專利名稱：環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化學(xué)藥品的制備方法，具體地說(shuō)是一種環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液及其制備。
背景技術(shù)：
由于環(huán)磷腺苷葡胺微溶于水，在環(huán)磷腺苷葡胺中加入葡甲胺能增加其溶解性，然而，在環(huán)磷腺苷葡胺溶液中，隨著保存時(shí)間的延長(zhǎng)，環(huán)磷腺苷葡胺會(huì)逐漸析出，使藥液發(fā)生變質(zhì)、渾濁。如其變化微小則不易察覺(jué)，若給予病人應(yīng)用會(huì)使病人發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，從而影響藥品的療效，同時(shí)影響用藥的安全性。如其變化微小則不易察覺(jué)，若給予病人應(yīng)用會(huì)使病人發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，從而影響藥品的療效，同時(shí)影響用藥的安全性，增加了該產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量。因此為了提高用藥的安全性，減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，許多生產(chǎn)企業(yè)都將環(huán)磷腺苷葡胺制成凍干制劑，以便于保存。如
公開(kāi)日為2005年2月16日、公開(kāi)號(hào)為 CN1579413A的發(fā)明專利申請(qǐng)公開(kāi)了一種注射用環(huán)磷腺苷葡胺及其制備工藝就是采用此方法。但是凍干制劑的制備工藝非常復(fù)雜，復(fù)溶后有時(shí)也會(huì)有環(huán)磷腺苷葡胺會(huì)逐漸析出，使藥液發(fā)生變質(zhì)、渾濁。因此發(fā)明一種工藝簡(jiǎn)單、能有效防止環(huán)磷腺苷葡胺析出的注射液及其制備方法將非常有益。申請(qǐng)人于2009年I月申請(qǐng)過(guò)上述類似專利，該發(fā)明的技術(shù)方案雖然提高了溶解性，但是效果仍難存不是很好，儲(chǔ)存時(shí)間長(zhǎng)后仍然出現(xiàn)沉淀。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液及其制備，該環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液澄明度好，穩(wěn)定性好，用藥安全。本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的其重量份數(shù)為環(huán)磷腺苷5-15份、葡甲胺3-10 份、枸櫞酸2. 0-2. 2份、氫氧化鈉0. 6-0. 8份、氯化鈉2-4份、注射用水2_5份。本發(fā)明較好的技術(shù)方案是它包括1-4份的助溶劑，所述的助溶劑為苯甲酸鈉、甘油、水楊酸鈉、對(duì)羥基苯甲酸鈉按照重量份數(shù)比為I : I : I : I的混合物。本發(fā)明另一較好的技術(shù)方案是所述的助溶劑為水楊酸鈉與乳酸按照重量份數(shù)比為I : I的混合物。本發(fā)明的制備方法是其重量份數(shù)為環(huán)磷腺苷5-15份、葡甲胺3-10份、枸櫞酸 2. 0-2. 2份、氫氧化鈉0. 6-0. 8份、氯化鈉2-4份、助溶劑1_4份、注射用水2_5份；制備步驟如下取枸櫞酸，加注射用水?dāng)嚢枞芙夂?，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至5. 9 6. 5形成緩沖溶液，再加入氯化鈉和助溶劑攪拌溶解，加入注射用水，邊攪拌邊加入環(huán)磷腺苷、葡甲胺，待完全溶解后，加入活性炭攪拌，經(jīng)過(guò)濾、回流制成無(wú)色的澄明液體。所述的助溶劑為苯甲酸鈉、 甘油、水楊酸鈉、對(duì)羥基苯甲酸鈉按照重量份數(shù)比為I : I : I : I的混合物；或水楊酸鈉與乳酸按照重量份數(shù)比為I : I的混合物。所述的活性炭的用量為注射液總重量的0.05%
0.I %。加入活性炭后，在溫度55 65°C下攪拌20 30分鐘，滅菌8 30min。傳統(tǒng)的環(huán)磷腺苷葡胺注射液是由環(huán)磷腺苷、葡甲胺、枸櫞酸和氫氧化鈉組成，該注射液在放置一段時(shí)間后會(huì)出現(xiàn)沉淀和結(jié)晶現(xiàn)象。本發(fā)明中所用的枸櫞酸與氫氧化鈉溶液為一緩沖溶液，經(jīng)試驗(yàn)后確定枸櫞酸為
