專利名稱：用于醫(yī)療用途的一氧化碳釋放錸化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的錸化合物，優(yōu)選用于醫(yī)療用途的非放射性錸化合物、及其相應(yīng)的藥物組合物以及醫(yī)療用途。
背景技術(shù)：
近年來，一氧化碳被公認(rèn)為哺乳動(dòng)物的基本小分子信使。內(nèi)源性CO的產(chǎn)生與血紅素代謝路徑相關(guān)，特別是與稱為血紅素氧合酶(heme oxigenases)的酶家族的作用相關(guān)，血紅素氧合酶能夠催化血紅素氧化為膽綠素，從而釋放游離鐵和一氧化碳。血紅素氧合酶的組織-特異性分布以及因此釋放的一氧化碳與若干生理作用相關(guān)聯(lián)。例如，在對(duì)抗緊張刺激的可誘導(dǎo)防御系統(tǒng)中，一氧化碳為信號(hào)分子；它能夠通過改善血管舒張和心臟血液供應(yīng)而在循環(huán)系統(tǒng)中具有基本的作用；它能夠抑制與慢性移植物排斥(chronic graftrejection)相關(guān)的動(dòng)脈硬化病變(arteriosclerotic lesions);像NO —樣，在下丘腦-垂 體-腎上腺軸中它能夠影響神經(jīng)傳遞，并且有證據(jù)證明，一氧化碳能夠通過與NPAS2 (所謂的人“生物鐘”蛋白)的相互作用，影響哺乳動(dòng)物的生理節(jié)律。由于一氧化碳對(duì)哺乳動(dòng)物生理學(xué)的關(guān)聯(lián)性，對(duì)其醫(yī)學(xué)應(yīng)用的關(guān)注持續(xù)增長。測(cè)試了直接的一氧化碳吸入，但是矛盾地證明對(duì)化合物的低耐受性，這是因?yàn)樵谝谎趸?誘導(dǎo)的組織缺氧和療效(therapeutic benefits)之間存在微妙的平衡。此外，直接的氣態(tài)利用導(dǎo)致了與安全性以及靶向和受控遞送相關(guān)的問題。CO-釋放分子(CO-RMs)代表供給一氧化碳的備選方法。已評(píng)價(jià)了多種絡(luò)合物，且Motterlini和Mann的先驅(qū)研究(例如，Motterlini 等人，Circ. Res. , 2002 90, E17-24 ；Motterlini 等人，Intensive CareMed.2008，34，649-658 ；Motterlini 等人，Circ. Res. 2002，90，E17-24 ；Motterlini 等人，Expert. Opin. Investig. Drugs 2005,14,1305-1318 ;Motterlini 等人，Curr. Pharm.Des. 2003，9，2525-2539 ；Motterlini 等人，J.，F(xiàn)ASEB J. 2005，19，284-286)發(fā)現(xiàn)了用于體內(nèi)受控一氧化碳釋放的最有前景的面心_[RuCl(氨基乙酸根合)(CO)3]絡(luò)合物(C0-RM-3)。有充分的文件證明C0RM-3的化學(xué)和治療效果。C0RM-3在水中溶解后能夠在10分鐘內(nèi)釋放I摩爾的一氧化碳，并且能夠顯著降低體內(nèi)血壓和緩和體外預(yù)收縮的主動(dòng)脈環(huán)(pre-contracted aortic rings)。已證明其心血管保護(hù)效果(cardioprotectiveeffects)。當(dāng)今已認(rèn)識(shí)到金屬羰基化物為潛在的新型藥物(關(guān)于CO-RMs的綜述，參見 Johnson 等人，Metal Carbonyls in Medicine, Angew.Chem. Int. Ed. ,2003,42,3722-3729)。已廣泛地證明了 CO的生理學(xué)和醫(yī)學(xué)有益效果。它是能夠抗炎的，例如，它能夠減輕內(nèi)毒素休克和降低變應(yīng)性炎癥(allergic infla_ation);它能夠抑制移植物排斥；它能夠預(yù)防高氧癥和氧化性肺損傷(oxidative lung injury);它能夠預(yù)防局部缺血和再灌注損傷；它能夠預(yù)防胰腺β細(xì)胞凋亡；它能夠調(diào)節(jié)在緊張條件下的精子發(fā)生；它能夠降低灌注壓力；它能夠預(yù)防感染性休克和肺損傷；它能夠提供細(xì)胞保護(hù)效果；它能夠調(diào)節(jié)血管平滑肌的結(jié)實(shí)度，調(diào)節(jié)緊張條件下的血壓和抑制與慢性移植物排斥和與球囊損傷相關(guān)的動(dòng)脈硬化病變。