專利名稱：含有瑞巴派特作為有效成分的用于預(yù)防或治療骨關(guān)節(jié)炎的藥學(xué)組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有瑞巴派特作為有效成分的用于預(yù)防或治療骨關(guān)節(jié)炎的藥學(xué)組合物。
背景技術(shù)：
骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis)屬于關(guān)節(jié)炎中的一種，也被稱為退行性關(guān)節(jié)炎,是指滑膜關(guān)節(jié)中的軟骨和鄰近骨發(fā)生退行性變化所致的關(guān)節(jié)炎。即，骨關(guān)節(jié)炎是以隨著關(guān)節(jié)軟骨的逐漸消失，位于軟骨下方的骨骼肥大及關(guān)節(jié)邊緣部位的骨質(zhì)增生以及非特異性滑膜炎癥為特征的一種疾病。骨關(guān)節(jié)炎是由于老化或過度的物理壓迫(如肥胖，外傷等)導(dǎo)致軟骨受損所發(fā)生的一種疾病。因此，骨關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)，髖關(guān)節(jié)等經(jīng)常承重的關(guān)節(jié)疼痛及運動障礙，經(jīng)久不治還可導(dǎo)致關(guān)節(jié)變形。 骨關(guān)節(jié)炎分為軟骨內(nèi)水分含量增加而引起水腫的軟骨變化階段(第I階段)；軟骨破壞使軟骨表面撕裂受損，導(dǎo)致骨外露及關(guān)節(jié)腔變窄的纖維性顫動(fibrillation)階段(第2階段);雖然軟骨細胞為了修復(fù)受損的軟骨而啟動軟骨生成，但軟骨的生成遠不及軟骨的破壞，導(dǎo)致軟骨總體數(shù)量減少的階段(第3階段);骨變形導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能障礙的骨變化階段(第4階段)以及導(dǎo)致軟組織(soft tissue)增生的關(guān)節(jié)軟組織變化階段(第5階段)。與骨關(guān)節(jié)炎不同,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis)是以滑膜細胞的炎癥和增生為特征的慢性自身免疫性疾病(auto immune diseases),與骨關(guān)節(jié)炎不同，其可導(dǎo)致關(guān)節(jié)周圍的骨質(zhì)疏松及骨質(zhì)侵蝕等。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎分為滑膜(synovial membrane)炎癥蔓延至關(guān)節(jié)囊(joint capsule)、韌帶(ligament)、肌腱(tendon)的階段(第I階段)；關(guān)節(jié)軟骨(j ο int car t i I age )的逐漸破壞導(dǎo)致關(guān)節(jié)間隙變窄，關(guān)節(jié)囊和韌帶張力消失的階段(第2階段)；炎癥浸潤骨質(zhì)發(fā)生部分骨質(zhì)被侵蝕的階段(第3階段)以及關(guān)節(jié)功能喪失的階段(第4階段)。因此，骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎其發(fā)病原因及進程大相徑庭，其治療方法也各異。目前為了治療骨關(guān)節(jié)炎，正在使用的藥物有對乙酰氨基酹(acet aminophen)、反胺苯環(huán)酉享(tramadol)、非留體類抗生素(nonsteroida I antiinflammatory drugs,NSAIDs)、雙醋瑞因(diacerin)、氨基葡萄糖(glucosamine)等。據(jù)報道其中的非留體類抗生素導(dǎo)致胃潰瘍、十二指腸潰瘍等胃腸道副作用。因此，具有胃腸道副作用危險因素的骨關(guān)節(jié)炎患者用上述藥物的情況下，要同時服用瑞巴派特等黏膜保護劑(cytoprotectiveagent)或西咪替丁、雷尼替丁等H_2受體拮抗劑,奧美拉唑等質(zhì)子泵抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題本發(fā)明的發(fā)明人在門診治療多數(shù)骨關(guān)節(jié)炎患者的過程中，意外發(fā)現(xiàn)用于防止胃腸道副作用而聯(lián)合給藥的瑞巴派特本身對骨關(guān)節(jié)炎具有預(yù)防及治療活性。