專利名稱：3-苯氧基甲基吡咯烷化合物的結(jié)晶形式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種3-苯氧基甲基吡咯烷化合物的新穎結(jié)晶形式，其具有作為血清素(5-HT)及去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制劑的活性。本發(fā)明還涉及包含所述結(jié)晶化合物或由所述化合物制備的醫(yī)藥組合物，用于制備所述結(jié)晶化合物的工藝和中間物，和使用所述化合物治療疼痛病癥(例如神經(jīng)性疼痛)和其它疾病的方法。
背景技術(shù)：
疼痛是令人不適的感覺和情緒經(jīng)歷，其與實(shí)際或潛在的組織損傷相關(guān)，或根據(jù)所述損傷加以描述(國際疼痛研究協(xié)會(International Association for the Study of Pain ;IASP),疼痛術(shù)語學(xué)(Pain Terminology))。慢性疼痛持續(xù)時間超過急性疼痛或超過損傷愈合的預(yù)期時間(美國疼痛協(xié)會(American Pain Society.) “基本護(hù)理情況中的疼痛控制(Pain Controlin the Primary Care Setting) ” 2006 :15)。神經(jīng)性疼痛是由神經(jīng)系統(tǒng)中的原發(fā)性病變或機(jī)能障礙引起或造成的疼痛。當(dāng)病變或機(jī)能障礙影響周圍神經(jīng)系統(tǒng)時出現(xiàn)周圍神經(jīng)性疼痛，并且當(dāng)病變或機(jī)能障礙影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)時出現(xiàn)中樞神經(jīng)性疼痛 (IASP)。
目前使用若干種類型的治療劑來治療神經(jīng)性疼痛，包括例如三環(huán)抗抑郁劑、血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、鈣通道配體(例如加巴噴丁(gabapentin)和普瑞巴林 (pregabalin))、局部利多卡因(Iidocaine)和類鴉片激動劑(例如嗎啡(morphine)、氧可麗(oxycodone)、美沙麗(methadone)、左啡諾(Ievorphanol)和曲馬多(tramadol))。
2010年7月12日頒予施坦格蘭德(Stangeland)等人的共同受讓的美國專利申請案第12/834，128號中描述的(S)-3-[ (S)-1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷通過結(jié)合于血清素和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體來抑制血清素和去甲腎上腺素的再攝取。當(dāng)制備用于長期儲存的化合物時和當(dāng)制備醫(yī)藥組合物和調(diào)配物時，通常需要既無吸濕性也無潮解性的治療劑的結(jié)晶形式。具有相對高熔點(diǎn)(即約128°C)的結(jié)晶形式也是有利的，相對高熔點(diǎn)允許在無顯著分解的情況下加工(例如微粉化)材料。因此，需要(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-2_甲基丙基]吡咯烷的穩(wěn)定的、不潮解的形式，其具有可接受程度的吸濕性和相對高熔點(diǎn)。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-2_甲基丙基]吡咯烷的結(jié)晶鹽酸鹽。在一個實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種1:1摩爾比率的(S)-3-[(S)-l-(4-氯苯氧基)-2_甲基丙基]吡咯烷和鹽酸的結(jié)晶鹽。
本發(fā)明的一個 方面涉及用于制備(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-2_甲基丙基]吡咯烷的結(jié)晶鹽酸鹽的工藝。在一個實(shí)施例中，用于制備(S)-3-[(S)-l-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷的結(jié)晶鹽酸鹽的工藝包含以下步驟(a)用極性溶劑處理 (S) -3- [ (S)-1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷的鹽酸鹽以形成第一組合物，或在惰性稀釋劑中用鹽酸對(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-2_甲基丙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯進(jìn)行去保護(hù)以形成第一組合物；和(b)添加非極性溶劑以形成第二組合物，從所述第二組合物形成本發(fā)明的結(jié)晶鹽酸鹽。