. IM檸檬酸鈉緩沖溶液(15mL)摻和。使用IN鹽酸水溶液或IN氫氧化鈉水溶液將所得溶液的pH調(diào)節(jié)到pH6。接著添加于檸檬酸鹽緩沖劑中的無菌生理鹽水以提供20mL的總體積。調(diào)配物實(shí)例H :經(jīng)口投與的單痕片劑將化合物l(5mg)、硫酸嗎啡(5mg)、玉米淀粉(50mg)、微晶纖維素(15mg)、輕丙基纖維素(IOmg)、乳糖(120mg)和硬脂酸鎂(5mg)充分摻和且接著壓制以形成單痕片劑(2IOmg組合物/片劑)。調(diào)配物實(shí)例I :經(jīng)口投與的懸浮液將以下成份充分混合以形成經(jīng)口投與的懸浮液(每IOmL懸浮液含有5mg每一種藥劑)化合物I (50mg)、鹽酸輕可酮(50mg)、苯甲酸鈉、朽1檬酸鈉、凈化水(補(bǔ)足到IOOmL)。實(shí)例在大鼠福爾馬林疼痛模型中評(píng)價(jià)本發(fā)明的SNRI (即4-[2-(2，4，6_三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶(I))與μ類鴉片激動(dòng)劑嗎啡和羥可酮之間的相互作用，以及比較SNRI托莫西汀和度洛西汀與嗎啡之間的相互作用。大鼠福爾馬林樽型方法將雄性斯普拉格-道利(Sprague-Dawley)大鼠(動(dòng)物體重范圍150_240g，哈蘭(Harlan),印第安納州印第安納波利斯市(Indianapolis, IN))以12_h明/暗循環(huán)成對(duì)圈養(yǎng)且允許自由獲得食物和水。所有實(shí)驗(yàn)均由治療先鋒制藥公司(Theravance)國(guó)際實(shí)驗(yàn)動(dòng)物照護(hù)和使用委員會(huì)(Institutional Animal Care and Use Committee)批準(zhǔn)且遵循由國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)(International Association for the Study of Pain)建立的指導(dǎo)方針。評(píng)估化合物抑制由注射50 μ L福爾馬林(5%)所誘發(fā)的行為反應(yīng)的能力，如先前所闡述(雅克斯(Yaksh)等人，(2001)應(yīng)用生理學(xué)雜志(J Appl Physiol.) 90 :2386-402)。將金屬帶固定到大鼠的左后爪。使每一大鼠在塑料圓筒(15cm直徑)內(nèi)適應(yīng)所述帶達(dá)60min。使用自動(dòng)傷害感受分析儀(加利福尼亞大學(xué)圣迭戈分校麻醉學(xué)研究(UCSD AnesthesiologyResearch),加利福尼亞圣迭戈(San Diego, CA))計(jì)數(shù)回縮次數(shù)持續(xù)達(dá)60min。經(jīng)測(cè)定,抗傷害時(shí)期為福爾馬林注射后1 5min到40min (階段2A)，此相當(dāng)于持久疼痛病狀，即對(duì)初始刺激的反應(yīng)已經(jīng)減弱后所經(jīng)歷的疼痛病狀。測(cè)試化合物是在于蒸餾水(媒劑)中的10%吐溫20 (Tween 20)中制備并通過腹膜內(nèi)(IP)或皮下(SC)途徑以2mL/kg的體積投與。為評(píng)價(jià)潛在的降低類鴉片使用量的效應(yīng)，在不存在和存在化合物l(3mg/kg和10mg/kg IP)、托莫西汀(3mg/kg 和 10mg/kg IP)和度洛西汀(3mg/kg、5mg/kg 和 10mg/kgIP)的情況下測(cè)定嗎啡的劑量反應(yīng)。還在嗎啡(lmg/kg SC)的存在下測(cè)定化合物I和比較化合物的劑量反應(yīng)曲線。此外，在不存在和存在化合物l(10mg/kg IP)的情況下測(cè)定羥可酮(SC)的劑量反應(yīng)。進(jìn)一步，在不存在和存在嗎啡(lmg/kg，SC)的情況下將度洛西汀(5mg/kg, IP)與昂丹司瓊(3mg/kg，IP)共同投與。所有測(cè)試化合物均在福爾馬林注射之前30min投與。數(shù)據(jù)分析通過在同時(shí)測(cè)試的媒劑-治療大鼠中比較在階段2A期間的總回縮次數(shù)根據(jù)以下公式來測(cè)定抑制％:(媒劑-治療)/(媒劑*100)。使用每一大鼠在每一劑量下的抑制％值產(chǎn)生ED5tl值，所述ED5tl值是通過擬合到S形劑量反應(yīng)(可變斜率)曲線且最小值和最大值分別限制為O和100 (GraphPad Prism)來測(cè)定。數(shù)據(jù)代表平均值土SEM(平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤
