專利名稱：具有2,5,7-取代的噁唑并嘧啶環(huán)的羧酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含2，5，7-取代的噁唑并嘧啶環(huán)的羧酸衍生物，并涉及其生理學(xué)相容的鹽。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)描述了結(jié)構(gòu)上類似的化合物(參見WO 2009/154775)，其適用于治療多發(fā)性硬化癥。這些化合物的作用模式在于通過激活EDG-1受體(所謂的超激動(dòng)作用(superagonism))造成EDG-1信號(hào)途徑脫敏,其因而相當(dāng)于EDG-1信號(hào)途徑的功能性拮抗作用。系統(tǒng)性是指(特別是就淋巴細(xì)胞而言)EDG-1信號(hào)途徑被永久性抑制，由此導(dǎo)致這些細(xì)胞不能再趨化性地遵循血液和淋巴液之間的SlP梯度。這意味著受感染的淋巴細(xì)胞不能再離開二級(jí)淋巴組織(歸巢增加)，并且血漿中自由循環(huán)的淋巴細(xì)胞的數(shù)量極大地減少。血漿中淋巴細(xì)胞的這種缺乏(淋巴細(xì)胞減少癥)導(dǎo)致免疫抑制，這如W02009/154775中所述是EDG-1受體調(diào)節(jié)劑的作用機(jī)理所必需的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供特別適用于傷口愈合，尤其是適于治療糖尿病患者的傷口愈合障礙的化合物，此外，期望的是提供適于治療糖尿病足綜合征(diabetic footsyndrome) (DFS)的化合物。 此外，還期望的是實(shí)現(xiàn)EDG-1受體信號(hào)途徑的可重現(xiàn)性活化，由此在藥理學(xué)上允許EDG-1信號(hào)途徑的持續(xù)激活。本發(fā)明涉及式I的噁唑并嘧啶化合物，
權(quán)利要求
1.任意立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物的式I化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，
2.權(quán)利要求1的呈任意立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物的式I化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其中A選自O(shè)和S。
3.權(quán)利要求1至2中一項(xiàng)或多項(xiàng)的呈任意立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物的式I化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其中X選自(C1-C6)-亞烷基、(C2-C6)-亞烯基和(C1-C6)-亞烷基-氧基。
4.權(quán)利要求1至3中一項(xiàng)或多項(xiàng)的呈任意立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物的式I化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其中R1選自(C「C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CtH2t-和Het-CtH2t-,其中t選自O(shè)、I和2。
5.權(quán)利要求1至4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的呈任意立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物的式I化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其中R2選自亞苯基和亞吡啶基，其中所述亞苯基和亞吡啶基任選在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被相同或不同的取代基R22取代。
6.權(quán)利要求1至5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的呈任意立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物的式I化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其中 R3選自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-,其中u和v選自I和2，或R3為飽和或不飽和3-元至10-元單 環(huán)或二環(huán)殘基，其包含O、I或2個(gè)選自N、0和S的相同或不同的雜原子，其中環(huán)氮原子中的一個(gè)或兩個(gè)任選帶有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基，并且環(huán)硫原子中的一個(gè)任選帶有一個(gè)或兩個(gè)氧代基團(tuán)，并且其中所述環(huán)殘基任選在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被相同或不同的取代基R31取代，條件是如果A為S，則R3不能為(C1-C6)-烷基; Het為飽和4-元至6-元單環(huán)雜環(huán)殘基，其包含I個(gè)選自N、0和S的環(huán)雜原子并經(jīng)由環(huán)碳原子進(jìn)行連接，其中所述雜環(huán)殘基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代。
7.權(quán)利要求1至6中一項(xiàng)或多項(xiàng)的呈任意立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物的式I化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其中 A選自O(shè)和S ; X選自(C1-C6)-亞烷基、(C2-C6)-亞烯基和(C1-C6)-亞烷基-氧基； R1 選自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CtH2t-和 Het-CtH2t-,其中 t 選自 O、I 和 2 ; R2選自亞苯基和亞吡啶基，其中所述亞苯基和亞吡啶基任選在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被相同或不同的取代基R22取代； R3選自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-,其中u和v選自I和2，或R3為飽和或不飽和3-元至10-元單環(huán)或二環(huán)殘基，其包含O、I或2個(gè)選自N、0和S的相同或不同的雜原子，其中環(huán)氮原子中的一個(gè)或兩個(gè)任選帶有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基，并且環(huán)硫原子中的一個(gè)任選帶有一個(gè)或兩個(gè)氧代基團(tuán)，并且其中所述環(huán)殘基任選在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被相同或不同的取代基R31取代，條件是如果A為S，則R3不能為(C1-C6)-烷基; Het為飽和4-元至6-元單環(huán)雜環(huán)殘基，其包含I個(gè)選自N、0和S的環(huán)雜原子并經(jīng)由環(huán)碳原子進(jìn)行連接，其中所述雜環(huán)殘基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代。
8.權(quán)利要求1至7中一項(xiàng)或多項(xiàng)的呈任意立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物的式I化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其中A為O。