在一個特定實(shí)施例中，步驟(b)包含(i)添加非極性溶劑以形成第二組合物；(ii)任選地進(jìn)行冷卻以實(shí)現(xiàn)結(jié)晶；和(iii)分離所得固體以產(chǎn)生本發(fā)明的結(jié)晶鹽酸鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及一種用于純化(S)-3-[(S)-l_(4-氯苯氧基)-2_甲基丙基]吡咯烷的工藝。在一個實(shí)施例中，所述工藝包含形成(S)-3-[(S)-l_(4-氯苯氧基)-2_甲基丙基]吡咯烷的結(jié)晶鹽酸鹽。本發(fā)明還涉及通過本文中所描述的工藝制備的產(chǎn)物。
本發(fā)明的一個方面涉及一種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和 (S) -3- [ (S)-1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷的結(jié)晶鹽酸鹽。所述組合物可任選地含有其它活性劑，例如抗阿爾茨海默病藥劑(ant1-Alzheimer' s agents)、抗驚厥劑、抗抑郁劑、抗帕金森氏癥藥劑(ant1-Parkinson, s agents)、雙重血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑、非類固醇消炎劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、類鴉片激動劑、類鴉片拮抗劑、選擇性血清素再攝取抑制劑、鈉通道阻斷劑、交感神經(jīng)阻滯劑和其組合。因此，在本發(fā)明的另一方面中，醫(yī)藥組合物包含本發(fā)明的結(jié)晶鹽、第二活性劑和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。本發(fā)明的另一方面涉及一種活性劑組合，其包含本發(fā)明的結(jié)晶鹽和第二活性劑。本發(fā)明的結(jié)晶鹽可與其它藥劑一起調(diào)配或與其它藥劑分開單獨(dú)調(diào)配。當(dāng)單獨(dú)調(diào)配時，可包括醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和其它藥劑。因此，本發(fā)明的另一方面涉及一種醫(yī)藥組合物的組合，所述組合包含 第一醫(yī)藥組合物，其包含本發(fā)明的結(jié)晶鹽和第一醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑；和第二醫(yī)藥組合物，其包含第二活性劑和第二醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。本發(fā)明還涉及一種含有所述醫(yī)藥組合物的試劑盒，例如其中第一醫(yī)藥組合物和第二醫(yī)藥組合物是單獨(dú)的醫(yī)藥組合物。
(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-2_甲基丙基]吡咯烷具有血清素再攝取抑制活性和去甲腎上腺素再攝取抑制活性。預(yù)期所述化合物的結(jié)晶鹽酸鹽在作為用于治療罹患可通過抑制血清素及/或去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體而得到治療的疾病或病癥的患者的治療劑方面具有相同活性并且因此具有相同效用。因此，本發(fā)明的一個方面涉及一種治療以下疾病的方法疼痛病癥，例如神經(jīng)性疼痛或纖維肌痛；抑郁癥，例如重度抑郁癥；情感障礙，例如焦慮癥；注意力不足多動癥；認(rèn)知病癥，例如癡呆；應(yīng)激性尿失禁；慢性疲勞綜合癥；肥胖癥； 或與絕經(jīng)期有關(guān)的血管舒縮性癥狀，所述方法包含投與患者治療有效量的本發(fā)明的結(jié)晶化合物。
本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明的結(jié)晶化合物的用途，其用于制造藥劑，尤其用于制造可用于治療疼痛病癥、抑郁癥、情感障礙、注意力不足多動癥、認(rèn)知病癥、應(yīng)激性尿失禁、用于抑制哺乳動物中的血清素再攝取或用于抑制哺乳動物中的去甲腎上腺素再攝取的藥劑。本文中公開本發(fā)明的其它方面和實(shí)施例。


通過參考

本發(fā)明的多個方面。
