專利名稱：用于治療神經(jīng)退行性變疾病或神經(jīng)血管疾病的新型藥物組合物的制作方法
用于治療神經(jīng)退行性變疾病或神經(jīng)血管疾病的新型藥物組合物本發(fā)明涉及一種用于治療神經(jīng)退行性變(neurodegenerative)疾病或神經(jīng)血管疾病的新型藥物組合物。神經(jīng)退行性變疾病一般是指能導(dǎo)致神經(jīng)細胞，尤其是神經(jīng)元功能退化，甚至導(dǎo)致神經(jīng)細胞死亡的疾病。因此，病人會產(chǎn)生越來越嚴重的、在大多數(shù)情況下不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)功能障礙，這可能會導(dǎo)致受這些疾病影響的個體的死亡。這些疾病在逐漸的發(fā)展過程中會影響神經(jīng)系統(tǒng)的功能，尤其是大腦功能。這個發(fā)展過程可能或長或短，大概是從幾個星期到幾年。根據(jù)這些疾病影響的神經(jīng)系統(tǒng)的分布區(qū)域，一些能夠觀察的功能障礙可能涉及到活動力或全部、或部分的認知功能，如語言，記憶，知覺，或其他認知能力障礙。 谷氨酸根是谷氨酸的陰離子形式，它對于維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)細胞，尤其是大腦神經(jīng)細胞的正常功能是必不可少的。實際上它是組成神經(jīng)細胞蛋白的20種天然α -氨基酸之一。此外，它是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最普遍的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。它通過結(jié)合于促離子型受體(N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)，ΑΜΡΑ(氨甲基磷酸)、紅藻氨酸)或代謝型的后突觸谷氣Ife能I旲受體起作用。谷氣Ife能突觸占中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸的50%。從臨床角度看，這種谷氨酸能神經(jīng)傳輸與學(xué)習(xí)和記憶能力相關(guān)。如果谷氨酸根過度釋放到突觸間隙時，谷氨酸根成為毒害神經(jīng)的興奮性信號(被稱為神經(jīng)元興奮性毒性)，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。這樣的谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙，被懷疑與如阿爾茨海默病(Alzheimer' s disease)這樣的神經(jīng)退行性變疾病的病理生理學(xué)有關(guān)。在NMDA受體的前端，過量的谷氨酸根釋放到突觸間隙是突觸后谷氨酸能受體過度激發(fā)的真正原因，其結(jié)果是鈣離子過多進入后突觸神經(jīng)元，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。在體外，初始刺激物的強度誘導(dǎo)產(chǎn)生兩種不同的神經(jīng)元死亡機制-神經(jīng)元內(nèi)的鈣離子內(nèi)流非常大量，超過存儲容量(情況A)。在這種情況下，興奮性中毒是瞬間的，且導(dǎo)致線粒體膜電位和能荷的降低，和內(nèi)穩(wěn)態(tài)的崩潰(細胞核和神經(jīng)細胞的被動腫脹，細胞質(zhì)的細胞器受影響，細胞內(nèi)和神經(jīng)元內(nèi)的內(nèi)容物釋放到細胞外介質(zhì)中)。這是一種瞬間的神經(jīng)元壞死現(xiàn)象；-神經(jīng)元內(nèi)的鈣離子內(nèi)流是適度過量的(情況B)。在這種情況下，興奮性中毒延遲了，并與氧化應(yīng)激相聯(lián)系鈣離子過多進入神經(jīng)元引起級聯(lián)反應(yīng)，其中包括一氧化氮合酶的激活和一氧化氮(NO)的合成，或磷脂酶A2激活或其他鈣離子進入線粒體，導(dǎo)致超氧陰離子(02_)的產(chǎn)生。NO可以與02_相互作用形成過亞硝酸根(peroxynitrite) (00N0-)。這些氧化還原反應(yīng)產(chǎn)生自由基，自由基誘導(dǎo)劑量依賴性的神經(jīng)元損傷(損傷脫氧核糖核酸(DNA)，通過脂質(zhì)過氧化損傷膜脂，使重要的細胞蛋白和酶失活)。在體外這些修飾伴有細胞回縮、細胞器遷移(relocalisation)、染色質(zhì)濃縮、核碎裂、包含細胞質(zhì)和核碎片的凋亡小體的形成這是一種延遲的神經(jīng)元凋亡現(xiàn)象(應(yīng)答毒性刺激的程序性細胞死)。對于谷氨酸能神經(jīng)元，這些連鎖反應(yīng)的臨床結(jié)果是喪失學(xué)習(xí)和記憶能力，具有癡呆綜合征的特征。