鑒于完全沒有關(guān)于瑞巴派特對骨關(guān)節(jié)炎具有改善或治療活性的報道，這一發(fā)現(xiàn)是非常驚人的。因此，本發(fā)明提供一種含有瑞巴派特作為有效成分的用于預(yù)防或治療骨關(guān)節(jié)炎的藥學(xué)組合物。解決技術(shù)問題的技術(shù)手段根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供一種用于預(yù)防或治療骨關(guān)節(jié)炎的藥學(xué)組合物，其含有瑞巴派特以及藥學(xué)上允許使用的載體。上述藥學(xué)組合物可以是口服劑型，優(yōu)選為片劑或膠囊形態(tài)的固體口服劑型(oral solid dosage form)。而且,上述藥學(xué)組合物可以配制成瑞巴派特的用量為O. 5-50mg/kg,優(yōu)選為O. 6_6mg/kg的適合口服的單位劑型(unit dosageform)。有益效果
本發(fā)明表明瑞巴派特具有預(yù)防或治療骨關(guān)節(jié)炎的活性，而且本發(fā)明中的藥學(xué)組合物可單獨或與其他骨關(guān)節(jié)炎治療劑合并用于預(yù)防或治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。


圖I為在骨關(guān)節(jié)炎誘導(dǎo)后第7天，將大鼠的股骨(Femur)及脛骨(Tibia)分離出來后，在顯微鏡下觀察的結(jié)果。圖2為利用甲苯胺藍(toluidine blue),番紅O (safranin 0),Η&Ε染色法,從組織學(xué)上分析軟骨破壞程度的結(jié)果。圖3為通過組織學(xué)分析結(jié)果計算組織學(xué)分級(Histology grade)所顯示的結(jié)果。
具體實施例方式本說明書中所述的“瑞巴派特(rebamipide)”包括無水物、水合物(如1/2水合物等)，結(jié)晶形態(tài)等所有形態(tài)的瑞巴派特，還包括瑞巴派特的藥學(xué)上允許使用的鹽。上述瑞巴派特的藥學(xué)上允許使用的鹽包括由鈣、鉀、鈉及鎂制得的無機離子鹽，由鹽酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸及硫酸等制得的無機酸鹽，由醋酸、甲酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸及馬來酸等制得的有機酸鹽，由甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸制得的磺酸鹽，由甘氨酸、精氨酸、賴氨酸等制得的氨基酸鹽及由三甲胺、三乙胺、氨、卩比唆、甲基吡啶等制得的胺鹽等。本發(fā)明提供一種用于預(yù)防或治療骨關(guān)節(jié)炎的藥學(xué)組合物，其含有瑞巴派特以及藥學(xué)上允許使用的載體。由下列實施例可以確認，將已知的作為誘導(dǎo)骨關(guān)節(jié)炎的物質(zhì)單碘醋酸鈉(Monosodium Iodoacetate, MIA)注入到大鼠體內(nèi)誘發(fā)骨關(guān)節(jié)炎之后，經(jīng)口給藥瑞巴派特，其軟骨損傷顯著地受到抑制(參照圖1)，組織學(xué)實驗結(jié)果，經(jīng)口給藥瑞巴派特的情況下，軟骨及其組成成分的損失程度與正常大鼠相似，軟骨的破壞及組成成分的分解也得到好轉(zhuǎn)(參照圖2及圖3)。上述結(jié)果表明作為黏膜保護劑使用的瑞巴派特具有優(yōu)異的骨關(guān)節(jié)炎治療活性。本發(fā)明中藥學(xué)組合物包括藥劑學(xué)上允許使用的載體，分別可以按照常規(guī)方法配制成散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑、氣霧劑等口服劑型，外用劑，栓劑及滅菌注射液等形態(tài)。優(yōu)選地，本發(fā)明中的藥學(xué)組合物可以配制成口服劑型，更優(yōu)選地，可以配制成片劑或膠囊劑形態(tài)的固體口服劑型。例如，本發(fā)明中的藥學(xué)組合物可以配制成含有瑞巴派特的片劑[如Mucosta片(大冢制藥)]形態(tài)。