9.權(quán)利要求1至8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的呈任意立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物的式I化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其中A為O ; X選自(C1-C6)-亞烷基和(C1-C6)-亞烷基-氧基； R1選自(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-環(huán)烷基-CtH2t-,其中t選自O(shè)和I ; R2為亞苯基，其任選在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被相同或不同的取代基R22取代； R3選自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-,其中u和v選自I和2，或R3為飽和或不飽和3-元至7-元單環(huán)或二環(huán)殘基，其包含O、I或2個(gè)選自N、0和S的相同或不同的雜原子，其中環(huán)氮原子中的一個(gè)或兩個(gè)任選帶有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基，并且環(huán)硫原子中的一個(gè)任選帶有一個(gè)或兩個(gè)氧代基團(tuán)，并且其中所述環(huán)殘基任選在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被相同或不同的取代基R31取代，條件是如果A為S，則R3不能為(C1-C6)-烷基; R4選自氫和(C1-C4)-烷基； R22選自齒素、輕基、(C1-C4)-燒基-和(C1-C4)-燒基氧基; R31選自齒素、(C1-C4)-燒基、(C3-C7)-環(huán)燒基、輕基和(C1-C4)-燒基氧基； Het為飽和4-元至6-元單環(huán)雜環(huán)殘基，其包含I個(gè)選自O(shè)和S的環(huán)雜原子并經(jīng)由環(huán)碳原子進(jìn)行連接，其中所述雜環(huán)殘基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代； 其中所有環(huán)烷基彼此獨(dú)立并獨(dú)立于任意其它取代基且任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代； 其中所有烷基、亞烷基、CtH2t XuH2l^P CvH2v彼此獨(dú)立并獨(dú)立于任意其它取代基且任選被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代。
10.權(quán)利要求1至9中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽，或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，所述化合物選自: {4-[5-(2，5- 二氟-苯氧基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6- 二甲基_苯氧基}-乙酸， [4-(5-環(huán)戊基氧基-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸， {4- [5-(反式-2-氟-環(huán)己基氧基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6- 二甲基-苯氧基}-乙酸，{4-[5-(2-氟-苯氧基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙酸， {4-[5-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6- 二甲基-苯氧基}-乙酸， {4-[5-(3-氟-4-甲基-苯氧基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6- 二甲基-苯氧基}-乙酸， {2，6- 二甲基-4- [7-丙氧基-5-(吡啶-3-基氧基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸， {4-[5-(2，4- 二氟-苯氧基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6- 二甲基_苯氧基}-乙酸， [2，6-二甲基-4-(5-苯氧基-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶_2_基)-苯氧基]-乙酸， {4-[5-(3-氯-苯氧基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙酸， [4-(5-環(huán)己基甲氧基-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸， [4- (5-異丁氧基-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-2，6- 二甲基-苯氧基]-乙酸， [4-(5-環(huán)丁基甲氧基-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸， [4- (5-環(huán)丁氧基-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-2，6- 二甲基-苯氧基]-乙酸， [4-(5，7-二丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸， {2，6- 二甲基-4-[7-丙氧基_5-(3，3，3-三氟-丙氧基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}_乙酸， [4- (5-乙氧基-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-2，6- 二甲基-苯氧基]-乙酸， [4-(5-環(huán)戊基甲氧基-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸， {2,6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}_乙酸， [4- (5-仲丁氧基-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-2，6- 二甲基-苯氧基]-乙酸， {2，6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-(3，3，3-三氟-1-甲基-丙氧基)_噁唑并[5, 4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}_乙酸 ， {2，6-二甲基-4-[5-(3-甲基-丁氧基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶_2_基]-苯氧基}-乙酸， {4-[5-(2_環(huán)丙基-乙氧基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基_苯氧基}-乙酸，和{2，6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-噁唑并[5, 4-d]嘧P ~2~基]-苯氧基}-乙酸。
11.備權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的式I化合物的方法，包括使式II化合物與式III化合物反應(yīng)，
12.物組合物，其包含權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的至少一種式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物和藥學(xué)上可接受的載體。
13.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其用作藥物。
14.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其用于治療傷口愈合障礙。
15.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其用于傷口愈合。
16.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其用于糖尿病患者中的傷口愈合。
17.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或它們中任意一種生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其用于治療糖尿病足綜合征。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的噁唑并嘧啶化合物，其中A、R1、R2、R3、R4和X如權(quán)利要求中所定義。式(I)化合物適用于例如傷口愈合。
文檔編號(hào)A61K31/519GK103097392SQ201180013730
公開日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2011年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月13日
發(fā)明者D.卡德賴特, M.謝弗, S.哈克特爾, A.迪特里希, T.許布希爾, A.吉爾, K.希斯 申請(qǐng)人:賽諾菲