阿爾茨海默病是一種最常遇到的和診斷到的神經(jīng)退行性變疾病。在疾病的發(fā)展過程中，大多數(shù)神經(jīng)退行性變疾病，如阿爾茨海默病，具有四個顯著的不同階段I)前癡呆階段；2)輕微階段(或癡呆的第一階段)；3)中度階段(或癡呆的第二階段)；和4)嚴重階段(或癡呆的第三階段)阿爾茨海默病通常開始于記憶問題。然而，這種疾病也可以通過出現(xiàn)其他癥狀而表現(xiàn)，如抑郁癥，自理能力喪失，反復(fù)跌倒，體重減輕或其他行為問題。

在進展期(自癡呆的第二階段開始)，其他認知問題逐步出現(xiàn)語言障礙，行為障礙，動力障礙或溝通障礙。目前還沒有可以治療患有神經(jīng)退行性變疾病(如阿爾茨海默病)的患者的療法，或甚至還沒有可以阻止病情發(fā)展的療法。但是，一些藥物可延緩病情的發(fā)展，延緩記憶、語言或推理能力的退化或喪失。NMDA受體拮抗劑就是嘗試用于減緩這些疾病發(fā)展的藥物中最常用的處方藥。NMDA受體是一種允許電信號在大腦和脊柱神經(jīng)元之間傳輸?shù)拇匐x子型受體。為了使電信號通過，NMDA受體必須是開放的。為了保持NMDA受體開放，NMDA受體必須結(jié)合谷氨酸和甘氨酸。NMDA受體“激活”(“activated”)是指其結(jié)合到甘氨酸和谷氨酸且有一個開放的離子通道使NMDA受體失活的化學(xué)藥物被稱為NMDA受體拮抗劑。NMDA受體拮抗劑分為四類-競爭性拮抗劑，結(jié)合并阻擋神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的結(jié)合位點；-甘氨酸拮抗劑，結(jié)合并阻擋甘氨酸位點；-非競爭性拮抗劑，通過結(jié)合變構(gòu)位點抑制NMDA受體；和-無競爭性拮抗劑，通過結(jié)合到離子通道內(nèi)一個位點來阻擋離子通道。NMDA受體拮抗劑的實例是美金剛(memantine),金剛燒胺(amantadine),利魯唑(riluzole)和右美沙芬(dextrometorphane)。美金剛(memantine)是嘗試用于減緩神經(jīng)退行性變疾病(如阿爾茨海默病)發(fā)展的藥物中最常用的處方藥，它是一種電壓依賴性、低親和力、非競爭性的NMDA受體拮抗劑。該藥物沒有即刻效果，但使用3至6個月后，與服用安慰劑的患者相比，接受該藥物治療的患者有更好的認知功能和自主性。然而采用這種治療方法，雖然延遲了衰退，但沒有治療衰退。通過與安慰劑對照的雙盲試驗，確定了該藥物的療效。更確切地說，在NMDA受體通道水平，具有低親和力和戒斷快速動力學(xué)的美金剛維持了這些受體的生理功能，這些受體通過沿著突觸前神經(jīng)元釋放的谷氨酸而依然可活化。然而，美金剛對NMDA受體的親和力比Mg2+鎂離子的親和力大，因此能夠抑制Ca2+鈣離子的持續(xù)流入。其結(jié)果是保護谷氨酸能神經(jīng)元，與避免上述情況A發(fā)生和繼過多且持續(xù)的鈣離子流入到細胞中之后的神經(jīng)元壞死的現(xiàn)象有關(guān)。正在服用美金剛的患有阿爾茨海默病的病人因此屬于上述討論的情況B，即限制了由于瞬間興奮性毒性造成的神經(jīng)元死亡，但仍有一些適度過量的鈣離子流入到后突觸神經(jīng)元，造成了來自于活性氧、氮和自由基的氧化應(yīng)激，其結(jié)果是細胞凋亡導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。因此，雖然NMDA受體拮抗劑(如美金剛)能夠?qū)Π柎暮ＤΠY治療，即治療能夠減緩疾病的發(fā)展，但是它們不能提供能夠阻止所述疾病出現(xiàn)或治療所述疾病的預(yù)防或有療效的措施。