對(duì)于CO-RMs主動(dòng)脈血管舒張，顯示出減弱的冠狀血管收縮和高血壓的降低。對(duì)于再灌注損傷的C0-RM3抑制，證實(shí)了移植物排斥和血液血小板聚集。包括金屬羰基化合物的WO 02/092075A2藥物組合物教導(dǎo)，其中，金屬選自Fe、Mn、Ru、Rh、Ni、Mo或Co，用于刺激鳥苷酸環(huán)化酶的活性、神經(jīng)傳遞或血管舒張，用于治療高血壓、福射損害、內(nèi)毒素休克、炎癥、炎癥-相關(guān)的疾病、高氧癥-誘導(dǎo)的損傷(hyperoxia-induinjury)、細(xì)胞凋亡、癌癥、移植排斥、動(dòng)脈硬化、后缺血性器官損害(post-ischemic organdamage)、心肌梗塞(myocardial infarction)、咽痛(angina)、出血性休克(haemorrhagicshock)、敗血癥、陰莖勃起障礙(penile erectile dysfunction)和成人呼吸窘迫癥狀。錸為極稀有的7族過渡金屬，其主要用于超合金和催化劑生產(chǎn)。放射性同位素188Re和186Re目前用于治療肝癌。它們?cè)诮M織中具有類似的滲透深度(186Re為5mm，188Re為Ilmm)，但是186Re具有較長壽命的優(yōu)點(diǎn)(90小時(shí)，而188同位素為17小時(shí))。由于周期趨勢(shì)(periodic trends)的相關(guān),錸具有與锝類似的化學(xué)性。在祀向化合物上標(biāo)記錸進(jìn)行的研究的結(jié)果通?？赊D(zhuǎn)移到锝。已證明這種轉(zhuǎn)移對(duì)放射性藥物學(xué)(radiopharmacy)是有利的，當(dāng) 其難以對(duì)锝進(jìn)行研究時(shí)，尤其是難以對(duì)醫(yī)療應(yīng)用的99m同位素進(jìn)行研究時(shí)。迄今為止，錸的醫(yī)療應(yīng)用局限于其放射性同位素的細(xì)胞毒性應(yīng)用。最近，Zobi等人(Inorg. Chem. 2009，48，8965-8970)報(bào)道了借助通用的合成中間體[Re11Br4 (CO)2]2-合成含有一氧化碳的錸I和II絡(luò)合物，它是穩(wěn)定的，但是對(duì)與所選的配體的取代反應(yīng)足夠敏感。由于衍生自該中間體的絡(luò)合物的出乎意料的有氧穩(wěn)定性(aerobicstability)和良好的化學(xué)性，作者非常一般性地推斷這些Reim絡(luò)合物在常規(guī)的Re應(yīng)用(即，作為細(xì)胞毒性同位素)情況下的醫(yī)療化學(xué)中可能的醫(yī)療應(yīng)用。本發(fā)明根本的目的是提供新的醫(yī)療可用的錸化合物，優(yōu)選醫(yī)療可用的和非放射性的錸化合物。此外，本發(fā)明的目的是提供新的一氧化碳-釋放化合物，用于醫(yī)療和/或診斷應(yīng)用，特別是用于預(yù)防和/或治療選自由以下組成的組中的疾病和/或醫(yī)療病癥心血管疾病，優(yōu)選心臟缺氧(cardiac hypoxia)、心肌梗死(cardiac infarct ion)、心臟肥大、動(dòng)脈硬化和高血壓；局部缺血-再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury)、炎性疾病,優(yōu)選哮喘或咽痛；創(chuàng)傷性損傷，優(yōu)選腦、腎或肝的創(chuàng)傷性損傷；移植排斥，優(yōu)選同種移植排斥和異種移植排斥、血小板聚集和/或單核細(xì)胞激活；神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元退化、輻射損害、癌癥、陰莖勃起障礙、成人呼吸窘迫綜合癥和哺乳動(dòng)物生理節(jié)律失常，優(yōu)選時(shí)差反應(yīng)(jet lag)。另外的目的是提供⑴錸化合物，特別是非放射性錸化合物的新的診斷和/或醫(yī)療用途以及(ii)包括所述化合物的藥物和診斷組合物。

發(fā)明內(nèi)容
在第一方面，通過式(I)的新的化合物解決上述問題，優(yōu)選用于醫(yī)療用途
-L3 -I η
匕2// · I , \\L4
^Re-' 4
L廣 j、CO
_ CO —其中，Re 為 Re ⑴或 Re (II)，優(yōu)選 Re (II)；
