表雄酮和去氫表雄酮衍生物及其制備方法、及其在制備抗乳腺癌藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種式(I)所示表雄酮和去氫表雄酮衍生物及其制備方法，將表雄酮、去氫表雄酮依次通過羥基保護、C-16位酰基化、關(guān)環(huán)反應(yīng)、C-3位羥基修飾合成了一系列C-16、C-17位稠合吡唑環(huán)、異惡唑環(huán)、氨基嘧啶環(huán)、噻二唑環(huán)衍生物。本發(fā)明還提供了該類表雄酮和去氫表雄酮衍生物在制備抗乳腺癌藥物中的應(yīng)用。
【專利說明】表雄酮和去氫表雄酮衍生物及其制備方法、及其在制備抗 乳腺癌藥物中的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥及其制備和應(yīng)用的【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種表雄酮和去氫表雄酮 衍生物及其制備方法和在制備抗乳腺癌藥物中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 去氫表雄酮（Dehydroepiandrosterone, DHEA)是人體外周循環(huán)中的最常見的內(nèi) 源性留體激素，其主要由腎上腺皮質(zhì)分泌，是生物合成雄激素和雌激素的重要前體物質(zhì)。 表雄酮是去氫表雄酮在人體代謝過程中的重要中間產(chǎn)物之一。作為合成各種留體激素類藥 物的重要中間體，去氫表雄酮和表雄酮及其衍生物的抗腫瘤活性在近些年來受到了越來越 多的關(guān)注。有研究表明，體內(nèi)DHEA具有廣泛的生物學(xué)活性，可增強機體免疫功能，預(yù)防肥胖 癥、腫瘤和糖尿病等疾病的發(fā)生。去氫表雄酮可以通過誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡與分化，并能與許 多化療藥物協(xié)同發(fā)揮抗癌功效，同時對于促癌劑誘發(fā)的癌變也表現(xiàn)出一定的抑制功能。目 前，從DHEA的衍生物中鑒定出來的Ab iraterone已成為治療去勢抵抗性前列腺癌的重要藥 物。隨著去氫表雄酮及其衍生物的各種生物學(xué)功能及作用機制被進一步闡明，加之去氫表 雄酮成本低廉，來源豐富，所以以表雄酮和去氫表雄酮作為先導(dǎo)化合物，開發(fā)新的抗腫瘤藥 物越來越受到重視。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明提出一種表雄酮和去氫表雄酮衍生物，其結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種表雄酮和去氫表雄酮衍生物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如式（I)所不：
2. 如權(quán)利要求1所述的去氫表雄酮衍生物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如式（1)所示：
其中，R = -H、-COOC2H5、-CF3、-CH2OH、-COOH。
3. 如權(quán)利要求1所述的去氫表雄酮衍生物，其特征在于，所述去氫表雄酮衍生物如式 (2) 所示：
其中，R = -H、-COOC2H5、-C00H。
4. 如權(quán)利要求1所述的去氫表雄酮衍生物，其特征在于，所述去氫表雄酮衍生物如式 (3) 所示：
5. 如權(quán)利要求1所述的去氫表雄酮衍生物，其特征在于，所述去氫表雄酮衍生物如式 (4)所示： 其中，R = _H、-Ac。
6. 如權(quán)利要求1所述的去氫表雄酮衍生物，其特征在于，所述去氫表雄酮衍生物分別 如式（CH16)、式（CH17)、式（CH18)、式（CH19)所示：
7. 如權(quán)利要求1所述的表雄酮衍生物，其特征在于，所述表雄酮衍生物如式（5)所示：
其中，R = -H、-Ac、-S02Me、
8. -種去氫表雄酮衍生物的制備方法，其特征在于，以去氫表雄酮為原料，經(jīng)羥基保 護、?；磻?yīng)、關(guān)環(huán)反應(yīng)、羥基脫保護、酯基還原、酯基水解反應(yīng)后，得到如式（CH05)、式 (CH06)、式（CH07)、式（CH08)、式（CH09)、式（CH10)、式（CH13)、式（CH14)、式（CH15)所示 的去氫表雄酮衍生物；所述制備方法的反應(yīng)路線如下：
9. 一種去氫表雄酮衍生物的制備方法，其特征在于，以去氫表雄酮為原料，經(jīng)羥基保 護、縮合反應(yīng)、關(guān)環(huán)反應(yīng)、羥基脫保護反應(yīng)后，得到如式（CHll)、式（CH12)所示的去氫表雄 酮衍生物；所述制備方法的反應(yīng)路線如下：
