專利名稱：具有2,5-取代的噁唑并嘧啶環(huán)的羧酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含2，5-取代的噁唑并嘧啶環(huán)的羧酸衍生物，并涉及其生理學(xué)可接受的鹽。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)描述了結(jié)構(gòu)上類似的化合物(參見WO 2009/154775)，其適用于治療多發(fā)性硬化癥。這些化合物的作用模式在于通過激活EDG-I受體(所謂的超激動作用(superagonism))造成EDG-I信號途徑脫敏,其因而相當(dāng)于EDG-I信號途徑的功能性拮抗作用。系統(tǒng)性是指(特別是就淋巴細(xì)胞而言)EDG-I信號途徑被永久性抑制，由此導(dǎo)致這些細(xì)胞不能再趨化性地遵循血液和淋巴液之間的SlP梯度。這意味著受感染的淋巴細(xì)胞不能再離開二級淋巴組織(歸巢增加)，并且血漿中自由循環(huán)的淋巴細(xì)胞的數(shù)量極大地減少。血漿中淋巴細(xì)胞的這種缺乏(淋巴細(xì)胞減少癥)導(dǎo)致免疫抑制，這如W02009/154775中所述是EDG-I受體調(diào)節(jié)劑的作用機(jī)理所必需的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供特別適用于傷口愈合，尤其是適于治療糖尿病患者的傷口愈合障礙的化合物，此外，期望的是提供適于治療糖尿病足綜合征(diabetic footsyndrome) (DFS)的化合物。此外，還期望的是實(shí)現(xiàn)EDG-I受體信號途徑的可重現(xiàn)性活化，由此在藥理學(xué)上允許EDG-I信號途徑的持續(xù)激活。本發(fā)明涉及式I的噁唑并嘧啶化合物，
權(quán)利要求
1.呈任意立體異構(gòu)形式或任何比例的立體異構(gòu)形式的混合物的式I化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，
2.權(quán)利要求I的呈任意立體異構(gòu)形式或任何比例的立體異構(gòu)形式的混合物的式I化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其中A選自0和S。
3.權(quán)利要求I至2中一項(xiàng)或多項(xiàng)的呈任意立體異構(gòu)形式或任何比例的立體異構(gòu)形式的混合物的式I化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其中X選自(C1-C6)-亞烷基、(C2-C6)-亞烯基和(C1-C6)-亞烷基-氧基。
4.權(quán)利要求I至3中一項(xiàng)或多項(xiàng)的呈任意立體異構(gòu)形式或任何比例的立體異構(gòu)形式的混合物的式I化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其中R2選自亞苯基和亞吡啶基，其中所述亞苯基和亞吡啶基任選在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被相同或不同的取代基R22取代。
5.權(quán)利要求I至4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的呈任意立體異構(gòu)形式或任何比例的立體異構(gòu)形式的混合物的式I化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其中 R3選自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-,其中u和v選自I和2，或者R3為飽和或不飽和3-元至10-元單環(huán)或二環(huán)殘基，其包含O、I或2個(gè)相同或不同的選自N、0和S的雜原子，其中環(huán)氮原子中的一個(gè)或兩個(gè)任選帶有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基，并且環(huán)硫原子中的一個(gè)任選帶有一個(gè)或兩個(gè)氧代基團(tuán)，并且其中所述環(huán)殘基任選在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被相同或不同的取代基R31取代； Het為飽和4-元至6-元單環(huán)雜環(huán)殘基，其包含I個(gè)選自N、0和S的環(huán)雜原子并經(jīng)由環(huán)碳原子進(jìn)行連接，其中所述雜環(huán)殘基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代。
6.權(quán)利要求I至5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的呈任意立體異構(gòu)形式或任何比例的立體異構(gòu)形式的混合物的式I化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其中 A選自O(shè)和S ; X選自(C1-C6)-亞烷基、(C2-C6)-亞烯基和(C1-C6)-亞烷基-氧基； R2選自亞苯基和亞吡啶基，其中所述亞苯基和亞吡啶基任選在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被相同或不同的取代基R22取代； R3選自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-,其中u和v選自I和2，或R3為飽和或不飽和3-元至10-元單環(huán)或二環(huán)殘基，其包含O、I或2個(gè)相同或不同的選自N、O和S的環(huán)雜原子，其中環(huán)氮原子中的一個(gè)或兩個(gè)任選帶有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基，并且環(huán)硫原子中的一個(gè)任選帶有一個(gè)或兩個(gè)氧代基團(tuán)，并且其中所述環(huán)殘基任選在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被相同或不同的取代基R31取代； Het為飽和4-元至6-元單環(huán)雜環(huán)殘基，其包含I個(gè)選自N、0和S的環(huán)雜原子并經(jīng)由環(huán)碳原子進(jìn)行連接，其中所述雜環(huán)殘基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代。
7.權(quán)利要求I至6中一項(xiàng)或多項(xiàng)的呈任意立體異構(gòu)形式或任何比例的立體異構(gòu)形式的混合物的式I化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其中A為O。
8.權(quán)利要求I至7中一項(xiàng)或多項(xiàng)的呈任意立體異構(gòu)形式或任何比例的立體異構(gòu)形式的混合物的式I化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其中A為O ; X選自(C1-C6)-亞烷基和(C1-C6)-亞烷基-氧基； R1選自氫和(C1-C6)-烷基； R2為亞苯基，其任選在ー個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被相同或不同的取代基R22取代； R3選自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-,其中u和v選自I和2，或R3為飽和或不飽和3-元至7-元單環(huán)或ニ環(huán)殘基，其包含O、I或2個(gè)相同或不同的選自N、0和S的雜原子，其中環(huán)氮原子中的一個(gè)或兩個(gè)任選帶有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基，并且環(huán)硫原子中的ー個(gè)任選帶有ー個(gè)或兩個(gè)氧代基團(tuán)，并且其中所述環(huán)殘基任選在ー個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被相同或不同的取代基R31取代； R22選自齒素、輕基、(C1-C4)-燒基-和(C1-C4)-燒基氧基; R31選自齒素、(C1-C4)-燒基、(C3-C7)-環(huán)燒基、輕基和(C1-C4)-燒基氧基； Het為飽和4-元至6-元單環(huán)雜環(huán)殘基，其包含I個(gè)選自O(shè)和S的環(huán)雜原子并經(jīng)由環(huán)碳原子進(jìn)行連接，其中所述雜環(huán)殘基任選被ー個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代； 其中所有環(huán)烷基彼此獨(dú)立并獨(dú)立于任意其它取代基，且任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代； 其中所有烷基、亞烷基、CuH2u和CvH2v彼此獨(dú)立并獨(dú)立于任意其它取代基，且任選被ー個(gè)或多個(gè)氟取代基取代。