維生素D是一種類固醇激素，它結(jié)合在存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中(包括海馬體，下丘腦，皮層或皮質(zhì)下部)的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞內(nèi)的維生素D類固醇激素受體(VDRS)上。已準確證明，在體外，1，25-0HD(維生素D的活性形式)憑借抗氧化作用有對抗谷氨酸毒性的神經(jīng)保護特性。Ibi等人在2001年關(guān)于大鼠中腦細胞培養(yǎng)的，題為Protectiveeffects of lalpha,25-(OH)(2)D(3)against the neurotoxicity of glutamate andreactive oxygen species in mesencephalic culture, Neuropharmacology, 2001,40 761-771 (Neuropharmacology 2001 ；40 :761-771)的文章中描述了這種解毒作用。一份來自 Mark F. McCarty 注有日期 2006 年，題目為 Down-regulation ofmicroglial activation may represent a practical strategy for combatingneurodegenerative disorders, Medical Hypotheses, (2006) 67 , 251-259 的立場文件中，提出了維生素D可能對某些神經(jīng)退行性變疾病(如帕金森氏病)有作用的假說，指明了仍需要實驗的證實。此外，指明了沒有提出類似的可用于阿爾茨海默病治療的假說。該出版物總結(jié)到，確定美金剛中的各種活性成分的神經(jīng)保護功效將花費若干年，但假如他們能找到一個合作的醫(yī)生，對神經(jīng)退行性變疾病初期的患者使用這些藥物可能不是輕率的。此外，它進一步明確指出，應(yīng)該很好的建議這類患者利用本出版物中引用的營養(yǎng)物和生活方式措施，其中包括攝入維生素D。然而，從未披露或證實維生素D或NMDA受體拮抗劑會提供神經(jīng)退行性變疾病如阿爾茨海默氏癥的預(yù)防或有療效的療法，即可以預(yù)防所述疾病的出現(xiàn)或治療所述疾病的療法，也未明確建議把維生素D和NMDA受體拮抗劑聯(lián)合起來以獲得這些效果。因此，提出本發(fā)明時，沒有治愈患有神經(jīng)退行性變疾病患者或甚至可能停止疾病發(fā)展的有效療法。此外，上述神經(jīng)退行性變疾病可能與缺血性或出血性血管損傷有關(guān)，于是定義為混合型、惡化的認知功能障礙。除了“混合性(mixed)”的損傷，在前癡呆階段到重度癡呆階段，血管損傷可能是單獨導(dǎo)致認知功能障礙的原因。然而，完全令人驚訝地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了 NMDA受體拮抗劑/維生素D的藥物組合物為病理性大腦衰老過程中神經(jīng)元死亡和認知功能喪失問題提供了有效的解決方案，并因此，不論疾病所處階段，使治療神經(jīng)退行性變疾病或阻止其發(fā)展成為可能。此外，還發(fā)現(xiàn)了，不論疾病所處的階段，該組合物也能夠有效預(yù)防或治療神經(jīng)血管疾病。因此，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括兩種選自如下物質(zhì)的活性成分-NMDA受體拮抗劑；和-維生素D。本發(fā)明的藥物組合物，不論疾病所處的階段，可以預(yù)防和治療人體的神經(jīng)退行性變疾病，包括處于前癡呆階段的疾病。本發(fā)明的藥物組合物，也可以有效預(yù)防和治療人體的神經(jīng)血管疾病。在本文中-“神經(jīng)退行性變疾病”意指所有的神經(jīng)退行性變腦疾病，阿爾茨海默病，與阿爾茨海默病有關(guān)的疾病、額顳癡呆癥及其相關(guān)癡呆癥，與帕金森氏病相關(guān)的癡呆癥，路易體病，神經(jīng)退行性變情況與腦血管癡呆癥結(jié)合的混合癡呆癥，不論癡呆綜合癥所處的階段和疾病開始時的年齡。-“神經(jīng)血管疾病”，意指所有的神經(jīng)血管的腦疾病，和單獨的神經(jīng)血管性癡呆，不論癡呆綜合癥所處的階段和疾病開始時的年齡；-活性成分的“藥物學(xué)上可接受的鹽”意指在有機或水性溶劑如酒精，酮，醚或氯化物溶劑中，所述活性成分與無機或有機酸在所述酸的作用下加成的任何鹽，從藥物學(xué)的角度看這是可以接受的；-活性成分的“藥物學(xué)上可接受的衍生物”意指所述活性成分的任何“前體藥物”或“代謝物”，及其藥物學(xué)上可接受的鹽；-活性成分的“前體藥物”，意指在生物體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化生成所述活性成分的任何化合物；