2.I份最佳，枸櫞酸用量大了容易產(chǎn)生結(jié)晶，用量少了放置一段時(shí)間會(huì)出現(xiàn)沉淀。本發(fā)明人研究后發(fā)現(xiàn)按一定比例加入一定量的氯化鈉或助溶劑后結(jié)晶明顯減少直至沒(méi)有。在對(duì)環(huán)磷腺苷葡胺注射液結(jié)晶問(wèn)題的研究中，本發(fā)明人在經(jīng)過(guò)試驗(yàn)后找到了枸櫞酸與氯化鈉用量合適比例以及助溶劑的配比，不僅解決了沉淀與結(jié)晶的問(wèn)題，溶液澄明度變好，而且質(zhì)量更優(yōu)。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)所述的環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液加入助溶劑時(shí)，所得的注射液的質(zhì)量更佳，穩(wěn)定性更好。加入適量活性炭既能提高注射液的澄明度，又能吸附熱源、色素，但同時(shí)活性炭對(duì)環(huán)磷腺苷葡胺也有吸附作用。本發(fā)明人采用分光光度法測(cè)定環(huán)磷腺苷葡胺的含量，考察了活性炭、溫度、吸附時(shí)間對(duì)注射液中環(huán)磷腺苷葡胺含量的影響。結(jié)果并標(biāo)明，活性炭用量在
0.05% 0. 1%、吸附時(shí)間20 30分鐘、吸附溫度55 65°C時(shí)，效果最佳。本發(fā)明產(chǎn)品為環(huán)磷腺苷葡胺的滅菌水溶液，滅菌條件很關(guān)鍵，既要達(dá)到滅菌效果， 又不能破壞溶液，本發(fā)明人對(duì)滅菌條件進(jìn)行了考察，結(jié)果表明，在115 121°C下滅菌8 30min效果較好。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明所提供的新的環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液徹底解決了環(huán)磷腺苷葡胺的結(jié)晶及穩(wěn)定性的問(wèn)題，更好地應(yīng)用于臨床治療；本發(fā)明所提供的環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液的制備方法不僅簡(jiǎn)單易行，而且所制備的環(huán)磷腺苷葡胺組合物溶液不會(huì)產(chǎn)生結(jié)晶、澄明度好、穩(wěn)定性好。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。實(shí)施例I配方IOOOml分裝為 500 支 2ml: : 30mg
環(huán)磷腺苷 IOg 葡甲胺5g
枸櫞酸2.1g
氯化鈉Ig
氫氧化鈉 0.4g 助溶劑2g
注射用水加至IOOOml所述的助溶劑為苯甲酸鈉、甘油、水楊酸鈉、對(duì)羥基苯甲酸鈉按照重量份數(shù)比為 1:1:1:1的混合物。
制備方法取處方量的枸櫞酸，加適量的注射用水?dāng)嚢枞芙夂?，用氫氧化鈉調(diào)節(jié) PH值至6. 2形成緩沖溶液，再加入氯化鈉攪拌溶解，加入適量的注射用水，邊攪拌邊加入環(huán)磷腺苷、葡甲胺，待完全溶解后補(bǔ)注射用水至全量，加入0.05% (w/v)活性炭在溫度55°C下攪拌20分鐘，經(jīng)過(guò)濾、回流、灌裝、熔封、在高溫121°C滅菌8min、降溫后燈檢、包裝和檢驗(yàn)， 即得環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液。實(shí)施例2配方1000ml分裝為 500 支 2ml:60mg
環(huán)磷腺苷20g
葡甲胺IOg
枸櫞酸2.1g
氯化鈉3g
氫氧化鈉 0.4g
注射用水加至 IOOOml制備方法取處方量的枸櫞酸，加適量的注射用水?dāng)嚢枞芙夂?，用氫氧化鈉調(diào)節(jié) PH值至6. 3形成緩沖溶液，再加入氯化鈉攪拌溶解，加入適量的注射用水，邊攪拌邊加入環(huán)磷腺苷、葡甲胺，待完全溶解后補(bǔ)注射用水至全量，加入0.05% (w/v)活性炭在溫度55°C下攪拌20分鐘，經(jīng)過(guò)濾、回流、灌裝、熔封、在高溫115 °C滅菌30min、降溫后燈檢、包裝和檢驗(yàn)， 即得環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液。實(shí)施例3配方1000ml分裝為 200 支 5ml:60mg
環(huán)磷腺苷 7.5g 葡甲胺4.5g
枸櫞酸2.0g
氫氧化鈉 0.8g
注射用水 IOOOml制備方法取處方量的枸櫞酸，加適量的注射用水?dāng)嚢枞芙夂?，用氫氧化鈉調(diào)節(jié) PH值至6. 4形成緩沖溶液，再加入氯化鈉攪拌溶解，加入適量的注射用水，邊攪拌邊加入環(huán)磷腺苷、葡甲胺，待完全溶解后補(bǔ)注射用水至全量，加入0.1% (w/v)活性炭在溫度65°C下攪拌30分鐘，經(jīng)過(guò)濾、回流、灌裝、熔封、在高溫121°C滅菌15min、降溫后燈檢、包裝和檢驗(yàn)， 即得環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液。實(shí)施例4配方IOOOml分裝為 100 支 IOml: 150mg環(huán)磷腺苷7.5g
葡甲胺4.5g
枸櫞酸2.0g
氫氧化鈉0.8g