圖1展示⑶-3-[⑶-1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷的結(jié)晶鹽酸鹽的粉末X射線衍射(PXRD)圖案。圖2展示差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。圖3展示熱解重量分析(TGA)跡線。圖4展示動態(tài)水分吸附(DMS)概況。圖5為顯微影像。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明提供一種(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-2_甲基丙基]吡咯烷的結(jié)晶鹽酸鹽。意外的是，發(fā)現(xiàn)即使當(dāng)暴露于大氣濕度時，所述結(jié)晶化合物也不潮解。此外，所述結(jié)晶化合物具有可接受程度的吸濕性和高熔點(diǎn)。
定義
當(dāng)描述本發(fā)明的化合物、組合物、方法和工藝時，除非另有指示，否則以下術(shù)語具有以下含義。另外，除非上下文另有明確指示，否則如本文所用的單數(shù)形式“一”和“所述” 包括相應(yīng)的復(fù)數(shù)形式。術(shù)語“包含”、“包括”和“具有”意指包括在內(nèi)，且意味可能存在除所列要素以外的其它要素。除非另有說明，否則本文中所使用的表示成分量、性質(zhì)(例如分子量)、反應(yīng)條件等的所有數(shù)字應(yīng)視為在一切情況下由術(shù)語“約”修飾。因此，本文中闡述的數(shù)值都為近似值，其可依據(jù)本發(fā)明設(shè)法獲得的所需性質(zhì)而變化。最低限度且并不打算限制對權(quán)利要求的范圍的等效物的原理進(jìn)行應(yīng)用，應(yīng)至少根據(jù)所報導(dǎo)的有效數(shù)位并且通過應(yīng)用常規(guī)舍入技術(shù)來解釋每一數(shù)值。
如本文中所用的短語“具有式”或“具有結(jié)構(gòu)”并不打算具有限制性并且以與通常使用術(shù)語“包含”相同的方式使用。
如本文中所用的術(shù)語“熔點(diǎn)”意味通過差示掃描量熱法觀測到對應(yīng)于固相變?yōu)橐合嗟臒徂D(zhuǎn)變的最大吸熱流量時的溫度。
術(shù)語“醫(yī)藥學(xué)上可接受”是指在用于本發(fā)明中時并非在生物學(xué)上或在其它方面不可接受的物質(zhì)。舉例來說，術(shù)語“醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑”是指可并入組合物中并且投與患者而不會引起不可接受的生物學(xué)作用或不會以不可接受的方式與組合物的其它組分相互作用的物質(zhì)。所述醫(yī)藥學(xué)上可接受的物質(zhì)通常滿足毒物學(xué)和生產(chǎn)測試的所需標(biāo)準(zhǔn)，并且包括由美國食品與藥物管理局(U. S. Food and Drug Administration)認(rèn)可作為合適非活性成分的那些物質(zhì)。
術(shù)語“治療有效量”意味在投與有需要的患者時足以實(shí)現(xiàn)治療的量，即獲得所需治療作用所需要的藥物量。舉例來說，用于治療神經(jīng)性疼痛的治療有效量是例如減少、抑制、 消除或預(yù)防神經(jīng)性疼痛的癥狀或治療神經(jīng)性疼痛的潛在起因所需要的化合物量。另一方面，術(shù)語“有效量”意味足以獲得所需結(jié)果(其無需為治療性結(jié)果)的量。舉例來說，當(dāng)研究包含去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體的系統(tǒng)時，“有效量”可能是抑 制去甲腎上腺素再攝取所需要的量。
如本文中所用的術(shù)語“治療”意味治療患者(例如哺乳動物(尤其人類))中的疾病或醫(yī)學(xué)病狀(例如神經(jīng)性疼痛)，其包括以下作用中的一種或一種以上(a)預(yù)防疾病或醫(yī)學(xué)病狀發(fā)生，即患者的預(yù)防性治療；(b)改善疾病或醫(yī)學(xué)病狀，即消除患者中的疾病或醫(yī)學(xué)病狀或引起患者中的疾病或醫(yī)學(xué)病狀的消退；(c)抑制疾病或醫(yī)學(xué)病狀，即減緩或阻滯患者中的疾病或醫(yī)學(xué)病狀的發(fā)展；或(d)緩解患者中的疾病或醫(yī)學(xué)病狀的癥狀。舉例來說， 術(shù)語“治療神經(jīng)性疼痛”將包括預(yù)防神經(jīng)性疼痛發(fā)生、改善神經(jīng)性疼痛、抑制神經(jīng)性疼痛和緩解神經(jīng)性疼痛的癥狀。術(shù)語“患者”打算包括需要治療或疾病預(yù)防、目前正針對疾病預(yù)防或特定疾病或醫(yī)學(xué)病狀治療而接受治療的哺乳動物，例如人類，以及正用于評估本發(fā)明化合物的測試個體或分析中所用的測試個體，例如動物模型。