-活性成分的“代謝物”意指在代謝過程中所述活性成分在生物體內(nèi)轉(zhuǎn)換產(chǎn)生的任何中間產(chǎn)物；-“每日給藥”意指每天給藥一次或每24小時給藥一次；-“每周給藥”意指每兩周給藥一次或每7天給藥一次；-“半月給藥”意指每月給藥兩次或每14或15天給藥一次；-“每月給藥”，意指每個月給藥一次或每28，29，30或31天給藥一次；- “季度給藥”，意指每季度給藥一次或每3個月給藥一次；-“半年給藥”，意指每半年給藥一次或每6個月給藥一次；-“連續(xù)日程表給藥”，意指對病人的連續(xù)治療處理，在某種程度上，這種治療是隨著時間的推移，無限制的和不連續(xù)或者分開的。-美金剛，指3，5_二甲基三環(huán)[3.3. I. I]癸胺，及其藥物學(xué)上可接受的鹽或其衍生物；-金剛烷胺，指三環(huán)[3.3.I. I 3，7]癸-I-胺，及其藥物學(xué)上可接受的鹽或其衍生物；-利魯唑，指2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑，及其藥學(xué)上可接受的鹽或其衍生物；-右美沙芬，指(+)-3-甲氧基-17-甲基-9α，13 α，14 α-嗎啡喃，及其藥物學(xué)上可接受的鹽或其衍生物；-維生素D，指維生素D2(鈣化醇)，維生素D3 (膽鈣化醇)或兩者的混合物，及其藥物學(xué)上可接受的鹽或其衍生物；和-IU，指國際單位，可理解為IIU的維生素D，相當(dāng)于O. 025 μ g的鈣化醇/膽鈣化醇。本發(fā)明的藥物組合物包括了一種與維生素D相關(guān)的NMDA受體拮抗劑。優(yōu)選地，該NMDA受體拮抗劑選自美金剛，金剛烷胺，利魯唑或右美沙芬。更優(yōu)選地，該NMDA受體拮抗劑選為美金剛。本發(fā)明的藥物組合物含有有效量的活性成分以提供預(yù)期的治療效果，S卩神經(jīng)退行性變疾病的治療可能阻止接受治療的患者的疾病的發(fā)展或使該疾病逆轉(zhuǎn)，也可以預(yù)防或治療神經(jīng)血管疾病。
優(yōu)選地，為了制備本發(fā)明的藥物組合物，活性成分使用以下用量-Img至80mg的NMDA受體拮抗劑,優(yōu)選Img至40mg的NMDA受體拮抗劑，更優(yōu)選5mg至20mg的NMDA受體拮抗劑；-100IU至20000IU的維生素D，優(yōu)選200IU至10000IU的維生素D，更優(yōu)選400IU至5000IU的維生素D，甚至更優(yōu)選600IU至1500IU的維生素D。本發(fā)明的藥物組合物可以配制成對它給藥所需的任何的藥物形式。特別地，對于口服給藥，本發(fā)明的組合物可配制成含包衣或無包衣，泡騰的，可溶的，口腔分散的(orodispersible),腸溶制劑或緩釋藥片的形式；糖衣片劑形式；硬膠囊(或膠質(zhì)膠囊)形式；軟膠囊形式；小丸形式；顆粒形式；藥丸形式；或錠劑形式。對于全身給藥，本發(fā)明的組和物可以配制成用于注射的無菌凍干粉形式。因此，除活性成分外，本發(fā)明的藥物組合物還可以包含本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的、并且是制備所需形式的藥物組合物所必要的任何藥物學(xué)上可接受的配方輔助劑。 患有神經(jīng)退行性變疾病或者神經(jīng)血管疾病的任何患者或可能患有神經(jīng)退行性變疾病或者神經(jīng)血管疾病的任何人都可以服用本發(fā)明已確定的藥物組合物。因此，本發(fā)明還涉及如上述定義的用于預(yù)防或治療治療人體的神經(jīng)退行性變疾病的藥物組合物。