差)O為評(píng)價(jià)潛在的降低類鴉片使用量的效應(yīng)，通過產(chǎn)生單獨(dú)的嗎啡、化合物I、度洛西汀和托莫西汀的劑量反應(yīng)曲線、以及在嗎啡(lmg/kg，SC)存在下的SNRI劑量反應(yīng)曲線(或反過來)，測(cè)定ED5tl值。還研究了共同投與化合物I和類鴉片激動(dòng)劑羥可酮的效應(yīng)。以以下途徑中的一者或一者以上評(píng)價(jià)測(cè)試化合物的配對(duì)物的潛在協(xié)同作用。(I)比較類鴉片激動(dòng)劑+SNRI的劑量反應(yīng)曲線(或反之亦然)。具有不重疊95%置信區(qū)間的ED5tl值的位移被認(rèn)為是統(tǒng)計(jì)上顯著效應(yīng)。(2)在大鼠福爾馬林模型中使用等輻射分析以在數(shù)學(xué)上評(píng)價(jià)共同投與兩種藥物是產(chǎn)生相加、小于相加(拮抗)還是大于相加(協(xié)同作用)的抗傷害效應(yīng)。(塔拉里達(dá)RJ(TallaridaRJ), (2000)藥物協(xié)同作用和劑量效應(yīng)數(shù)據(jù)分析(Drug Synergism andDose-effect DataAnalysis),查普曼和霍爾(Chapman & Hall)/CRC,第 5 到 10 頁)。簡(jiǎn)單地說，將單獨(dú)的每一藥物(藥物A和藥物B)的ED5tl分別繪制在X和y軸上，在兩個(gè)ED5tl之間畫連接線(相加線)。將固定劑量的藥物A與全劑量范圍的藥物B共同投與，以產(chǎn)生此配對(duì)物的組合ED5tl值。如果此組合ED5tl (具有置信區(qū)間范圍)位于相加線的左側(cè)，那么認(rèn)為兩種藥物之間的相互作用是協(xié)同作用。(3)僅為了說明性目的，將通過將由于嗎啡(1.0mg/kg，SC)治療產(chǎn)生的回縮減少％與利用各個(gè)劑量的SNRI獲得的回縮減少％相加所預(yù)測(cè)的抗傷痛刺激的量值(回縮減少％)與從組合治療所觀察到的抗傷痛刺激的程度相比較。材料化合物I鹽酸鹽是根據(jù)美國(guó)申請(qǐng)案第12/617,821號(hào)(其揭示內(nèi)容以引用的方式并入本文中)中所揭示的程序制備。托莫西汀鹽酸鹽是從AK Scientific公司(加利福尼亞州山景城(Mountain View, CA))購得且度洛西汀鹽酸鹽是從沃特斯通科技有限公司(ffaterstone Technology LLC)(印第安納州卡梅爾(Carmel, IN))購得。嗎啡和輕可酮是從西格瑪奧德里奇公司(Sigma-Aldrich)(密蘇里州圣路易斯(St. Louis,MO))購得。昂丹司瓊是從托克瑞斯(Tocris)公司(密蘇里州埃利斯維爾(Ellisville，MO))。所有測(cè)試物質(zhì)均溶解于蒸餾水中的10%吐溫20。實(shí)例I在大鼠福爾馬林模型中化合物I與嗎啡的組合測(cè)定單獨(dú)的化合物I、單獨(dú)的嗎啡、在存在3mg/kg或10mg/kg化合物I的情況下的嗎啡和在存在lmg/kg嗎啡的情況下的化合物I的劑量反應(yīng)曲線。如圖2a中所顯示，嗎啡投與產(chǎn)生2. lmg/kg的ED5tl值且置信區(qū)間(Cl)為1.5-2. 9mg/kg。共同投與10mg/kg化合物I與嗎啡明顯地使嗎啡劑量反應(yīng)曲線移到較低嗎啡劑量，此提供O. 2mg/kg的ED5tl值且不重疊Cl為O. 1-0. 4mg/kg。然而，共同投與3mg/kg化合物I與嗎啡明顯地不能使嗎啡劑量反 應(yīng)曲線產(chǎn)生位移，如圖2b中所顯示?；衔颕與lmg/kg嗎啡的組合的劑量反應(yīng)顯示于圖2c中。以低于ED5tl值的當(dāng)單獨(dú)投與時(shí)并不能展示統(tǒng)計(jì)上顯著效應(yīng)的劑量添加固定劑量的嗎啡明顯地使化合物I的劑量反應(yīng)曲線移到較低值，此與化合物I單獨(dú)時(shí)的20. 0(14. 0-28. 4)mg/kg的ED5tl值(Cl)相比較，組合提供4. 4 (3. 3-5. 9) mg/kg的ED5tl值(Cl)。化合物I與嗎啡之間的協(xié)同相互作用是通過圖2d的等效線圖加以證實(shí)，其中嗎啡+化合物I (10mg/kg)的ED5tl (O. 2mg/kg)和化合物1+嗎啡(lmg/kg)的ED5tl 4. 4mg/kg完全位于相加線的左側(cè)。在福爾馬林注射后15到40分鐘進(jìn)行觀察的以上實(shí)驗(yàn)提供持續(xù)性疼痛的臨床前模型，認(rèn)為其接近于人類慢性疼痛病狀。在注射后前10分鐘期間(階段1，一個(gè)視為反映急性疼痛處理的反應(yīng)期)也觀察到疼痛行為的減少。因此，臨床前數(shù)據(jù)表明，化合物I和化合物I與嗎啡的組合也減輕急性疼痛病狀(例如手術(shù)后疼痛)。實(shí)例2在大鼠福爾馬林模型中化合物I與羥可酮的組合測(cè)定羥可酮單獨(dú)和在10mg/kg化合物I存在下的羥可酮的劑量反應(yīng)曲線。