專(zhuān)利名稱(chēng)：一種新型棘白菌素類(lèi)抗真菌藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗真菌制劑，尤其涉及一種新型棘白菌素類(lèi)抗真菌藥物組合物。
背景技術(shù)：
1974年，人們發(fā)現(xiàn)了棘球白菌素類(lèi)化合物具有良好的抗菌活性，因此，人們研究了許多半合成的棘球白菌素類(lèi)化合物的藥理活性。其中，米卡芬凈(Micafimgin)是其中一種，已經(jīng)用作制備治療或預(yù)防抗真菌制劑。美國(guó)專(zhuān)利US5376634，US5569646、W09611210和 W09940108公開(kāi)了該化合物及其制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的藥物組合物，其包含(1)米卡芬凈或其藥學(xué)上可用的鹽；(2)緩沖液及適量氫氧化鈉或鹽酸調(diào)節(jié)pH調(diào)節(jié)劑；(3)有效形成凍干餅狀物的藥學(xué)上可接受的賦形劑。其中，所述的米卡芬凈藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選米卡芬凈鈉，所述賦形劑為山梨醇、 甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、麥芽糖或者其混合物，優(yōu)選甘露醇與乳糖的混合物。所述緩沖劑為醋酸鈉、硫酸氫鈉、枸櫞酸鈉、磷酸鈉、乳酸鈉或其混合物，優(yōu)選醋酸鈉。另外，本發(fā)明提供了一種可通過(guò)凍干如上所述的本發(fā)明藥物組合物獲得的凍干粉。該凍干粉適合于再溶解成靜脈注射的液體組合物。本發(fā)明還提供了制備含米卡芬凈的藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物的方法，該方法包括以下步驟(1)將賦形劑或賦形劑的組合物溶于水中；(2)向步驟(1)中獲得的水溶液中加入米卡芬凈或其藥學(xué)上可接受的鹽，并將其溶解；(3)向步驟⑵中獲得的水溶液中加入PH調(diào)節(jié)劑，達(dá)到所需PH值；(4)過(guò)濾并冷凍干燥步驟(3)制備的溶液。按照上述方法制備的藥物組合物比現(xiàn)有制劑穩(wěn)定，并且制備方法更簡(jiǎn)便。
具體實(shí)施例方式下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，下列實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1表1-1實(shí)施例1組合物配方
組分用量米卡芬凈50mg/ml甘露醇30mg/ml山梨醇20mg/ml磷酸二氫鈉20πιΜ鹽酸適量，調(diào)至卩11至5.2其制備過(guò)程如下向2500ml燒杯中加入75g甘露醇，50g山梨醇，1750ml水，加入米卡芬凈，至其最終的定容濃度為50mg/ml，加入磷酸二氫鈉至其濃度為20mM，并且用IN鹽酸將PH調(diào)節(jié)至5. 2。加注射用水定容。在過(guò)濾前，注射液中加入12. 5g活性碳，在攪拌下吸附熱原30分鐘，脫碳過(guò)濾。濾液經(jīng)0. 22 μ m鈦棒過(guò)濾器過(guò)濾，再經(jīng)0. 22 μ m微孔濾膜除菌過(guò)濾。每瓶以1. 25ml的量填充入IOml玻璃小瓶，冷凍干燥，壓塞，扎蓋，獲得注射用米卡芬凈制劑。由實(shí)施例1制得注射用米卡芬凈制劑1000支，通加速試驗(yàn)對(duì)其穩(wěn)定性進(jìn)行了考察。通過(guò)動(dòng)物血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及過(guò)敏性實(shí)驗(yàn)，對(duì)局部刺激性進(jìn)行了考察。通過(guò)與常用輸液配伍，觀察其外觀、有關(guān)物質(zhì)及含量變化考察了其在常用輸液中的穩(wěn)定性。加速試驗(yàn)上市對(duì)照品與實(shí)施例1樣品對(duì)比分別將市售的注射用米卡芬凈制劑對(duì)照品和實(shí)施例1的一批樣品放入溫度為 40 士 2°C、相對(duì)濕度為75 % 士 5 %的恒溫恒濕箱中進(jìn)行考察，分別在0、1、2、3和6個(gè)月時(shí)取樣測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表1-2和表1-3。表1-2市售對(duì)照品加速試驗(yàn)結(jié)果
時(shí)間有關(guān)物質(zhì)批號(hào)(月)外觀色澤PH溶液含量(％)澄清度單個(gè)雜質(zhì)總雜質(zhì)1006050白色餅狀固體6.4澄清0.181.3499.71白色餅狀固體6.3澄清0.493.6395.22白色餅狀固體6.9澄清1.507.0388.33微黃色餅狀固體7.3澄清1.537.7287.46微黃色餅狀固體6.1澄清2.619.8583.7
表1-3實(shí)施例1樣品加速試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種米卡芬凈注射制劑組合物，其特征在于包括米卡芬凈或其藥學(xué)上可用的鹽 5-200mg/ml、賦形劑5_250mg/ml、緩沖液10_250mM及適量氫氧化鈉或鹽酸調(diào)節(jié)pH值為 4. 0-7. 0，其中緩沖劑為醋酸鹽、硫酸鹽、枸櫞酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽或其混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的米卡芬凈注射制劑組合物，其中所述的米卡芬凈藥學(xué)上可接受的鹽為與堿金屬加成鹽，所述的堿金屬選自鈉、鉀、鈣、鎂等。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中所述的米卡芬凈藥學(xué)上可接受的鹽為米卡芬凈鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的藥物組合物，其中所述的米卡芬凈或其藥學(xué)上可接受的鹽含量?jī)?yōu)選為40-100mg/ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的米卡芬凈注射制劑組合物，其特征在于所述賦形劑為山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、麥芽糖或者其混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的米卡芬凈注射制劑組合物，其特征在于所述賦形劑優(yōu)選甘露醇與乳糖的混合物，含量?jī)?yōu)選50-70mg/ml。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的米卡芬凈注射制劑組合物，其特征在于所述緩沖劑為醋酸鈉、硫酸氫鈉、枸櫞酸鈉、磷酸鈉、乳酸鈉或其混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的米卡芬凈注射制劑組合物，其特征在于所述緩沖劑優(yōu)選醋酸鈉，含量?jī)?yōu)選10-50mM。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的米卡芬凈注射制劑組合物，其特征在于pH值優(yōu)選5.0-7. 0。
10.制備權(quán)利要求1所述的米卡芬凈注射制劑組合物的方法，該方法包括下列步驟(1)將賦形劑或賦形劑的組合物溶于水中；(2)向步驟(1)中獲得的水溶液中加入米卡芬凈或其藥學(xué)上可接受的鹽，并將其溶解；(3)向步驟⑵中獲得的水溶液中加入PH調(diào)節(jié)劑，達(dá)到所需PH值；(4)過(guò)濾并冷凍干燥步驟( 制備的溶液。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥用制劑技術(shù)領(lǐng)域，提供一種米卡芬凈為有效成分的注射制劑組合物。這種注射制劑組合物，包括米卡芬凈或其藥學(xué)上可用的鹽5-200mg/ml、賦形劑5-250mg/ml、緩沖液10-250mM及適量氫氧化鈉或鹽酸調(diào)節(jié)pH值為4.0-7.0。
文檔編號(hào)A61P31/10GK102512379SQ20111042778
公開(kāi)日2012年6月27日 申請(qǐng)日期2011年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月16日
發(fā)明者姚志勇, 支欽, 李新宇 申請(qǐng)人:深圳市健元醫(yī)藥科技有限公司