專利名稱：作為trpv3調(diào)節(jié)劑的稠合嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本專利申請涉及具有瞬時(shí)受體電位香草素3 (TRPV3)活性調(diào)節(jié)劑的稠合嘧啶衍生物。
背景技術(shù)：
離子移動(dòng)通過細(xì)胞膜通過專門的蛋白實(shí)現(xiàn)。TRP通道是一個(gè)非選擇性陽離子通道的大家族，起到協(xié)助調(diào)控離子流和膜電位的作用。TRP通道被分為包括TRPV家族在內(nèi)的6個(gè)亞家族。TRPV3是TRP通道的TRPV類的成員。TRPV3是鈣通透性通道、尤其是鈣通透性的非選擇性陽離子通道。除了鈣離子，TRPV3通道對(duì)其他陽離子、如鈉離子而言是通透性的。因此，TRPV3通道通過調(diào)節(jié)陽離子(如鈣離子和鈉離子)流來調(diào)節(jié)膜電位。TRPV3受體在機(jī)理上有別于電壓門控鈣通道。通常，電壓門控鈣通道對(duì)膜去極化進(jìn)行應(yīng)答，并打開通道以允許鈣離子從胞外基質(zhì)流入，從而引起胞內(nèi)鈣水平或濃度的增加。相反，非選擇性的L型(long-lasting)TRP通道在離子濃度方面產(chǎn)生更持久的變化，并且該通道是配體門控的(如2-氨基乙氧基二苯基硼酸酯[2-APB]、熱和香草素(vanilloid))。這些機(jī)理上的不同伴隨著電壓-門控通道和TRP通道結(jié)構(gòu)上的差異。因此，盡管在多種細(xì)胞類型中和應(yīng)答眾多刺激方面有很多不同的通道起到調(diào)節(jié)離子流與膜電位的作用，認(rèn)識(shí)到不同種類的離子通道之間在結(jié)構(gòu)性、功能和機(jī)理方面的顯著差異十分重要。

TRPV3 蛋白是在皮膚細(xì)胞(Peier 等，Science (2002)，296，2046-2049)和背根神經(jīng)節(jié)、三叉神經(jīng)節(jié)、脊髓和腦(Xu 等，Nature (2002)，418，181-185 ;Smith 等，Nature (2002),418,186-188)中表達(dá)的熱敏通道。在角質(zhì)形成細(xì)胞系中，TRPV3的刺激引起炎癥介體、如白細(xì)胞介素-1的釋放。因此，TRPV3也可在調(diào)節(jié)由炎癥刺激的釋放引起的疼痛和炎癥中發(fā)揮重要作用。如本文所述，尤其是TRPV3蛋白可被用于篩選分析，以鑒別對(duì)TRPV3(包括但不限于人TRPV3、小鼠TRPV3、大鼠TRPV3和果蠅TRPV3)的功能進(jìn)行調(diào)節(jié)的化合物。US2004/0009537(/ 537申請)公開了對(duì)應(yīng)于人TRPV3、小鼠TRPV3和果蠅TRPV3的序列。例如，'537申請的SEQ ID Nos 106和107分別對(duì)應(yīng)于人的核酸序列和氨基酸序列。'537申請的SEQ ID Nos 108和109分別對(duì)應(yīng)于小鼠的核酸序列和氨基酸序列。TRPV3的功能基本上牽涉到疼痛的接收和轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，期望鑒別并制出可調(diào)節(jié)TRPV3的一種或多種功能的化合物。WO 2007/056124和WO 2006/017995公開了用于治療TRPV3介導(dǎo)的多種疾病的TRPV3調(diào)節(jié)劑、尤其是拮抗劑。WO 2006/065686 和 WO 2007/042906 公開了苯并吡喃衍生物。在致力于發(fā)現(xiàn)更好的鎮(zhèn)痛藥的過程中，仍然需要對(duì)由TRPV3調(diào)節(jié)的疾病、病癥(conditions)和/或障礙(disorders)進(jìn)行治療性處理
發(fā)明內(nèi)容
本專利申請涉及式(I)的化合物:
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物由式(II)表示；
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，所述化合物選自于由下述化合物所組成的組: 2-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-3-苯基-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶_4_酮(化合物編號(hào)D ;2_ {(E) -2-(卩比卩定-3-基)乙稀基} -3- (4- 二氣甲基)苯基-4H-卩比唳并[I，2_a]喃啶-4-酮(化合物編號(hào)2)； 2-[(E)-2-(2-噻吩基)乙烯基]_3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)3)； 2-[ (E) -2-(1, 3-苯并間二氧雜環(huán)戍烯-4-基)乙烯基]-3-[4-(二氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)4)； 4- {2- [ (E) -2- [2-(環(huán)戊氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-3-基}芐腈(化合物編號(hào)5)； 2-[(E)-2-[(3-甲氧基-2-丙氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)6)； 4-{2-[(E)-2-[(3-甲氧基-2-丙氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-3-基}芐腈(化合物編號(hào)7)； 2-[(E)-2-[(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)8)； 2- [ (E) -2- [2_ 丁氧基-3-甲氧基苯基)乙稀基]-3- [4- ( 二氣甲氧基)苯基]-4H-批啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)9)； 4-{2-[(E)-2-[(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-3-基}芐腈(化合物編號(hào)10)； 2-[(E)-2-[(3-甲氧基-2-戊氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)11)； 4-{2-[(E)-2-[3-甲氧基-2-戊氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-3-基}芐腈(化合物編號(hào)12)； 