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及上述定義的用于預(yù)防或治療所有的神經(jīng)退行性變腦疾病，阿爾茨海默病，與阿爾茨海默病有關(guān)的疾病、額顳癡呆癥及其相關(guān)癡呆癥，與帕金森氏病相關(guān)的癡呆癥，路易體病，或其他神經(jīng)退行性變情況與腦血管癡呆癥結(jié)合的混合癡呆癥的藥物組合物，不論癡呆綜合癥所處的階段和疾病開始時的年齡。更好地，本發(fā)明涉及上述定義的用于預(yù)防或治療治療處于前癡呆階段的上述任何疾病的藥物組合物。此外，本發(fā)明還涉及上述定義的用于預(yù)防或治療人體的神經(jīng)血管疾病的藥物組合物。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及上述定義的用于預(yù)防或治療人體所有神經(jīng)血管大腦疾病和單獨的神經(jīng)血管癡呆的藥物組合物，不論癡呆綜合癥所處的階段和疾病開始時的年齡。更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及上述定義的用于預(yù)防或治療處于前癡呆階段的上述任何疾病的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物可在每天的任何時刻服用，而不會對治療效果有影響，優(yōu)選地在每天的相同時間，飯前、飯中或者飯后。進一步，本發(fā)明的藥物組合物可每天服用。本發(fā)明的藥物組合物可根據(jù)連續(xù)的日程表服用。本發(fā)明還涉及上述定義的藥物組合物的制藥用途，用于預(yù)防或治療人體的神經(jīng)退行性變疾病。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的藥物組合物的制藥用途用于預(yù)防或治療所有的神經(jīng)退行性變腦疾病，阿爾茨海默病，與阿爾茨海默病有關(guān)的疾病、額顳癡呆癥及其相關(guān)癡呆癥，與帕金森氏病相關(guān)的癡呆癥，路易體病，或其他神經(jīng)退行性變情況與腦血管癡呆癥結(jié)合的混合癡呆癥的醫(yī)用配制的藥物組合物的用途，不論癡呆綜合癥所處的階段和疾病開始時的年齡。更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及上述定義的藥物組合物的用途，用于制備用于預(yù)防或治療處于前癡呆階段的上述任何疾病的藥物組合物。進一步地，本發(fā)明涉及上述定義的藥物組合物的用途，用于制備用于預(yù)防或治療人體的神經(jīng)血管疾病的藥物組合物。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及上述定義的藥物組合物的用途，用于制備用于預(yù)防或治療人體的神經(jīng)血管腦疾病及相關(guān)神經(jīng)血管癡呆的藥物組合物。不論癡呆綜合癥所處的階段和疾病開始時的年齡。更優(yōu)選，本發(fā)明涉及上述定義的藥物組合物的用途，用于制備用于預(yù)防或治療處于前癡呆階段的上述任何疾病的藥物組合物。本發(fā)明涉及上述定義的藥物組合物的用途，用于制備用于預(yù)防或治療人體的神經(jīng)退行性變或神經(jīng)血管腦疾病的藥物，所述藥物應(yīng)根據(jù)連續(xù)的日程表每天服用。本發(fā)明還涉及通過服用上述定義的藥物組合物來預(yù)防或治療人體的神經(jīng)退行性變疾病的方法。優(yōu)選地，本發(fā)明還涉及通過服用上述定義的藥物組合物來預(yù)防或治療人體的神經(jīng)退行性變疾病,神經(jīng)退行性變腦疾病，阿爾茨海默病，與阿爾茨海默病有關(guān)的疾病、額顳癡呆癥及其相關(guān)癡呆癥，與帕金森氏病相關(guān)的癡呆癥，路易體病，或其他神經(jīng)退行性變情況與腦血管癡呆癥結(jié)合的混合癡呆癥的醫(yī)用配制的藥物組合物的方法，不論癡呆綜合癥所處的階段和疾病開始時的年齡。更好地，本發(fā)明還涉及通過服用上述定義的藥物組合物來預(yù)防或治療處于前癡呆階段的上述任何疾病的方法。進一步，本發(fā)明還涉及通過服用上述定義的藥物組合物來預(yù)防或治療人體的神經(jīng)血管疾病的方法。優(yōu)選地，本發(fā)明還涉及通過服用上述定義的藥物組合物來預(yù)防或治療人體的神經(jīng)血管腦疾病和單獨的神經(jīng)血管癡呆的方法，不論癡呆綜合癥所處的階段和疾病開 始時的年齡。