本文中所用的所有其它術(shù)語都打算具有其所屬領(lǐng)域的一般技術(shù)人員所了解的一般含義。
可如下文和實(shí)例中所描述，由易于獲得的起始物質(zhì)合成本發(fā)明的結(jié)晶化合物。應(yīng)了解，除非另有說明，否則當(dāng)提供典型或優(yōu)選工藝條件(即反應(yīng)溫度、時間、反應(yīng)物的摩爾比率、溶劑、壓力等)時，也可使用其它工藝條件。應(yīng)了解，除非另有說明，否則當(dāng)提供特定工藝條件(即結(jié)晶溫度、時間、反應(yīng)物的摩爾比率、溶劑、壓力等)時，也可使用其它工藝條件。在一些情況下，反應(yīng)或結(jié)晶是在室溫下進(jìn)行并且未進(jìn)行任何實(shí)際溫度測量。當(dāng)然室溫可意味通常與實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中的環(huán)境溫度有關(guān)的范圍內(nèi)的溫度，并且將通常在約25°C到約 50°C范圍內(nèi)。在其它情況下，反應(yīng)或結(jié)晶是在室溫下進(jìn)行并且實(shí)際測量和記錄了溫度。
通常，結(jié)晶是在合適溶劑中進(jìn)行。在結(jié)晶完成后，可通過任何常規(guī)方法(例如沉淀、濃縮、離心等)從反應(yīng)混合物中分離結(jié)晶化合物?？赏ㄟ^所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員可使用的各種方法容易地確定本發(fā)明方法中描述的摩爾比率。舉例來說，可通過1H NMR容易地確定所述摩爾比率?；蛘?，可使用元素分析和HPLC方法確定摩爾比率。
起始物質(zhì)可使用此項(xiàng)技術(shù)中眾所周知的程序由市售起始物質(zhì)和試劑容易地制備， 并且實(shí)例提供于本文中的實(shí)例中。在一個實(shí)施例中，起始物質(zhì)是(S)-3-[ (S)-1-(4-氯苯氧基)-2_甲基丙基]吡咯烷的鹽酸鹽，其是通過親核芳香取代反應(yīng)(SNAr)，接著用鹽酸進(jìn)行去保護(hù)來制備。舉例來說，可通過將(S)-3-((S)-1-羥基-2-甲基丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1. O當(dāng)量)和1-氯-4-氟苯(3. O當(dāng)量)溶解于合適溶劑中，接著添加氫化鈉(NaH，1. 5當(dāng)量)來制備所述鹽酸鹽。這產(chǎn)生受BOC保護(hù)的中間物，接著可用含1. 20M HCl的EtOH 對其進(jìn)行去保護(hù)以廣生所需鹽酸鹽。在另一實(shí)施例中，起始物質(zhì)是(S)-3-[ (S)-1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]卩比咯燒-1-甲酸叔丁酯,其是通過光延偶合反應(yīng)(Mitsunobu coupling reaction)制備。舉例來說，可通過將(S)_3_((R)_1_羥基_2_甲基丙基)吡咯烷_1_甲酸叔丁酯(1. O當(dāng)量)、對氯酚(2. O當(dāng)量)和膦催化劑(例如三苯基膦)(1.1當(dāng)量)溶解于合適溶劑中，接著添加偶氮二甲酸酯(例如偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二乙酯)來制備所述酯。
在一個實(shí)施例中，本發(fā)明的結(jié)晶鹽酸鹽可通過以下步驟制備a)用極性溶劑處理(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷的鹽酸鹽以完全溶解并且形成第一組合物，和b)添加非極性溶劑以形成第二組合物，從所述第二組合物形成所述結(jié)晶鹽酸鹽。 極性溶劑通常是質(zhì)子性溶劑，例如甲醇、乙醇、丙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、乙二醇、水、乙酸、甲酸等。在一個特定實(shí)施例中， 極性溶劑是異丙醇。通常，溶解是在約30°C-70°C范圍內(nèi)的高溫(例如約50 V -60°C范圍內(nèi)的溫度)下進(jìn)行。在一個實(shí)施例中，將溶液加熱到約 55 °C的溫度。
在另一實(shí)施例中，本發(fā)明的結(jié)晶鹽酸鹽可通過以下步驟制備a)在惰性稀釋劑中用鹽酸對(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯進(jìn)行去保護(hù)以完全溶解并且形成第一組合物，和b)添加非極性溶劑以形成第二組合物，從所述第二組合物形成所述結(jié)晶鹽酸鹽。在一個實(shí)施例中，去保護(hù)是用3M HCl進(jìn)行并且惰性稀釋劑是環(huán)戊基甲基醚。通常，溶解是在室溫下進(jìn)行。