2-[ (E) _2_ [ (2_己氧基_3_甲氧基苯基)乙稀基]-3-[4_ ( 二氣甲基)苯基]-4H-卩比唳并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)13)； 4-{2-[(E)-2-[(2-己氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-3-基}芐腈(化合物編號(hào)14)； 2-[(E)-2-{2-[2-( 二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}乙烯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮鹽酸鹽(化合物編號(hào)15)； 2_{(E)_2_[2_(環(huán)丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙稀基}-3-苯基-4H-卩比唳并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)16)； 2-[(E)-2-[(2-環(huán)丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)17)； 2-[(E)-2-[(2-環(huán)丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)18)； 4-{2-[(E)-2-[(2-環(huán)丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基}芐腈(化合物編號(hào)19)； 2_{(E) _2_[2_(環(huán)戍氧基)_3_甲氧基苯基]乙稀基}-3-苯基-4H-卩比唳并[l,2_a]喃啶-4-酮(化合物編號(hào)20)； 2_ {(E) _2_[2_ (環(huán)戍氧基-3-甲氧基)苯基]乙稀基} _3_ (3, 5- 二氣)苯基-4H-卩比唳并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)21)；2-{(E)-2-[(2-環(huán)戊氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-3-(3-三氟甲基)苯基-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)22)； 2-{(E)-2-[2-(環(huán)戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3-(4-三氟甲基)苯基-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)23)； 2- {(E) -2- [ (2-環(huán)戊氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基} -3- (4-三氟甲氧基)苯基-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)24)； 2-{(E)-2-[2-(環(huán)戍氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-3-(3-輕基)苯基-4H-卩比唳并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)25)； 2-{(E) -2-[ (2-環(huán)戍氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基} -3- (3-甲氧基)苯基-4H-卩比唳并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)26)； 3-(3-異丙氧基苯基)_2_[ (E) -2- (2-環(huán)戍氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4H-卩比唳并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)27)； 4-{2-[(E)-2-(2-環(huán)戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-3-基}芐腈(化合物編號(hào)28)； 4-{4-氧代-2-[(E)-2-(2-環(huán)戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-3-基}苯甲酸(化合物編號(hào)29)； 2-{(E)-2-[(2-環(huán)戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3-(4-硝基)苯基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)30)； N-(3-{2-[(E)-2-(2-環(huán)戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]_4_氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基}苯基)乙酰胺(化合物編號(hào)31)； N-(4-{2-[(E)-2-(2-環(huán)戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]_4_氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基}苯基)乙酰胺(化合物編號(hào)32)； 3-(4-乙酰基苯基)-2-[(E)-2-(2-環(huán)戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)33)； 2_ {(E) _2_ [ (2_環(huán)戍氧基_3_甲氧基)苯基]乙稀基}-3-(4-硫代甲基)苯基-4H-批啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)34)； 2-{(E)-2-[2-(環(huán)戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3_吡啶-4-基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)35)； 