上述藥劑學(xué)上允許使用的載體包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、淀粉、刺槐膠、藻酸鹽、明膠、磷酸鈣、硅酸鈣、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素2910、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、二氧化鈦、滑石粉、硬脂酸鎂及礦物油等。還包括填充劑、膨脹劑、粘結(jié)劑、潤濕劑、崩解劑、表面活性劑等稀釋劑或賦形劑。口服固體劑型包括片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑等，這種固體劑型至少可以包括一種以上的賦形劑，如淀粉、碳酸I丐(calcium carbonate)、鹿糖、乳糖、明膠等，還可以包括硬脂酸鎂，滑石粉等潤滑劑。具體來講，本發(fā)明中的藥學(xué)組合物可為片劑形態(tài)，其中含有瑞巴派特作為有效成分，含有低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、二氧化鈦、羥丙基甲基纖維素2910、聚乙二醇6000、羥丙基纖維素及硬脂酸鎂作為載體。口服液體制劑包括懸浮劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑等，可包含水、液體石蠟等稀釋劑、潤濕劑、甜味齊U、芳香劑、防腐劑等。非口服制劑包括滅菌水溶液、非水性溶劑、懸浮劑，乳劑、凍干制劑、栓劑，非水性溶劑、懸浮劑包括丙二醇(propylene glycol)、聚乙二醇、橄欖油等植物性油，油酸乙酯等注射用酯類等。栓劑的基質(zhì)可以使用witepsol、聚乙二醇、吐溫(tween) 61、可 可脂、三月桂酸甘油酯、甘油明膠等。本發(fā)明的藥學(xué)組合物中所含有的上述瑞巴派特的劑量因患者的狀態(tài)、體重、疾病的嚴重程度、藥物劑型、給藥徑路及間隔的不同而異，但可由從業(yè)者來適當(dāng)選擇。例如，上述瑞巴派特每日可以口服的用量是O. f 100mg/kg，優(yōu)選以0. 5飛0mg/kg的用量口服給藥，最優(yōu)選以0. 6飛mg/kg的用量口服給藥。而且，本發(fā)明的藥學(xué)組合物可以配制成瑞吧派特用量為0. 5-50mg/kg的適合口服的單位劑型,優(yōu)選為0. 6_6mg/kg。上述給藥方式可以每日一次或分數(shù)次給藥。本發(fā)明的藥學(xué)組合物可單獨給藥也可與其他骨關(guān)節(jié)炎治療劑聯(lián)合用藥，如非甾體類抗生素，聯(lián)合用藥時可與其他治療劑同時給藥或按順序給藥。下面將通過實施例更詳細地說明本發(fā)明。但這些實施例只是為了例示本發(fā)明，而本發(fā)明的范圍并不局限于這些實施例。實施例.口服瑞巴派特對骨關(guān)節(jié)炎的療效評價(I)實驗方法將單碘醋酸鈉)以4mg/50ul的用量溶解在生理鹽水中，然后注入到5周齡雄性wistar系大鼠的右側(cè)膝關(guān)節(jié)內(nèi)誘導(dǎo)骨關(guān)節(jié)炎。將已誘導(dǎo)了骨關(guān)節(jié)炎的大鼠隨機分為3組，每組5只，第一組未做任何處理，即正常對照組(非關(guān)節(jié)炎(non-arthritis)),第二組被MIA誘導(dǎo)為骨關(guān)節(jié)炎(MIA),第三組對誘導(dǎo)了骨關(guān)節(jié)炎的大鼠每天經(jīng)口給藥瑞巴派特(MIA+Rebamipide),共給藥7天。在MIA誘導(dǎo)后的第7天，取大鼠的股骨和脛骨進行分離后，在解剖顯微鏡下觀察。經(jīng)過H&E染色后用低倍鏡觀察膝關(guān)節(jié)周圍。結(jié)果細胞核顯示藍紫色，細胞質(zhì)顯示粉紅色，將染色后的組織圖片以膝蓋為中心分為上部的股骨(Femur縮寫為F)及下部的脛骨(Tibia縮寫為T)兩部分并對細微的形態(tài)進行觀察。用能夠觀察軟骨中蛋白多糖的損失程度的番紅O對膝關(guān)節(jié)進行染色。TRAP(抗酒石酸酸性憐酸酶(Tartrate resistant acid phosphatase))是對破壞骨質(zhì)的破骨細胞顯色的染色法，利用白細胞酸性磷酸酶試劑盒(leukocyte acidphosphatase kitXSigma 387-A，，美國)在37°C下經(jīng)過30分鐘染色反應(yīng)后TRAP陽性顯示紅紫色，將細胞核為3個以上的多核細胞視為破骨陽性細胞并在光學(xué)顯微鏡下進行計量。