注射用水 IOOOml制備方法取處方量的枸櫞酸，加適量的注射用水?dāng)嚢枞芙夂?，用氫氧化鈉調(diào)節(jié) PH值至6. 4，再加入氯化鈉攪拌溶解，加入適量的注射用水，邊攪拌邊加入環(huán)磷腺苷、葡甲胺，待完全溶解后補(bǔ)注射用水至全量，加入0. 1% (w/v)活性炭在溫度65°C下攪拌30分鐘， 經(jīng)過(guò)濾、回流、灌裝、熔封、在高溫121°C滅菌15min、降溫后燈檢、包裝和檢驗(yàn)，即得環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液。實(shí)施例5配方1000ml分裝為 500 支 2ml:60mg
環(huán)磷腺苷20g
葡甲胺IOg
枸櫞酸2.1g
氯化鈉3g
氫氧化鈉 0.4g 助溶劑4g
注射用水加至 IOOOml所述的助溶劑為水楊酸鈉與乳酸按照重量份數(shù)比為I : I的混合物。制備方法取處方量的枸櫞酸，加適量的注射用水?dāng)嚢枞芙夂螅脷溲趸c調(diào)節(jié) PH值至6. 3形成緩沖溶液，再加入氯化鈉攪拌溶解，加入適量的注射用水，邊攪拌邊加入環(huán)磷腺苷、葡甲胺，待完全溶解后補(bǔ)注射用水至全量，加入0.05% (w/v)活性炭在溫度55°C下攪拌20分鐘，經(jīng)過(guò)濾、回流、灌裝、熔封、在高溫115 °C滅菌30min、降溫后燈檢、包裝和檢驗(yàn)， 即得環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液。試驗(yàn)例I該試驗(yàn)例用于考察環(huán)磷腺苷葡胺溶液中不同用量的枸櫞酸與氯化鈉對(duì)所得的溶液的澄明度、結(jié)晶及沉淀的影響情況。結(jié)果見(jiàn)表I :表I
權(quán)利要求
1.一種環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液，其重量份數(shù)為環(huán)磷腺苷5-15份、葡甲胺3-10 份、枸櫞酸2. 0-2. 2份、氫氧化鈉0. 6-0. 8份、氯化鈉2-4份、注射用水2_5份。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液，它包括1-4份的助溶劑，所述的助溶劑為苯甲酸鈉、甘油、水楊酸鈉、對(duì)羥基苯甲酸鈉按照重量份數(shù)比為I : I : I : I的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液，所述的助溶劑為水楊酸鈉與乳酸按照重量份數(shù)比為I:I的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液，
5.一種環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液的制備方法，其重量份數(shù)為環(huán)磷腺苷5-15份、葡甲胺3-10份、枸櫞酸2. 0-2. 2份、氫氧化鈉0. 6-0. 8份、氯化鈉2-4份、注射用水2-5份；制備步驟如下取枸櫞酸，加注射用水?dāng)嚢枞芙夂?，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至5. 9 6. 5形成緩沖溶液，再加入氯化鈉和助溶劑攪拌溶解,加入注射用水,邊攪拌邊加入環(huán)磷腺苷、葡甲胺，待完全溶解后，加入活性炭攪拌，經(jīng)過(guò)濾、回流制成無(wú)色的澄明液體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液的制備方法，所述的活性炭的用量為注射液總重量的0. 05% 0. 1%。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液的制備方法，其中加入活性炭后，在溫度55 65°C下攪拌20 30分鐘，滅菌8 30min。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種化學(xué)藥品的制備方法，具體地說(shuō)是一種環(huán)磷腺苷葡胺組合物注射液及其制備。其重量份數(shù)為環(huán)磷腺苷5-15份、葡甲胺3-10份、枸櫞酸2.0-2.2份、氫氧化鈉0.6-0.8份、氯化鈉2-4份、注射用水2-5份；制備步驟如下取枸櫞酸，加注射用水?dāng)嚢枞芙夂螅脷溲趸c調(diào)節(jié)pH值至5.9～6.5形成緩沖溶液，再加入氯化鈉和助溶劑攪拌溶解，加入注射用水，邊攪拌邊加入環(huán)磷腺苷、葡甲胺，待完全溶解后，加入活性炭攪拌，經(jīng)過(guò)濾、回流制成無(wú)色的澄明液體。本發(fā)明注射液澄明度好，穩(wěn)定性好，用藥安全。
文檔編號(hào)A61K47/18GK102600070SQ201110435919
公開(kāi)日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2011年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月22日
發(fā)明者柯少鴻 申請(qǐng)人:湖北德康藥業(yè)有限公司