η 選自 3-至 3+，優(yōu)選 2_、1-、0、1+ 和 2+，更優(yōu)選 1_、0、1+ ；L1、L2、L3和L4在各種情況下彼此獨(dú)立地表示藥物可接受的單齒配體(monodentateligands)。優(yōu)選地，在本發(fā)明的化合物中的金屬錸不是放射性的。本發(fā)明的發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，特征為Re1或Re11的單齒配體的式(I)的化合物不僅能夠表現(xiàn)出固體或溶解形式的有氧穩(wěn)定性，如發(fā)明人以前報(bào)道的(Zobi等人，Inorg.Chem. 2009，48，8965-8970)，它們實(shí)際上還在生理學(xué)條件下以可控的方式釋放一氧化碳，釋放速率取決于單齒配體的性質(zhì)和pH。與指定為C0-RM-3的已知的[RuCl (氨基乙酸根合)(CO)3]絡(luò)合物相比，目前 C0-RM-3被研究用于治療性一氧化碳釋放并且在pH 7. 4和37°C下的生理學(xué)條件下半衰期約為I分鐘，而本發(fā)明的錸化合物已證明能夠提供具有半衰期為6分鐘至幾乎I小時(shí)的一氧化碳釋放。比起C0-RM3，該增加的和可調(diào)節(jié)延遲的持續(xù)時(shí)間和釋放速率對(duì)于一氧化碳的配量、定時(shí)和靶向選擇是顯著有利的。在本發(fā)明化合物的單齒配體的背景下，本文使用的術(shù)語“藥物可接受的”是指由于特定配體的有害效果(即毒性)，任何劑量和給藥模式下不再使得化合物醫(yī)療可用，而排除不再促使本發(fā)明化合物的醫(yī)療效用的那些配體。單齒配體或稱為單一配體(unidentate ligands)為在本發(fā)明的化合物中僅一個(gè)原子與中心錸離子結(jié)合的那些配體。對(duì)于本發(fā)明的化合物，優(yōu)選Re(II)，因?yàn)槠浣j(luò)合物的特征為17個(gè)電子，因此，為電子不飽和的，且因此更具反應(yīng)性。次于藥物可接受的和單齒配體的必要性，不進(jìn)一步鑒定本發(fā)明化合物的配體的結(jié)構(gòu)或功能限制(functional constraints),除了它們需要存在至少一個(gè)雜原子(優(yōu)選N、O、S和/或P)或至少一個(gè)碳-碳雙鍵或叁鍵以用于結(jié)合絡(luò)合物的錸金屬。通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)合適的配體的組包括水、一氧化碳、鹵素、芳香雜環(huán)化合物和醇的化合物(alcoholiccompounds),即，實(shí)際上包括能夠與至少兩個(gè)一氧化碳共同形成單齒錸I或II絡(luò)合物的任何化合物或原子。所述配體可獨(dú)立地選自中性的、帶正電荷的或帶負(fù)電荷的單齒配體。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物為那些其中的U、L2, L3和L4中的至少一個(gè)，優(yōu)選兩個(gè)，更優(yōu)選三個(gè)，最優(yōu)選全部獨(dú)立地選自由中性的或帶負(fù)電荷的，優(yōu)選中性的單齒配體組成的組中的化合物。合適的帶正電荷的配體的非限制性實(shí)例為卩比嗪鐵(pyrazinium)、B密唳鐵(pyrimidinium)或 4，4’ -聯(lián)卩密唳鐵-類配體(4，4’ -bipyrimidinium-type ligands),優(yōu)選嘧啶鎗。合適的中性的配體的非限制性實(shí)例為咪唑、吡啶和吡嗪-類配體，優(yōu)選咪唑。合適的帶負(fù)電荷的配體的非限制性實(shí)例為氰化物、氫氧化物和鹵素，優(yōu)選氫氧化物和鹵素，更優(yōu)選溴化物。在整個(gè)說明書中描述了其它實(shí)例。如前所述，用于實(shí)踐本發(fā)明的單齒配體可以選自具有高度不同性質(zhì)(例如原子的尺寸、電荷、空間和功能排列)的極其寬泛的化合物中。因?yàn)楸景l(fā)明突破了醫(yī)學(xué)錸化學(xué)，大大擴(kuò)展了之前非常有限的作為放射性細(xì)胞毒素和Tc-模型化合物的應(yīng)用，關(guān)于配體限制存在很少的信息；并且已測(cè)試的那些高度不同的本發(fā)明的化合物不象征任何限制。因此，用于實(shí)踐本發(fā)明的配體可以僅在功能上進(jìn)行限定，而不會(huì)過度限制本發(fā)明的范圍。