9.權(quán)利要求I至8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的呈任意立體異構(gòu)形式或任何比例的立體異構(gòu)形式的混合物的式I化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任意ー種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其中 A為O ; X選自(C1-C6)-亞烷基和(C1-C6)-亞烷基-氧基； R1選自氫和(C1-C4)-烷基； R2為亞苯基，其任選在ー個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被相同或不同的取代基R22取代； R3為飽和或不飽和3-元至7-元單環(huán)殘基，其包含O或I個(gè)選自N、0和S的雜原子，其中環(huán)氮原子任選帶有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基，并且環(huán)硫原子任選帶有ー個(gè)或兩個(gè)氧代基團(tuán)，并且其中所述環(huán)殘基任選在ー個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被相同或不同的取代基R31取代； R22選自齒素、輕基、(C1-C4)-燒基-和(C1-C4)-燒基氧基; R31選自齒素、(C1-C4)-燒基、(C3-C7)-環(huán)燒基、輕基和(C1-C4)-燒基氧基； 其中彼此獨(dú)立并獨(dú)立于任意其它取代基的所有環(huán)烷基任選被ー個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代； 其中彼此獨(dú)立并獨(dú)立于任意其它取代基的所有烷基和亞烷基任選被ー個(gè)或多個(gè)氟取代基取代。
10.權(quán)利要求I至9中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任意ー種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，所述化合物選自 [2，6- ニ甲基-4-(5-苯氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-こ酸， (E)-3-{4-[5-(2-氟-苯氧基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶_2_基]-苯基}-丙烯酸，{4- [5- (2，4- ニ氟-苯氧基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6- ニ甲基-苯氧基}-乙酸，{4- [5- (2，5- ニ氟-苯氧基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6- ニ甲基-苯氧基}-乙酸， {4-[5-(2-氟-4-甲基-苯氧基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-ニ甲基-苯氧基}-こ酸，{4-[5-(2-氟-苯氧基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-ニ甲基-苯氧基}-こ酸，2-{4-[5-(2-氟-苯氧基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-ニ甲基-苯氧基}-丙酸，{4-[5-(3-氯-苯氧基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-ニ甲基-苯氧基}-こ酸， {4-[5-(3-氟-4-甲基-苯氧基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-ニ甲基-苯氧基}-こ酸， {4-[5-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-ニ甲基-苯氧基}-こ酸，和{4-[5-(4-氯-苯氧基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-ニ甲基-苯氧基}-こ酸。
11.權(quán)利要求I至9中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任意ー種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，所述化合物選自 {4-[5-(2-氟-4-甲基-苯氧基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-ニ甲基-苯氧基}-こ酸，{4-[5-(2-氟-苯氧基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-ニ甲基-苯氧基}-こ酸，{4-[5-(3-氯-苯氧基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-ニ甲基-苯氧基}-こ酸， {4-[5-(3-氟-4-甲基-苯氧基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-ニ甲基-苯氧基}-こ酸， {4-[5-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-ニ甲基-苯氧基}-こ酸，和{4-[5-(4-氯-苯氧基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-ニ甲基-苯氧基}-こ酸。
12.制備權(quán)利要求I至11中任一項(xiàng)的式I化合物的方法，包括使式II化合物與式III化合物反應(yīng)，
13.藥物組合物，其包含權(quán)利要求I至11中任一項(xiàng)的至少ー種式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或它們中任意ー種生理學(xué)上可接受的溶劑化物和藥學(xué)上可接受的載體。
14.權(quán)利要求I至11中任一項(xiàng)的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其用作藥物。
15.權(quán)利要求I至11中任一項(xiàng)的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其用于治療傷ロ愈合障礙。
16.權(quán)利要求I至11中任一項(xiàng)的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其用于傷ロ愈合。
17.權(quán)利要求I至11中任一項(xiàng)的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或它們中任意一 種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其用于糖尿病患者中的傷ロ愈合。
18.權(quán)利要求I至11中任一項(xiàng)所述的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或它們中任意ー種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其用于治療糖尿病足綜合征。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的噁唑并嘧啶化合物，其中A、R1、R2、R3和X如權(quán)利要求中所定義。式(I)化合物適用于例如傷口愈合。
文檔編號A61P9/00GK102791717SQ201180013877
公開日2012年11月21日 申請日期2011年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月14日
發(fā)明者A.迪特里希, D.卡德賴特, K.希斯, M.謝弗, S.哈克特爾, T.許布希爾 申請人:賽諾菲