適用于本發(fā)明工藝的步驟(b)中的非極性溶劑包括(作為說明并且非限制性地)戊烷、環(huán)戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、1，4- 二噁烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、二異丙醚和二丁醚等。在一個實(shí)施例中，非極性溶劑是二異丙醚。接著任選地冷卻溶液以形成本發(fā)明的結(jié)晶化合物。在一個特定實(shí)施例中，溶液冷卻到約15°C _30°C，并且在另一實(shí)施例中，冷卻到約室溫的溫度。在合適時間后，將觀察到晶體。在一個實(shí)施例中，在幾小時的時期后觀察到晶體，并且在一個實(shí)施例中，在約1-3小時的時期后觀察到晶體。在觀察到晶體后，可減少母液的體積并分離和干燥晶體，例如通過過濾分離和在真空中干燥。在一個實(shí)施例中，一旦觀察到晶體，則允許晶體生長約O. 5-3小時的時期，隨后進(jìn)行分離。
在另一實(shí)施例中，在冷卻步驟期間，用先前形成的鹽酸鹽晶體對溶液進(jìn)行接種。如上文所描述，所述晶種可通過在極性溶劑中加熱鹽酸鹽，接著在存在非極性溶劑的情況下冷卻溶液來產(chǎn)生。
結(jié)晶性質(zhì)
在所有優(yōu)點(diǎn)中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)形成(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-2_甲基丙基]吡咯烷的結(jié)晶鹽酸鹽可用于純化化合物本身。舉例來說，本發(fā)明的結(jié)晶鹽酸鹽的純度是約99%。
如粉末X射線衍射領(lǐng)域中眾所周知，PXRD光譜的相對峰值高度取決于與樣品制備和儀器幾何形狀有關(guān)的多種因素，而峰值位置則相對來說對實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)不敏感。如實(shí)例2中所闡述，獲得PXRD圖案。因此，在一個實(shí)施例中，本發(fā)明的結(jié)晶化合物的特征為PXRD圖案具有某些峰值位置。
結(jié)晶化合物的特征為PXRD圖案中的峰值位置實(shí)質(zhì)上與圖1中所展示的一致。這些峰值按相對強(qiáng)度降低次序列舉于下文中。所有PXRD峰值強(qiáng)度都通過減去每一峰值的相應(yīng)背景強(qiáng)度來進(jìn)行校正。
權(quán)利要求
1.一種1:1莫耳比率的(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷和鹽酸的結(jié)晶鹽，其特征為粉末X射線衍射圖案包含在8. 78±0· 20,15. 26±0· 20,19. 08±0· 20、20.36±0· 20,21. 50±0· 20 和 25. 46±0· 20 的 2 Θ 值處的衍射峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征為在選自26.42±0. 20、30. 65±0. 20、28.91±0· 20,24. 77±0· 20,14. 42±0· 20,16. 74±0· 20和 5. 20±0· 20 的 2 Θ 值處具有一個或一個以上其它衍射峰。
3.根據(jù)權(quán)利要求1到2中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征為粉末X射線衍射圖案中的峰值位置實(shí)質(zhì)上與圖1中展示的圖案的峰值位置一致。
4.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征為差示掃描量熱法跡線中的熔點(diǎn)是約128°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1到4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征為差示掃描量熱法跡線實(shí)質(zhì)上與圖2中展示的一致。