在本發(fā)明的錸化合物的單齒配體的背景下，術(shù)語“在各種情況下彼此獨(dú)立地”或“獨(dú)立地選自由以下組成的組中”是指說明錸配體可以為“混合”配體，即，選自該組的不同成員。術(shù)語“獨(dú)立地選自由以下組成的組中”是指說明四個(gè)配體可以選自指出的組中的相同或不同的成員。優(yōu)選至少兩個(gè)配體相同，更優(yōu)選三個(gè)配體相同，且最優(yōu)選所有四個(gè)配體相同。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物選自那些其中的LpLyL3和L4中的至少一個(gè)，優(yōu)選兩個(gè)，更優(yōu)選三個(gè)，最優(yōu)選全部獨(dú)立地選自由以下組成的組中的化合物包括至少一個(gè)雜原子的烷基和環(huán)烷基(cycloalkyl)、烯基、炔基、亞烷基、芳基、雜芳基(heteroaryl)、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基(alkylthio)、酰基、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基(acylamino)、磺?；被?sulphonylamino)、氨基磺?；?aminosulfonyl)、燒基磺?；?alkylsulfonyl)、羰基、羰酰胺(carboxamide)、輕基、氧代(oxo)、齒素、三氟甲基、硝基、腈、異氰化物、醇、膦、亞磷酸鹽、亞膦酸酯、硫化物、亞砜和氨基或胍，每個(gè)氨基或胍任選地被單_、二-或三-取代，優(yōu)選被烷基、?；蛲檠豸驶鶈?或二 -取代，組中的每個(gè)成員任選地被1-4個(gè)R"取代；其中，每個(gè)R〃獨(dú)立地選自燒基、稀基、塊基、亞燒基、環(huán)燒基、芳基、芳燒基、芳氧基、燒氧基、燒硫基、酸基、燒氧羰基、酰氧基、酰胺基、磺?；被?、氨基磺?；?、烷基磺?；?、羰基、羰酰胺、羥基、鹵素、二氟甲基、硝基、臆和氨基，任選地被單_、二-或二 _取代，優(yōu)選被燒基、酸基或燒氧擬基單-或二-取代，其中，如果可能，組中的任何成員和/或R"任選地被鹵代。包括至少一個(gè)雜原子的燒基配體優(yōu)選為Cu,更優(yōu)選為Cu,最優(yōu)選為(；_6。包括至少一個(gè)雜原子的環(huán)烷基配體優(yōu)選為C3_2(l，更優(yōu)選為C3_12，更優(yōu)選為C3_6，最優(yōu)選為C5_6。烯基、炔基和亞烷基配體優(yōu)選為c2_2(l，更優(yōu)選為c2_12，最優(yōu)選為c2_6。芳基、雜芳基、芳烷基和芳氧基配體優(yōu)選為C5_2(l,更優(yōu)選為C5_12,最優(yōu)選為C5_6。燒氧基、燒硫基、酸基、燒氧擬基、酸氧基、酰胺基和烷基磺?；鶅?yōu)選為C1J，更優(yōu)選為Cu，最優(yōu)選為Cm。關(guān)于本發(fā)明化合物的立體化學(xué)，優(yōu)選至少兩個(gè)一氧化碳具有朝向彼此的順式構(gòu)型，即，順式-[Reim (CO) U立體化學(xué)。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，四個(gè)配體U_4中的至少兩個(gè)具有相同類型，優(yōu)選為鹵素，更優(yōu)選溴化物，并且具有反式構(gòu)型。這使得剩余兩個(gè)配體的順式構(gòu)型導(dǎo)致產(chǎn)生順式-反式-順式立體化學(xué)，即，順式-反式-順式-[Reim(CO)2(L1L4)(L2L3)],其中，L1和L4優(yōu)選為鹵素，更優(yōu)選Br。因此，在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及順式-反式-順式[ReI/n(C0)2( *)2 (L2L3)]化合物，溴化物為優(yōu)選的鹵素。本發(fā)明的優(yōu)選的化合物為其中至少兩個(gè)一氧化碳配體為朝向彼此的順式構(gòu)型和/*Li、L2、L3和L4中的至少兩個(gè)為鹵素，優(yōu)選溴化物和/或至少兩個(gè)鹵素為朝向彼此的反式構(gòu)型的那些化合物。在其它優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物選自其中L1、L2、LjP L4中的至少一個(gè)，優(yōu)選兩個(gè)，更優(yōu)選三個(gè)，最優(yōu)選四個(gè)獨(dú)立地選自由以下組成的組中的那些化合物包括至少個(gè)雜原子的Cu燒基和C3_12環(huán)燒基優(yōu)選Cu燒基和C3_7環(huán)燒基、C2_12稀基優(yōu)選c2_6烯基、C2_12炔基優(yōu)選C2_6炔基、C2_12亞烷基優(yōu)選C2_6亞烷基、C1^12烷氧基優(yōu)選CV6、燒氧基、CV12燒硫基優(yōu)選CV6燒硫基Xu酸基優(yōu)選Cu酸基、C2_12燒氧擬基優(yōu)選C2_7燒氧擬基、CV12酰氧基優(yōu)選CV6酰氧基、CV12酰胺基優(yōu)選CV6酰胺基、2，3- 