如圖3a中所顯示，羥可酮投與產(chǎn)生I. lmg/kg的ED5tl值和1.0-1.2mg/kg的置信區(qū)間(Cl)。共同投與10mg/kg化合物I與羥可酮明顯地使羥可酮?jiǎng)┝糠磻?yīng)曲線移到較低羥可酮?jiǎng)┝浚颂峁?. 2mg/kg的ED5tl值且不重疊Cl為0. 1-0. 4mg/kg?；衔颕與輕可酮之間的協(xié)同相互作用通過圖3d的等效線圖加以證實(shí),其中輕可酮+化合物l(10mg/kg)的ED5tl(0. 2mg/kg)(包括誤差條線)位于相加線的左側(cè)。實(shí)例3存大鼠福爾馬林樽型中比轉(zhuǎn)SNRI的研究3mg/kg和10mg/kg的托莫西汀和3mg/kg、5mg/kg和10mg/kg的度洛西汀與嗎啡一起的效應(yīng)匯總在下表中。將托莫西汀以10mg/kg添加到嗎啡提供具有不重疊置信區(qū)間的較低ED5tl值(表I)。共同投與lmg/kg嗎啡也明顯降低托莫西汀ED5tl值(表2)。托莫西汀與嗎啡之間的協(xié)同相互作用通過圖4的等效線圖證實(shí)，其中嗎啡+托莫西汀(10mg/kg)的ED50 (0. 6mg/kg)和托莫西汀+嗎啡(lmg/kg)的ED50 3. 0mg/kg (兩者包括誤差條線)位于相加線的左側(cè)。
盡管將度洛西汀以10mg/kg添加到嗎啡提供具有不重疊置信區(qū)間的較低ED5tl值(表I)，但將lmg/kg嗎啡添加到度洛西汀不能使度洛西汀劑量反應(yīng)曲線移到較低度洛西汀劑量，即表2中單獨(dú)的度洛西汀和度洛西汀+lmg/kg嗎啡的ED5tl值具有重疊置信區(qū)間。圖5的等效線圖顯示度洛西汀和嗎啡的組合劑量不在相加線的左側(cè)。度洛西汀與嗎啡并未展示協(xié)同作用。表I :嗎啡劑量反應(yīng)
權(quán)利要求
1.一種血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，其是4-[2-(2，4，6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其與類鴉片激動(dòng)劑組合用于治療哺乳動(dòng)物的疼痛病狀。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的抑制劑，其中所述類鴉片激動(dòng)劑的使用劑量比當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)治療疼痛病狀所用的劑量低。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的抑制劑，其中所述抑制劑為4-[2- (2，4，6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶鹽酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求I到3中任一權(quán)利要求所述的抑制劑，其中所述疼痛病狀是慢性疼痛。
5.根據(jù)權(quán)利要求I到4中任一權(quán)利要求所述的抑制劑，其中所述哺乳動(dòng)物是人類。
6.根據(jù)權(quán)利要求I到5中任一權(quán)利要求所述的抑制劑，其中所述類鴉片激動(dòng)劑是嗎啡(morphine)。
7.根據(jù)權(quán)利要求I到5中任一權(quán)利要求所述的抑制劑，其中所述類鴉片激動(dòng)劑是羥可麗(oxycodone)。
8.根據(jù)權(quán)利要求I到7中任一權(quán)利要求所述的抑制劑，其中所述抑制劑的投與劑量比當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)治療疼痛病狀所投與的劑量低。
9.根據(jù)權(quán)利要求I到8中任一權(quán)利要求所述的抑制劑，其中所述抑制劑和所述類鴉片激動(dòng)劑是通過不同的投與途徑投與。
10.—種血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，其是4-[2-(2,4,6_ 二氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其與類鴉片激動(dòng)劑組合用于在哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的抑制劑，其中所述類鴉片激動(dòng)劑的使用劑量比當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用所用的劑量低。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的抑制劑，其中所述抑制劑是4-[2_(2，4，6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶鹽酸鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求10到12中任一權(quán)利要求所述的抑制劑，其中所述哺乳動(dòng)物是人類。