更好地，本發(fā)明還涉及通過服用上述定義的藥物組合物來預(yù)防或治療處于前癡呆階段的上述疾病的方法。本發(fā)明還涉及一種通過根據(jù)連續(xù)的日程表每日服用上述定義的藥物組合物來預(yù)防或治療人體的神經(jīng)退行性變或神經(jīng)血管腦疾病的方法。構(gòu)成本發(fā)明的新的用于神經(jīng)退行性變疾病治療的藥物組合物的兩種活性成分可以采用包括兩種活性成分的單位藥物組合物的形式給藥，所述單位藥物組合物允許所述組合物以單劑量對所述患者給藥。然而，也可以預(yù)期分開服用構(gòu)成本發(fā)明新治療方法的活性成分。因此，本發(fā)明還涉及包含如下活性成分的藥物產(chǎn)品-NMDA受體拮抗劑；和-維生素D;所述組合物的產(chǎn)品(或藥劑盒)適合于同時、分開或連續(xù)的服用。優(yōu)選地，NMDA受體拮抗劑選自美金剛，金剛烷胺，利魯唑或右美沙芬。更優(yōu)選地，NMDA受體拮抗劑選為美金剛。優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物產(chǎn)品可用于治療人體的神經(jīng)退行性變疾病，如所有的神經(jīng)退行性變腦疾病、阿爾茨海默病、與阿爾茨海默病有關(guān)的疾病、額顳癡呆癥及其相關(guān)癡呆癥，與帕金森氏病相關(guān)的癡呆癥、路易體病、或其他神經(jīng)退行性變情況與腦血管癡呆癥結(jié)合的混合癡呆癥，不論癡呆綜合癥所處的階段和疾病開始時的年齡。本發(fā)明的藥物產(chǎn)品可用于治療人體的神經(jīng)血管疾病，如神經(jīng)血管腦疾病、及單獨的神經(jīng)血管癡呆癥，不論癡呆綜合癥所處的階段和疾病開始時的年齡。本發(fā)明的藥物產(chǎn)品可用于預(yù)防或治療人體中的處于前癡呆階段的任何所述疾病。優(yōu)選地，所述活性成分采用以下日攝入量來配制本發(fā)明的藥物產(chǎn)品-Img至80mg的NMDA受體拮抗劑，優(yōu)選Img至40mg的NMDA受體拮抗劑，更優(yōu)選5mg至20mg的NMDA受體拮抗劑；-100IU至20000IU的維生素D，優(yōu)選200IU至10000IU的維生素D，更優(yōu)選400IU至5000IU的維生素D，甚至更優(yōu)選600IU至1500IU的維生素D。本發(fā)明的藥物產(chǎn)品當(dāng)然可以根據(jù)前面制定的任何給藥方案給藥。根據(jù)本發(fā)明的藥物產(chǎn)品的任何優(yōu)選的給藥方案給藥-含有NMDA受體拮抗劑的單位劑量劑型是每天服用；和-含有維生素D的單位劑量劑型是每周，每半月，每月，每季或每半年服用單位劑量劑型。當(dāng)然，每個單位劑量劑型中活性成分的含量會根據(jù)設(shè)想給藥頻率和每日必須服用的活性成分的計量調(diào)節(jié)。例如，可能提及的單位劑量劑型包含-每日服用200IU至10000IU的維生素D，優(yōu)選是400IU至5000IU的維生素D，更優(yōu)選是800IU至1500IU的維生素D ;和 -每周服用1400IU至70000IU的維生素D，優(yōu)選是2800IU至35000IU的維生素D，最優(yōu)選是5600IU至10500IU維生素D?，F(xiàn)在通過以下非限制的實施例對本發(fā)明進行了說明。實施例通過與單獨使用美金剛和單獨使用維生素D的療效比較，進行美金剛+維生素D組合療效的臨床研究。I、目標基于前后設(shè)計的研究，在患有阿爾茨海默病或者相關(guān)疾病(ADRD)的老年患者中，我們使用微型精神狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examination, MMSE)比較了患者總體認知表現(xiàn)的變化。使用三種不同的治療方案對這些病人進行給藥 單獨使用維生素D3; 單獨使用美金剛； 結(jié)合使用維生素D3和美金剛。2、材料與方法2. I研究人群在法國昂熱大學(xué)醫(yī)院的大學(xué)記憶中心學(xué)院，納入本研究的對象是所有患有ADRD、給予服用美金剛胺和/或維生素D3但不能服用任何腦血管擴張劑和抗膽堿酯酶劑(如多奈哌齊，加蘭他敏或利斯的明)的患者，這些患者至少有一次后續(xù)就診。