二氫化茚基、茚基、苯基萘基、選自噻吩基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、四唑基、批唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡喃基、喹喔啉基、噴哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基(quinolinyl)、喹唑啉基和吲唑基的雜芳基(heteroaryl)以及選自氣雜環(huán)丙稀基、批略燒基、批略琳基、嗎琳基、硫代嗎琳基、四氣呋喃基、二卩惡燒基(dioxalanyl)、卩比喃基、哌唳基(piperidinyl)和哌嗪基(piperazinyl)的雜環(huán)基(heterocyclyl),各自任選地被1-4個(gè)R〃取代；其中，每個(gè)R〃獨(dú)立地選自CV5烷基、C2_5烯基、C2_5炔基、C2_5亞烷基、C3_7環(huán)烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、Cu烷氧基、C1^5烷硫基、C1^5酰基、C2_7烷氧羰基、C1^5酰氧基、CV5酰胺基、磺?；被被酋；?、烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羥基、鹵素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任選地被單-、二-或二 _取代，優(yōu)選被Cu燒基、Cp6酸基或C2_7燒氧擬基單_或二 _取代，其中，如果可能，組中的任何成員和/或R"任選地被鹵代。在其它優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物選自其中L1、L2、LjP L4中的至少一個(gè)，優(yōu)選兩個(gè)，更優(yōu)選三個(gè)，最優(yōu)選四個(gè)獨(dú)立地選自由以下組成的組中的那些化合物(i)鹵化物，優(yōu)選 Br' OH' CN' ClO4' NO3' NO2' NCO' NCS' Nf 和
OO
權(quán)利要求
1.用于醫(yī)療用途的式(I)的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中，Re為Re(II)。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中，L1,L2, L3和L4中的至少一個(gè)，優(yōu)選兩個(gè)，更優(yōu)選三個(gè)，最優(yōu)選全部獨(dú)立地選自由中性的或帶負(fù)電荷的，優(yōu)選中性的單齒配體組成的組中。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，L1,L2, L3和L4中的至少一個(gè)獨(dú)立地選自由以下組成的組中 包括至少一個(gè)雜原子的烷基和環(huán)烷基、烯基、炔基、亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、?；⑼檠豸驶?、酰氧基、酰胺基、磺?；被?、氨基磺?；?、烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羥基、氧代、齒素、三氟甲基、硝基、腈、異氰化物、醇、膦、亞磷酸鹽、亞膦酸酯、硫化物、亞砜和氨基或胍，每個(gè)氨基或胍任選地被單_、二-或三-取代，優(yōu)選被烷基、?；蛲檠豸驶鶈?或二 -取代，組中的每個(gè)成員任選地被1-4個(gè)R"取代； 其中，每個(gè)R"獨(dú)立地選自 燒基、稀基、塊基、亞燒基、環(huán)燒基、芳基、芳燒基、芳氧基、燒氧基、燒硫基、酸基、燒氧擬基、酰氧基、酰胺基、磺?；被?、氨基磺?；?、烷基磺?；?