6.一種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一權(quán)利要求所述的化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的醫(yī)藥組合物，其進(jìn)一步包含第二治療劑，所述第二治療劑選自抗阿爾茨海默病藥劑(ant1-Alzheimer' s agent)、抗驚厥劑、抗抑郁劑、抗帕金森氏癥藥劑(ant1-Parkinson, s agent)、雙重血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑、非類固醇消炎劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、類鴉片激動劑、類鴉片拮抗劑、選擇性血清素再攝取抑制劑、鈉通道阻斷劑、交感神經(jīng)阻滯劑和其組合。
8.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一權(quán)利要求所述的化合物的方法，其包含以下步驟(a)用極性溶劑處理(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷鹽酸鹽以形成第一組合物，或在惰性稀釋劑中用鹽酸對(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯進(jìn)行去保護(hù)以形成第一組合物；和(b)添加非極性溶劑以形成第二組合物，從所述第二組合物形成根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一權(quán)利要求所述的化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中步驟(b)包含(i)添加非極性溶劑以形成第二組合物；( )任選地進(jìn)行冷卻以實(shí)現(xiàn)結(jié)晶；和(iii)分離所得固體得到所述化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求8到9中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述極性溶劑是異丙醇。
11.根據(jù)權(quán)利要求8到9中任一權(quán)利要求所述的方法，其中去保護(hù)是用3MHCl進(jìn)行并且所述惰性稀釋劑是環(huán)戊基甲基醚。
12.根據(jù)權(quán)利要求8到9中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述非極性溶劑是二異丙醚。
13.一種用于純化(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷的方法，其包含制備根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一權(quán)利要求所述的化合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一權(quán)利要求所述的化合物，其用于療法。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其用于治療疼痛病癥、抑郁癥、情感障礙、注意力不足多動癥、認(rèn)知病癥、應(yīng)激性尿失禁、慢性疲勞綜合癥、肥胖癥或與絕經(jīng)期有關(guān)的血管舒縮癥狀。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述疼痛病癥選自神經(jīng)性疼痛、纖維肌痛、慢性下背痛和骨關(guān)節(jié)炎。
17.—種藥劑，其含有根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一權(quán)利要求所述的化合物。
18.一種根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一權(quán)利要求所述的化合物的用途，其用于制造藥劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的用途，其中所述藥劑用于治療疼痛病癥、抑郁癥、情感障礙、注意力不足多動癥、認(rèn)知病癥、應(yīng)激性尿失禁、慢性疲勞綜合癥、肥胖癥或與絕經(jīng)期有關(guān)的血管舒縮癥狀。
全文摘要
本發(fā)明提供一種(S)-3-[(S)-1-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]吡咯烷的結(jié)晶鹽酸鹽。本發(fā)明還提供包含所述結(jié)晶鹽的醫(yī)藥組合物，用于制備所述結(jié)晶鹽的工藝和中間物，和使用所述結(jié)晶鹽治療疾病的方法。
文檔編號A61K31/40GK103038211SQ201180033815
公開日2013年4月10日 申請日期2011年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月9日
發(fā)明者大介·羅蘭·齊藤, 米羅斯拉夫·拉普塔 申請人:施萬制藥