(2)實驗結(jié)果被誘導(dǎo)后第7天分離大鼠的關(guān)節(jié)并用解剖顯微鏡觀察結(jié)果顯示，未口服瑞巴派特的那一組軟骨部位發(fā)生破壞(圖I中間照片的紅色箭頭)。但口服瑞巴派特組幾乎未發(fā)生軟骨破壞(圖I)。而且，經(jīng)甲苯胺藍，番紅0，H&E染色進行組織學(xué)分析結(jié)果，未口服瑞巴派特組的軟骨破壞更為嚴重，而口服瑞巴派特組仍保持軟骨未分解狀態(tài)(圖2)。也就是說，經(jīng)H&E染色進行組織學(xué)分析可以觀察到經(jīng)口給藥瑞巴派特組((MIA+瑞巴派特)MIA+Rebamipide)的炎癥程度比MIA組有所好轉(zhuǎn)。而且經(jīng)番紅O染色進行分析可以觀察到經(jīng)口給藥瑞巴派特組(MIA+Rebamipide)與非骨關(guān)節(jié)炎組相似，股骨的軟骨表面是光滑的，顯示強烈的橙紅色，相 反，MIA組的整個軟骨因蛋白多糖的損失而顯示輕微染色且表面變得粗糙。此外，經(jīng)TRAP染色后測定胚骨的軟骨下骨質(zhì)(Tibial Subchondral bone)中存在的破骨細胞數(shù),結(jié)果顯示經(jīng)口給藥瑞巴派特組的破骨細胞數(shù)與MIA組相比顯著地減少。此外，根據(jù)下列表I對組織學(xué)分級評價得分結(jié)果如圖3，圖3的結(jié)果顯示MIA誘導(dǎo)組番紅O染色的收縮及軟骨表面的不規(guī)則結(jié)構(gòu)，相反，瑞巴派特治療組的番紅O在軟骨部位僅有輕微的損失而軟骨形態(tài)尚保持光滑。表I
癥狀_組織學(xué)等級
正常_I
番紅O染色輕徼淺表Hf積收縮(Slight superficial reduction of 2
safranin O staining )_
番紅O染色收縮及輕微表面不規(guī)則性( Reduction of safranin 0 3 staining and slight surface irregularity )___
嚴重的表面不規(guī)則性及/或裂隙 I Severe surface irregularity 4
and/or clefts )___
完全非轉(zhuǎn)化軟骨厚度減少(Full non-calcified cartilage thickness 5loss)
轉(zhuǎn)化軟骨減少(calcified cartilage loss)6上述實驗結(jié)果表明，瑞巴派特能夠抑制軟骨的破壞，從而表現(xiàn)出對骨關(guān)節(jié)炎極好的預(yù)防及治療活性。
權(quán)利要求
1.一種用于預(yù)防或治療骨關(guān)節(jié)炎的藥學(xué)組合物，其包含瑞巴派特以及藥學(xué)上允許使用的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥學(xué)組合物，其特征在于，所述藥學(xué)組合物用于口服。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥學(xué)組合物，其特征在于，所述藥學(xué)組合物為片劑或膠囊形態(tài)的固體口服劑型。
4.根據(jù)權(quán)利要求第I所述的藥學(xué)組合物，其特征在于，所述藥學(xué)組合物可以配制成瑞
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥學(xué)組合物，其特征在于，所述藥學(xué)組合物可以配制成瑞巴派特用量為O. 6-6mg/kg的適合口服的單位劑型。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于預(yù)防或治療骨關(guān)節(jié)炎的藥學(xué)組合物。其含有瑞巴派特以及藥學(xué)上允許使用的載體。上述藥學(xué)組合物可以是口服劑型，優(yōu)選為片劑或膠囊形態(tài)的固體口服劑型。而且，上述藥學(xué)組合物可以配制成瑞巴派特的用量為0.5-50mg/kg，優(yōu)選為0.6-6mg/g的適合口服的單位劑型。
文檔編號A61P19/02GK102791272SQ201180012463
公開日2012年11月21日 申請日期2011年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月5日
發(fā)明者丁英玉, 吳惠佐, 崔柄善, 曺美羅, 樸辰夏, 李槿赫, 禹潤珠, 郭恩英, 閔俊基 申請人:天主教大學(xué)校產(chǎn)學(xué)協(xié)力團, 韓林制藥株式會社