、羰基、羰酰胺、羥基、齒素、三氟甲基、硝基、臆和氨基，任選地被單_、二-或二 _取代，優(yōu)選被燒基、酸基或燒氧擬基單_或二 _取代， 其中，如果可能，組中的任何成員和/或R"任選地被鹵代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，至少兩個(gè)一氧化碳配體具有朝向彼此的順式構(gòu)型和/或U、L2、L3和L4中的至少兩個(gè)為鹵素，優(yōu)選溴化物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，L1,L2, L3和L4中的至少一個(gè)獨(dú)立地選自由以下組成的組中 包括至少一個(gè)雜原子的Cu烷基和C3_12環(huán)烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C2_6亞烷基、CV6烷氧基、Cu烷硫基、Cu酰基、C2_7烷氧羰基、Cu酰氧基、Cu酰胺基、2，3- 二氫化茚基、茚基、苯基萘基、選自噻吩基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡喃基、喹喔啉基、噴哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、喹唑啉基和吲唑基的雜芳基以及選自氮雜環(huán)丙烯基、吡咯烷基、吡咯啉基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、二噁烷基、吡喃基、哌啶基和哌嗪基的雜環(huán)基，各自任選地被1-4個(gè)R"取代； 其中，每個(gè)R"獨(dú)立地選自C1^5烷基、C2_5烯基、C2_5炔基、C2_5亞烷基、C3_7環(huán)烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、C1^5烷氧基、CV5烷硫基、C1^5酰基、c2_7烷氧羰基、C1^5酰氧基、CV5酰胺基、磺?；被?、氨基磺?；⑼榛酋；Ⅳ驶?、羰酰胺、羥基、鹵素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任選地被單-、二-或三-取代，優(yōu)選被Cu烷基、CV6?；騝2_7烷氧羰基單-或二 -取代， 其中，如果可能，組中的任何成員和/或R"任選地被鹵代。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，L1,L2, L3和L4中的至少一個(gè)獨(dú)立地選自由以下組成的組中(i)鹵化物，優(yōu)選 Br' OH' CN' ClO4' NO3' NO2' NCO' NCS' Nf 和
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，L1,L2, L3和L4中的至少一個(gè)獨(dú)立地選自由5-或6-元雜原子碳環(huán)組成的組中，優(yōu)選由以下組成的組中
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，Li、L2、L3和L4中的至少一個(gè)，優(yōu)選兩個(gè)，更優(yōu)選三個(gè)，最優(yōu)選四個(gè)獨(dú)立地選自由以下組成的組中5至6-元雜原子碳環(huán)，優(yōu)選權(quán)利要求8中的那些，其中，2-8個(gè)，優(yōu)選2-6個(gè)，更優(yōu)選2-4個(gè)5至6-元雜原子碳環(huán)與共同的連接基結(jié)合，優(yōu)選連接基選自由以下組成的組中烷基、烯基、炔基、亞烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、?；⑼檠豸驶?、酰氧基、酰胺基、磺?；被被酋；?、烷基磺?；?； 如果可能，每個(gè)化合物任選地被1-4個(gè)R〃取代，其中，每個(gè)R〃獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、亞烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、?；?、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基、磺?；被?、氨基磺?；?、烷基磺?；?、羰基、羰酰胺、羥基、鹵素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任選地被單-、二-或三-取代，優(yōu)選被CV6烷基、C^6?；駽2_7烷氧羰基單-或二取代； 其中，如果可能，任何連接基和/或R"任選地被鹵代； 其中，錸-配位原子優(yōu)選形成芳族體系的一部分。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，Li、L2、L3和L4中的至少一個(gè)獨(dú)立地選自由以下組成的組中RR/ \RI kt k I K R ^ 4 其中 n為1-3 ;連接基表示連接兩個(gè)氮、兩個(gè)磷或兩個(gè)硫原子的官能團(tuán)，優(yōu)選連接基選自由以下組成的組中 烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基、磺?