這些患者的臨床癥狀總結(jié)見下表I。藥物通過直接的調(diào)查報告。根據(jù)美國精神病學(xué)協(xié)會的《(精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》；第四版本，華盛頓，1994(DSM IV)的標準進彳丁臨床診斷未見精神錯亂的癡呆癥，不論癡呆癥的時間長短和所處階段。根據(jù)NINCDS ADRDA 工作組(McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R,Price D， Stadlan EM, Clinical diagnosis of Alzheimer s disease report of theNINCDSADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and HumanServices Task Force OnAlzheimerr s Disease ；Neurologyl984 ；34 :939-944)的標準診斷 ADRD。2. 2主要評價標準就診期間總體認知表現(xiàn)的變化
在研究過程中，麗SE得分用于評估總體認知表現(xiàn)，所述麗SE評分在基線(即藥物處方之前)和第一次后續(xù)就診期間完成。所述MMSE評分是常規(guī)的用于評估老年人認知表現(xiàn)的方法(見實例，F(xiàn)olstein MF, Folstein SE 等，Mini-Mental State A practicalmethod for grading the cognitive state of patients for the clinician ；Journalof Psychiatric Research 1975 ； 12 189-198 ；或者 Kalafat L, Hugonot-Diener L,Poitrenaud J. , Standardisation et etalonnage fran ^ais du ((Mini Mental State))version Greco ；Neuropsychol Rev 2003;13:209-236)·)。這是一個短時實用的認知功能障礙的篩選試驗，所述篩選試驗由五個部分(定向，登記，注意力估計，回憶和語言)組成。它顯示了良好的重測信度和內(nèi)部評分信度，并根據(jù)更詳細的認知功能的措施圓滿完成任務(wù)。分數(shù)范圍在30(未受損傷)到0(受損)。麗SE得分變化用來評估引入藥物之后認知表現(xiàn)的變化。2. 3-解釋性變量療法(treatment)受試者按規(guī)定單獨服用維生素D3，單獨服用美金剛，或者組合服用美金剛胺與維 生素D3。每位患者第一次就診時首先指定治療方案?；颊咭话銌为毥邮苤委煛１匾獣r(例如，中度到重度癡呆)，治療由護士統(tǒng)一給藥，以確保能很好的遵守所述的治療。維生素D3每日或每月口服。維生素D3的劑量范圍在每天800IU至3500IU之間。美金剛每天口服一次，劑量范圍在每天5至20毫克。2. 4-臨床特點年齡，性別，基線評估時的麗SE得分和以年為單位記的兩次就診之間的時間(相當(dāng)于療程)作為協(xié)變量。2. 5-統(tǒng)計分析適當(dāng)使用均值和標準差或頻率和百分比，對受試者的基線特征進行了總結(jié)。首先，將受試者分成按照三種治療方法給藥(即，單獨使用維生素D3，單獨使用美金剛和維生素D3與美金剛結(jié)合使用)相對應(yīng)的三組，適當(dāng)?shù)氖褂每ǚ綑z驗或者克魯斯卡爾-沃利斯檢驗對它們進行比較分析。為解決多重比較問題，我們完成因果顛倒的事后檢驗(Bonfeixmni)分析。第二，在對臨床特征調(diào)整后，完成了多元線性回歸分析(即全面調(diào)整方法)，以檢驗麗SE得分變化(因變量)與結(jié)合使用維生素D3和美金剛(自變量)之間的關(guān)系。完成了三種模型 首先，我們檢查了作為參照組的單獨使用維生素D3的受試者就診之間的麗SE得分變化； 其次，我們對作為參照組的單獨使用美金剛的受試者完成了同樣的分析；和 第三，將使用維生素D3或者美金剛的受試者作為參照組。對每個模型單獨進行分析。P值小于0.05認為是統(tǒng)計學(xué)顯著的。所有統(tǒng)計數(shù)據(jù)均采用SPSS (15. O版SPSS公司，芝加哥，IL)分析。3、結(jié)果43個受試者(平均年齡84. 7土 6. 3歲，年齡范圍在69. 3-98. 3歲；65. 1%的女性)符合納入標準。沒有受試者中途退出。在基線處MMSE平均得分為16. 7 土 4. 6分。2次就診之間的平均時間為O. 6 土 O. 4年。研究結(jié)果報告見下表I和表23. I-表I :基于療法分成三組的受試者的特征和比較