10. -種去氫表雄酮衍生物的制備方法，其特征在于，以式（CH12)所不的去氫表雄酮 衍生物為原料，分別經(jīng)IBX氧化、異丙醇鋁氧化反應(yīng)、硼氫化鈉還原反應(yīng)、取代反應(yīng)后，得到 如式（CH16)、式（CH17)、式（CH18)、式（CH19)所示的去氫表雄酮衍生物；所述制備方法的 反應(yīng)路線如下 ：
11. 一種表雄酮衍生物的制備方法，其特征在于，以表雄酮為原料，經(jīng)羥基保護、縮合反 應(yīng)、關(guān)環(huán)反應(yīng)、羥基脫保護反應(yīng)后，得到如式（CH20)和式（CH21)表雄酮衍生物；所述制備方 法的反應(yīng)路線如下：
12. -種表雄酮衍生物的制備方法，其特征在于，以式（CH21)所示的表雄酮衍生物 為原料，分別與丙酰氯、甲基磺酰氯、丁二酸酐在DMP催化下發(fā)生縮合反應(yīng)，得到如式 (CH22)、式（CH23)、式（CH24)所示的表雄酮衍生物；所述制備方法的反應(yīng)路線如下：
13. -種表雄酮衍生物的制備方法，其特征在于，以式（CH21)所示的表雄酮衍生物 為原料，分別與N-Boc-甘氨酸、N-Boc-4-氨基丁酸、N-Boc-L-脯氨酸、N-Boc-D-脯氨酸、 N-Boc-4-哌啶甲酸、N-Boc-3-哌啶甲酸在DMAP和EDCI的作用下發(fā)生縮合反應(yīng)，得到如式 (CH25)、式（CH26)、式（CH27)、式（CH28)、式（CH29)、式（CH33)所示表雄酮衍生物；所述制 備方法的反應(yīng)路線如下：
14. 一種表雄酮衍生物的制備方法，其特征在于，以式（CH21)所示的表雄酮衍生物為 原料，分別與煙酰氯、異煙酰氯、吡嗪酰氯在DMP催化下發(fā)生縮合反應(yīng)，得到如式（CH30)、 式（CH31)、式（CH32)所示的表雄酮衍生物；所述制備方法的反應(yīng)路線如下：
15. 如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述羥基保護反應(yīng)所用的保護基為叔丁 基二甲基硅基，所用堿為咪唑、2, 6-二甲基吡陡，所用溶劑為N，N-二甲基甲酰胺；所述酰 基化反應(yīng)所用的試劑包括甲酸乙酯、碳酸二乙酯、草酸二乙酯、三氟乙酸乙酯，反應(yīng)溫度 在-KTC?150°C之間；所述關(guān)環(huán)反應(yīng)所用試劑包括鹽酸肼、鹽酸羥胺、鹽酸胍；所述脫TBS 保護所用的試劑包括鹽酸乙醚溶液、鹽酸乙酸乙酯溶液，所用的溶劑包括二氯甲烷、乙酸乙 酯，反應(yīng)溫度為-KTC?KKTC。
16. 如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述羥基保護反應(yīng)所用的試劑為乙酸酐， 所用催化劑為4-N，N-二甲基吡啶；所述脫酯基保護所用的堿為碳酸鉀、氫氧化鈉。
17. 如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述氧化反應(yīng)所用的試劑為IBX、異丙醇 鋁；所述還原反應(yīng)所用的試劑為硼氫化鈉。
18. 如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述?；磻?yīng)所用的試劑為酸酐、酰氯； 所用催化劑為4-二甲氨基吡啶；所用溶劑為二氯甲烷。
19. 如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述?；磻?yīng)所用的試劑為有機酸；所用 縮合劑為1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺（EDCI);所用催化劑為4-N，N-二甲基吡 啶（DMAP)U-羥基苯并三氮唑（HOBt)。
20. 如權(quán)利要求1?7之任一項所述的去氫表雄酮衍生物和表雄酮衍生物在制備抗乳 腺癌藥物中的應(yīng)用。
21. 如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其特征在于，所述表雄酮和去氫表雄酮衍生物抑制乳 腺癌細胞的增殖，誘導(dǎo)乳腺癌細胞的凋亡。
【文檔編號】A61K31/58GK104497095SQ201410682215
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年11月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月24日
【發(fā)明者】仇文衛(wèi), 崔海偉, 彭世鴻, 劉明耀, 易正芳 申請人:華東師范大學(xué)