；被?、氨基磺?；?、烷基磺?；?； 其中，每個(gè)R獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、亞烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、?；?、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺?；?、烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羥基、鹵素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任選地被單_、二-或三-取代，優(yōu)選被Cu烷基、CV6酰基或c2_7烷氧羰基單-或二取代； 其中，如果可能，任何R任選地被鹵代。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，L1,L2, L3和L4中的至少一個(gè)獨(dú)立地選自由以下組成的組中核苷酸、維生素、氨基酸以及它們的1-10個(gè)的低聚物，優(yōu)選OON XH-,N-CHC-OH UIh 和‘— N N NH2CH2
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)所述的化合物，該化合物具有結(jié)構(gòu)式[Re11Br2(CO)2(L)2]，其中，至少一個(gè)，優(yōu)選兩個(gè)L選自由以下組成的組中齒化物優(yōu)選Br'一氧化碳、N-甲基咪唑、苯并咪唑、4-甲基吡唆、咪唑、吡唆、CV6烷基氰化物優(yōu)選甲基氰化物和醇優(yōu)選Cu醇更優(yōu)選甲醇或乙醇，如果可能，任選地被1-4個(gè)R〃取代； 其中，每個(gè)R"獨(dú)立地選自 烷基、烯基、炔基、亞烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、?；?、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基、磺?；被?、氨基磺?；⑼榛酋；?、羰基、羰酰胺、羥基、鹵素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任選地被單-、二-或三-取代，優(yōu)選被C^6烷基、C^6?；駽2_7烷氧羰基單-或二取代； 其中，如果可能，組中的任何成員和/或R"任選地被鹵代。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的化合物，該化合物含有至少一個(gè)，優(yōu)選兩個(gè)診斷和/或生理學(xué)活性配體，優(yōu)選選自由靶向配體、診斷配體、生理學(xué)活性配體組成的組中。
14.一種藥物組合物，該組合物含有藥物有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-13的化合物和任選的一種或多種藥物可接受的載體和/或佐劑。
15.權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療選自由以下組成的組中的疾病或醫(yī)療病癥的藥物組合物中的用途心血管疾病，優(yōu)選心臟缺氧、心肌梗死、心臟肥大、動(dòng)脈硬化和高血壓；局部缺血-再灌注損傷、炎性疾病，優(yōu)選哮喘或咽痛；創(chuàng)傷性損傷，優(yōu)選腦、腎或肝的創(chuàng)傷性損傷；移植排斥，優(yōu)選同種移植排斥和異種移植排斥、血小板聚集和/或單核細(xì)胞激活；神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元退化、輻射損害、癌癥、陰莖勃起障礙、成人呼吸窘迫綜合癥和哺乳動(dòng)物生理節(jié)律失常，優(yōu)選時(shí)差反應(yīng)。
16.式⑴的化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及具有醫(yī)療效用的式(I)的新的錸化合物、及其相應(yīng)的藥物組合物以及醫(yī)療用途。
文檔編號(hào)A61K31/28GK102791724SQ201180013021
公開日2012年11月21日 申請(qǐng)日期2011年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月8日
發(fā)明者F·佐比, L·克羅默, R·阿爾佩托 申請(qǐng)人:蘇黎世大學(xué)