14.根據(jù)權(quán)利要求10到13中任一權(quán)利要求所述的抑制劑，其中所述類鴉片激動(dòng)劑是嗎啡。
15.根據(jù)權(quán)利要求10到13中任一權(quán)利要求所述的抑制劑，其中所述類鴉片激動(dòng)劑是羥可酮。
16.根據(jù)權(quán)利要求10到15中任一權(quán)利要求所述的抑制劑，其中所述抑制劑的投與劑量比當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用所投與的劑量低。
17.根據(jù)權(quán)利要求10到16中任一權(quán)利要求所述的抑制劑，其中所述抑制劑和所述類鴉片激動(dòng)劑是通過不同的投與途徑投與。
18.一種醫(yī)藥組合物，其包含4-[2- (2,4,6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶或其醫(yī)藥上可接受的鹽、類鴉片激動(dòng)劑和醫(yī)藥上可接受的載劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的醫(yī)藥組合物，其中所述類鴉片激動(dòng)劑是嗎啡或羥可酮。
20.—種血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，其與類鴉片激動(dòng)劑組合用于治療哺乳動(dòng)物的疼痛病狀，其中所述類鴉片激動(dòng)劑的使用劑量比當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)治療疼痛病狀所用的劑量低，且其中所述抑制劑展示介于約2與約40之間的SERT IC5tl值對(duì)NET IC5tl值的比率，所述IC5tl值是在活體外神經(jīng)遞質(zhì)攝取分析中測(cè)定。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的抑制劑，其中所述類鴉片激動(dòng)劑是嗎啡或羥可酮。
22.—種預(yù)測(cè)血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑與類鴉片激動(dòng)劑一起用于治療疼痛病狀是否提供協(xié)同作用的方法，所述方法包含在活體外神經(jīng)遞質(zhì)攝取分析中測(cè)量所述抑制劑的SERT IC5tl值和NET IC5tl值，和確定SERT IC5tl值對(duì)NET IC5tl值的比率是否介于約2與約40之間。
23.一種治療哺乳動(dòng)物的疼痛病狀的方法，所述方法包含向所述哺乳動(dòng)物 投與血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑以及類鴉片激動(dòng)劑，所述抑制劑是4- [2- (2，4，6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
24.一種在哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的方法，所述方法包含向所述哺乳動(dòng)物投與血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑以及類鴉片激動(dòng)劑，所述抑制劑是4- [2- (2，4，6-三氟-苯氧基甲基)-苯基]-哌啶或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供一種治療哺乳動(dòng)物的疼痛病狀的方法，所述方法利用特異性血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑SNRI，以及所述SNRI與類鴉片激動(dòng)劑的組合。本發(fā)明包括其中所述類鴉片激動(dòng)劑的投與劑量比當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)治療疼痛病狀所投與的劑量低的方法。
文檔編號(hào)A61P29/02GK102858339SQ201180020097
公開日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2011年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月22日
發(fā)明者威廉·J·馬丁, 沈菲, 杰奎琳·A.M.·史密斯 申請(qǐng)人:施萬制藥