權(quán)利要求
1.藥物組合物，包含兩種活性成分，選自 -NMDA受體拮抗劑；和 -維生素D。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，所述NMDA受體拮抗劑選自美金剛，金剛烷胺，利魯唑或右美沙芬。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述NMDA受體拮抗劑是美金剛。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含Img至80mg的NMDA受體拮抗劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含IOOIU至20000IU的維生素Do
6.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項所述的藥物組合物，用于預(yù)防或治療神經(jīng)退行性變疾病。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述神經(jīng)退行性變疾病選自所有的神經(jīng)退行性變腦疾病、阿爾茨海默病、與阿爾茨海默病有關(guān)的疾病、額顳癡呆癥及其相關(guān)癡呆癥、與帕金森氏病相關(guān)的癡呆癥、路易體病、及神經(jīng)退行性變癥狀與腦血管損傷相結(jié)合的混合性癡呆癥。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項所述的藥物組合物，用于預(yù)防或治療神經(jīng)血管性疾病。
9.根據(jù)權(quán)利要求6至8中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述疾病處于前癡呆階段。
10.根據(jù)權(quán)利要求I至9中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物用于每天和根據(jù)連續(xù)的日程表給藥。
11.藥物產(chǎn)品，包含 -權(quán)利要求I至3中任一項定義的NMDA受體拮抗劑；和 -維生素D ； 其作為一個組合產(chǎn)品用于同時、單獨或連續(xù)給藥。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物產(chǎn)品，用于治療人體的神經(jīng)退行性變疾病。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物產(chǎn)品，其特征在于神經(jīng)退行性變疾病選自所有的神經(jīng)退行性變腦疾病、阿爾茨海默病、與阿爾茨海默病有關(guān)的疾病、額顳癡呆癥及其相關(guān)癡呆癥、與帕金森氏病相關(guān)的癡呆癥、路易體病、及神經(jīng)退行性變癥狀與腦血管損傷相結(jié)合的混合癡呆癥。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物產(chǎn)品，用于治療人體的神經(jīng)血管疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療神經(jīng)退行性變或神經(jīng)血管疾病的藥物組合物，其活性成分包括NMDA受體拮抗劑和維生素D。
文檔編號A61P25/00GK102821760SQ201180010455
公開日2012年12月12日 申請日期2011年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月5日
發(fā)明者奧利維爾·拜奧切特, 賽德瑞克·安維勒 申請人:昂熱大學(xué)中央醫(yī)院, 昂熱大學(xué)