2-{(E)-2-[2-(環(huán)戍氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-3-(6-氟)卩比唳-3-基-4H-批啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)36)； 3-(I,3-苯并間二氧雜環(huán)戍烯-5-基)-2-[ (E)-2-(2-環(huán)戍氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)37)； 2- [ (E) ~2~ (2-環(huán)戍氧基_3_甲氧基苯基)乙稀基]-3- (2,3- _■氧-1,4-苯并_■ tl惡英-6-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)38)； 2-[(E)-2-(2-環(huán)戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-3-喹啉-6-基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)39)； 2-{(E)-2-[(2-環(huán)戊氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-9_甲基-3-(4-三氟甲基)苯基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)40)； 4-{2-[(E)-2-(2-環(huán)戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-9-甲氧基_4_氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基}芐腈(化合物編號(hào)41)； 4-{7-氯-2- [ (E) -2- [ (2-環(huán)丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]_4_氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基}芐腈(化合物編號(hào)42);和 4-{7-氯-2-[ (E) -2- (2-環(huán)戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-3-基}芐腈(化合物編號(hào)43);或者 化合物1-43的立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或它們藥學(xué)上可接受的鹽也在考慮之列。
4.包含如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物，所述化合物為游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽的形式，優(yōu)選所述藥學(xué)上可接受的賦形劑為載體或稀釋劑。
5.在有需要的受試者體內(nèi)預(yù)防、改善或治療香草素受體介導(dǎo)的疾病、障礙或綜合征的方法，所述方法包括給予所述受試者治療有效量的如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物，其中優(yōu)選所述香草素受體介導(dǎo)的疾病、障礙或綜合征為由TRPV3介導(dǎo)的疼痛或炎性疾病、障礙或綜合征。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中與TRPV3功能有關(guān)的疾病、障礙、綜合征或病癥的癥狀選自于由下述癥狀所組成的組:疼痛；急性疼痛；慢性疼痛；傷害感受性疼痛；神經(jīng)性疼痛；術(shù)后疼痛；牙痛； 癌癥疼痛；缺血心肌引起的心痛；因偏頭痛引起的疼痛；關(guān)節(jié)痛；神經(jīng)病變；神經(jīng)痛；三叉神經(jīng) 痛；神經(jīng)損傷；糖尿病神經(jīng)病變；神經(jīng)退行性疾病；視網(wǎng)膜病變；神經(jīng)性皮膚障礙；中風(fēng)；膀胱過敏癥；尿失禁；外陰痛；胃腸障礙，如腸易激綜合征、胃-食管反流病、腸炎、回腸炎、胃-十二指腸潰瘍、炎性腸病、克羅恩氏病、乳糜瀉；炎性疾病，如胰腺炎；呼吸障礙，如過敏性和非過敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺?。黄つw、眼或粘膜的刺激；皮炎；瘙癢癥，如尿毒癥瘙癢；發(fā)熱；肌肉痙攣；嘔吐；運(yùn)動(dòng)障礙；抑郁癥；亨廷頓氏舞蹈病；記憶力減退；腦功能受限；肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化(ALS);癡呆；關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；糖尿病；肥胖癥；蕁麻疹；光化性角化?。唤腔ち?；脫毛癥；美尼爾氏病；耳鳴；聽覺過敏；焦慮癥；和良性前列腺增生。
7.在有需要的受試者體內(nèi)治療疼痛的方法，所述方法包括給予所述受試者治療有效量的如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物，其中優(yōu)選所述疼痛為急性疼痛、慢性疼痛或術(shù)后疼痛。
8.在有需要的受試者體內(nèi)治療神經(jīng)性疼痛或炎癥的方法，所述方法包括給予所述受試者治療有效量的如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物。
9.制備式(I)的化合物的方法:
10.制備式(II)的化合物或其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽的方法:
全文摘要
本發(fā)明涉及用作瞬時(shí)受體電位香草素3(TRPV3)受體的稠合嘧啶衍生物，還涉及治療由TRPV3調(diào)節(jié)的疾病、病癥和/或障礙的方法。本發(fā)明具有式(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽以及它們的制備方法，其中所有可變因素如本文所述。
文檔編號(hào)A61P3/10GK103172631SQ20111043596
公開日2013年6月26日 申請日期2011年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月22日
發(fā)明者維·薩·普拉薩達(dá)奧·林加姆, 亞伯拉罕·托馬斯, 達(dá)塔古魯·阿南德拉奧·莫爾, 賈維德·優(yōu)素?！たㄍ? 尼利馬·坎拉特卡-喬希, 維迪亞·加納帕蒂·卡蒂格 申請人:格蘭馬克藥品股份有限公司